Тайлед Минт и Уфт

• лечение и профилактика бронхиальной астмы (различного генеза, включая астму физического усилия);
• бронхоспастический синдром (вызываемый рядом стимулов: холодный воздух, вдыхаемые аллергены, атмосферные загрязнения) у детей старше 2 лет и взрослых.

Тайлед Минт может также дополнительно назначаться ко всем существующим видам лечения бронхиальной астмы.

• лечение метастатического рака толстой и прямой кишки в качестве препарата первой линии в сочетании с кальция фолинатом;
• лечение опухолей молочной железы, желудка, головы и шеи, печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей, поджелудочной железы, мочевого пузыря и шейки матки.

Препарат предназначен для регулярного ежедневного применения.

Препарат не предназначен для купирования острого бронхоспастического приступа.

Взрослые (включая лиц пожилого возраста) и дети старше 2 лет

Рекомендуемая доза Тайлед Минт составляет 2 ингаляции 2-4 раза/сут. По достижении контроля над симптомами проводится постепенное снижение дозы до поддерживающей. Обычная поддерживающая доза препарата составляет 2 ингаляции 2 раза/сут. В тяжелых случаях, а также при большой концентрации аллергенов, дозу препарата можно увеличить до двух ингаляций 4 раза/сут. Дополнительный прием препарата в виде двух ингаляций (4 мг) однократно может быть произведен непосредственно перед физической нагрузкой для профилактики астмы физического усилия или перед контактом с предполагаемыми аллергенами. Не следует превышать суточную дозу препарата, составляющую 8 ингаляций.

Терапевтический эффект развивается к концу первой недели.

В случае, если одновременно назначается использование бронходилататора, рекомендуется применять его перед использованием Тайлед Минт.

Добавление Тайлед Минт к лечению пациентов, получающих ГКС, может позволить снизить поддерживающую дозу ГКС или отменить их полностью. Во время снижения дозы стероидов, необходимо строгое наблюдение за больным; предлагается еженедельное снижение дозы на 10%. Если снижение дозы ГКС оказывается невозможным, то нельзя отменять Тайлед Минт до тех пор, пока прикрытие ГКС не будет восстановлено.

Применение ингалятора

При первом использовании следует встряхнуть ингалятор и нажать 4 раза на дозирующий клапан (холостой ход). В случае, если ингалятором не пользовались 7 дней и более, необходимо привести его в рабочее состояние, нажав два раза на дозирующий клапан (холостой ход).

При ингаляции следует придерживаться следующей инструкции:

Снимите пылезащитный колпачок. Осмотрите внутреннюю и внешнюю поверхности пластикового корпуса ингалятора, чтобы убедиться в их чистоте. Энергично встряхните ингалятор. Держите ингалятор вертикально, поместив большой палец на основание баллончика. Сделайте максимально полный выдох, затем вставьте мундштук в рот между зубами (не прикусывая его) и плотно обхватите губами. Начиная вдыхать воздух через рот, нажмите на основание баллончика так, чтобы распылить дозу Тайлед Минт; одновременно продолжайте спокойный и глубокий вдох.

Задержав дыхание, уберите ингалятор изо рта. Продолжайте сдерживать дыхание, насколько это возможно.

Пластиковый корпус ингалятора следует промывать и тщательно высушивать не реже 1 раза в три дня.

После ингаляции всегда закрывайте мундштук пылезащитным колпачком.

Инструкции по уходу

Для предотвращения блокировки отверстия мундштука частичками порошка следует содержать в чистоте пластиковый корпус ингалятора. Не реже, чем раз в 3 дня, его надо промывать и оставлять сушиться на ночь. Чистка пластикового корпуса осуществляется следующим образом:

1. Снимите пластиковый пылезащитный колпачок и вытащите металлический баллончик из пластикового устройства.
2. Тщательно промывайте пластиковое устройство под струей горячей, проточной воды (+45°С) в течение 1 минуты.
3. Переверните пластиковое устройство и промывайте его с другого конца под струей горячей проточной воды также в течение 1 минуты.
4. Вытряхните остатки влага из пластикового устройства, постукивая им о твердую поверхность.
5. Оставьте пластиковое устройство сушиться на ночь. Если в упаковке содержатся два устройства, то для обеспечения их чистоты и сухости пользуйтесь ими попеременно.
6. Вставьте металлический баллончик в пластиковый корпус, убедившись в том, что он совершенно высох, а резиновое кольцо плотно надето на металлический баллончик.

Если выход спрея из ингалятора окажется заблокированным, снимите пылезащитный колпачок, вытащите металлический баллончик (см. пункт 1) и положите пластиковый корпус на 20 минут в горячую воду. Затем совершите действия, описанные выше в пунктах 2-6.

Перед пользованием ингалятором следует всегда убедиться, что пластиковый корпус совершенно сухой. Ни в коем случае не пытайтесь прочистить выход ингалятора с помощью иглы или острого предмета, т.к. это приведет к порче ингалятора. Не помещайте в воду металлический баллончик и не снимайте с него резиновое кольцо.

Стандартная схема лечения: 300-600 мг тегафура (3-6 капс.), разделенные на 2-3 приема. В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами коррекции дозы УФТ не требуется. Доза УФТ может увеличиваться или уменьшаться в зависимости от переносимости препарата больным. Суточная доза тегафура не должна превышать 600 мг.

При комбинировании с кальция фолинатом дозы препарата УФТ рассчитывают исходя из площади поверхности тела. Исходная доза тегафура 300 мг/м²/сут и урацила 672 мг/м²/сут. Рекомендованная доза кальция фолината 90 мг/сут. УФТ принимают одновременно с кальция фолинатом 3 раза/сут каждые 8 ч по крайней мере за 1 ч до или через 1 ч после еды. Препараты принимают 28 дней, затем следует перерыв - 7 дней. Общая продолжительность одного курса - 35 дней.

Режим приема и суточные дозы препарата УФТ представлены в таблице:

• I триместр беременности;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Препарат не следует назначать детям в возрасте до 2 лет.

• тяжелые нарушения функции печени;
• угнетение функции костного мозга в результате ранее проводившейся лучевой или химиотерапии;
• подтвержденный дефицит изофермента CYP2A6;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к тегафуру, урацилу или любому другому ингредиенту, входящему в состав препарата.

Со стороны дыхательной системы: раздражение и возможное инфицирование верхних отделов дыхательных путей, раздражение зева, фарингит, сухость в ротовой полости, хрипота, кашель, кратковременный бронхоспазм, риниты.

Со стороны ЦНС: головные боли и головокружения.

Со стороны пищеварительной системы: неприятный вкус в полости рта, тошнота, рвота, боли в эпигастральной области.

Со стороны системы кроветворения: миелосупрессия (анемия, лейкопения, тромбоцитопения); в очень редких случаях - панцитопения и агранулоцитоз.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, нарушение сознания, бессонница, депрессия, парастезии, экстрапирамидные расстройства, недержание мочи, паралич конечностей, нарушение речи, нарушение походки, головокружение, нарушение памяти, лейкоэнцефалопатия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, стоматит, сухость во рту, анорексия, изжога, рвота, боли в области живота, запор, метеоризм, отсутствие обоняния, вкусовые нарушения, гастрит, изъязвления слизистой желудка и/или двенадцатиперстной кишки; наиболее тяжелыми являются диарея, геморрагический, ишемический или некротический энтерит, острый панкреатит, тяжелые нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, цирроз печени.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, кашель.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, аритмия, ишемия и инфаркт миокарда.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, нефротический синдром, анурия, гематурия.

Дерматологические реакции: алопеция, образование волдырей и дерматит (особенно чувствительны ладони и ступни ног), нарушение пигментации кожи, сыпь, зуд, крапивница, повышенная фоточувствительность, дискоидные высыпания, напоминающие СКВ, изменения структуры ногтей.

Тайлед Минт относится к противовоаллергическим средствам. Активным веществом в этом препарате является недокромил. При систематическом применении он приводит к уменьшению симптомов аллергического воспаления в дыхательной системе. Недокромил - стабилизатор мембран тучных клеток, тормозит как раннюю, так и позднюю стадии аллергической реакции, препятствуя дегрануляцин тучных клеток и выделению из них медиаторов воспаления (гистамина, брадикннина, медленнореагирующей субстанции, лейкотриенов, простагландина Д2). Благодаря этим свойствам Тайлед Минт предупреждает бронхоспазм, вызванный контактом с аллергеном или другим провоцирующим фактором (холодный воздух, физическое напряжение, стресс). У больных бронхиальной астмой недокромил подавляет антиген-индуцированные аллергические реакции немедленного и замедленного типов, а также уменьшает гиперреактивность бронхов. При местном применении на уровне бронхиального дерева оказывает противовоспалительное действие. Длительное непрерывное применение уменьшает гиперреактивность бронхов, улучшаег дыхательную функцию, уменьшает интенсивность и частоту возникновения приступов удушья и выраженность кашля. Обладает большей эффективностью при легких и среднетяжелых формах астмы. При приеме уменьшается ночная симптоматика и снижается потребность в дневном назначении бронхорасширяющих препаратов. Терапевтический эффект развивается к концу первой недели.

Противоопухолевый препарат, содержащий тегафур и урацил в молярном соотношении 1:4.

В организме тегафур трансформируется в активный метаболит 5-фторурацил (5-ФУ), обладающий противоопухолевым действием. Урацил является конкурентным ингибитором дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), препятствующий разрушению 5-ФУ.

Клинические эффекты 5-фторурацила проявляются действием его двух активных метаболитов: 5-фтордиоксиуридин монофосфата (ФдУМФ), который подавляет синтез ДНК за счет образования третичных комплексонов с тимидилатсинтетазой и внутриклеточных производных фолиевой кислоты, и 5-фторуридин-трифосфата (ФдУТФ), который включается в РНК и нарушает ее функцию.

Благодаря подавляющему действию урацила на ДПД концентрация 5-ФУ, метаболита тегафура, в плазме повышается.

После введения ингаляционным способом около 10% дозы поступает в дыхательные пути, а остальная часть оседает в ротовой полости или носоглотке и затем проглатывается. Однако абсорбция недокромила из ЖКТ является низкой (около 2%), поэтому определяемый в плазме после ингаляции недокромил в основном поступает туда в результате абсорбции из дыхательных путей. C_max недокромила достигается приблизительно через 60 мин, а его период полувыведения составляет 1-2 ч. Недокромил умеренно (до 89%) и обратимо связывается с белками плазмы у человека. Недокромил не метаболизируется. Он выводится из организма в неизмененном виде с мочой (приблизительно 70%) и с калом (приблизительно 30%).

Всасывание

После приема внутрь активные вещества быстро всасываются. C_max тегафура, урацила и 5-ФУ достигаются через 1-2 ч. Концентрация урацила после достижения C_max быстро снижается.

В присутствии пищи с высоким содержанием жиров показатель AUC для урацила и 5-ФУ в плазме снижаются на 66% и 37% соответственно по сравнению с приемом УФТ натощак. Концентрации тегафура в плазме изменяются незначительно. Значения C_max тегафура, урацила и 5-ФУ уменьшаются и время их достижения увеличивается.

C_max 5-ФУ составляет 200 нг/мл, достигается через 30-60 мин и остается определяемой в концентрации более 1 нг/мл в течение 8 ч до приема следующей дозы препарата.

C_max и AUC тегафура в плазме крови возрастают пропорционально увеличению принятой внутрь дозы (от 100 мг до 400 мг). Концентрации урацила и 5-ФУ в плазме крови возрастают более чем пропорционально дозе.

После приема внутрь всасывание и выведение тегафура и урацила следуют моноэкспоненциальной кинетике.

Распределение

Связывание тегафура с белками крови составляет 52%, связывание урацила с белками крови ничтожно мало.

Метаболизм

Превращение тегафура в 5-ФУ присходит за счет С-5’окисления (микросомальные ферменты) и гидролиза С-2’(ферменты цитозоля). Микросомальное окисление тегафура происходит частично цитохромом CYP2A6. Ферменты цитозоля, ответственные за метаболизм тегафура, остаются неизвестными. Метаболизм 5-ФУ происходит по пути деградации природного пиримидина - урацила.

Выведение

Менее 20% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. T_1/2 тегафура и урацила после приема препарата внутрь составляют 11 ч и 20-40 мин соответственно. Три гидроксиметаболита тегафура выводятся с мочой. T_1/2 S-тегафура (10.3 ч) в 4 раза превышает T_1/2 R-тегафура (2.4 ч).

Заметной кумуляции тегафура и урацила в течение 28 дневного курса лечения препаратом не наблюдалось.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Метаболизм препарата происходит преимущественно в печени, поэтому нарушения функции почек не будут оказывать существенного влияния на фармакокинетику препарата УФТ.

Препарат может назначаться беременным женщинам только в случае абсолютной необходимости во II и III триместрах беременности.

Недокромил в незначительных количествах проникает в грудное молоко, поэтому рекомендуется прекратить кормление грудью при необходимости назначения препарата.

Недокромил может назначаться врачом только тогда, когда ожидаемая польза для беременной женщины превышает возможный риск для плода.

Очень важно, чтобы больные, которым помогает Тайлед Минт, применяли его регулярно, ежедневно, даже если симптомы у них отсутствуют. Следует также предупредить больных о том, что в связи с тем, что для получения благотворного эффекта может потребоваться несколько доз, облегчение может наступить не сразу, и что для получения эффекта может потребоваться несколько недель.

Как при всякой ингаляционной терапии, сразу после ингаляции может неожиданно развиться бронхоспазм. Это состояние требует безотлагательного лечения ингаляционным бронходилататором короткого действия и следует сразу же обращаться за неотложной врачебной помощью. Терапию Тайлед Минт следует сразу же прекратить и начать альтернативное лечение.

В случае повторяющегося бронхоспазма делают предварительно ингаляцию бронхолитика, а кашель успокаивают приемом воды сразу после ингаляции.

Если есть необходимость в отмене препарата, ее необходимо осуществлять постепенно, в течение одной недели, при этом возможно возобновление симптомов астмы.

Для купирования острых приступов бронхиальной астмы препарат не предназначен.

Защищать от прямого попадания солнечных лучей. Не хранить в холодильнике и не замораживать.

Применение препарата УФТ следует осуществлять под наблюдением врача. Необходимо периодически проводить анализ крови и функции печени.

При проявлении негематологической токсичности препарата рекомендуется уменьшение суточной дозы препарата на 1 капсулу на протяжении всего оставшегося курса лечения.

При проявлении гематологической токсичности препарата курс лечения препаратами УФТ и кальция фолинатом прерывают до восстановления гранулоцитов до уровня не менее 1500/мкл и тромбоцитов до уровня не менее 100 000/мкл. Доза препарата УФТ в повторном курсе должна быть уменьшена на 1 капсулу.

При изменении дозы препарата УФТ доза кальция фолината не меняется.

При дефиците ДПД риск токсичности препарата возрастает.

Боли в животе и/или диарея могут служить первыми признаками развития тяжелого энтерита. При их появлении лечение препаратом следует прекратить.

Симптомами нарушения функции печени являются потеря аппетита, желтое окрашивание склер глаз (желтуха). При появлении симптомов нарушения функции печени необходимо прекратить прием УФТ и назначить соответствующее лечение.

При появлении симптомов нарушений со стороны ЦНС следует прекратить лечение препаратом УФТ.

У пациентов в возрасте старше 65 лет несколько чаще наблюдаются такие побочные эффекты, как анемия, диарея и воспаление слизистых оболочек ЖКТ.

Каких-либо взаимодействий с Тайлед Минт выявлено не было.

Тайлед Минт можно применять со многими лекарственными средствами, включая бета-адреностимуляторы, глюкокортикостероиды, теофиллин и другие метилксантины, ипратропия бромид.

При сопутствующей терапии бронхолитиками их необходимо принимать перед ингаляцией Тайлед Минт.

Кальция фолинат, как биомодулятор, способен усиливать противоопухолевое действие 5-ФУ путем стабилизации комплексона тимидилатсинтетазы и ФдУМФ за счет образования внутриклеточного метаболита 5,10-метилентетрагидрофолата. Кальция фолинат при одновременном приеме с препаратом УФТ не оказывает заметного влияния на фармакокинетику тегафура, урацила и 5-фторурацила.

Не следует принимать УФТ одновременно с лекарственными препаратами (например, галоидсодержащими), подавляющими фермент дигидропиримидиндегидрогеназу, ответственный за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов. При этом риск токсичности УФТ значительно возрастает.

Тегафур частично метаболизируется изоферментом CYP2A6. Поэтому УФТ следует применять с осторожностью в комбинации с субстратами или ингибиторами этого фермента: кумарином, метоксипсораленом, клотримазолом, кетоконазолом, миконазолом.

Тайлед Минт обладает низкой токсичностью, поэтому риск передозировки и развития каких-либо токсических явлений небольшой. Случаев передозировки выявлено не было.

Лечение: если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту или произвести промывание желудка; следует установить врачебное наблюдение за пациентом и проводить контроль функции кроветворения и функциональных проб печени. Лечение симптоматическое. Специфический антидот к УФТ неизвестен.