Астмасол нео и Кларитросин

Профилактика и симптоматическое лечение обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимой обструкцией дыхательных путей:

• хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ);
• бронхиальной астмы;
• хронического бронхита, осложненного или неосложненного эмфиземой.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к кларитромицину возбудителями:

• инфекции нижних отделов дыхательных путей (бронхиты, внебольничная пневмония);
• инфекции верхних отделов дыхательных путей (фарингиты, тонзиллиты, синуситы);
• инфекции кожи и мягких тканей (фолликулиты, рожистое воспаление);
• одонтогенные инфекции;
• для эрадикации Helicobacter pylori и снижения частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки;
• распространенные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;
• профилактика распространения инфекции, вызванной Mycobacterium avium complex (MAC).

Дозу следует подбирать индивидуально. При отсутствии иных указаний врача рекомендуется применение препарата в следующих дозах.

Взрослые и дети старше 6 лет

Лечение приступов

В большинстве случаев для купирования симптомов достаточно 2 ингаляционных доз аэрозоля. Если в течение 5 мин облегчения дыхания не наступило, можно использовать дополнительно 2 ингаляционные дозы.

Если эффект отсутствует после 4 ингаляционных доз и требуются дополнительные ингаляции, следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Прерывистая и длительная терапия

По 1-2 ингаляции на один прием, до 8 ингаляций в сутки (в среднем по 1-2 ингаляции 3 раза/сут). При бронхиальной астме препарат должен применяться только по мере необходимости.

Препарат у детей следует применять только по назначению врача и под контролем взрослых (см. раздел "Особые указания").

Инструкция по проведению ингаляций

Пациенты должны быть проинструктированы о правильном использовании дозированного аэрозоля.

Препарат предназначен только для ингаляционного применения.

Перед первым использованием ингалятора или если ингалятором не пользовались неделю и дольше проверьте его работу. Для этого снимите защитный колпачок с распылительной насадки ингалятора, хорошо встряхните ингалятор, поверните ингалятор дном вверх и нажмите на дно баллона, выпуская первую дозу препарата в воздух, еще раз встряхните ингалятор и выпустите вторую дозу препарата в воздух.

Проведение ингаляции

1. Снимите защитный колпачок с распылительной насадки ингалятора, как показано на рисунке 1.

Рис. 1

2. Энергично потрясите ингалятор.

3. Сделайте медленный, полный выдох. Не выдыхайте в ингалятор!

4. Удерживая баллон, как показано на рисунке 2, плотно обхватите губами распылительную насадку.

Баллон должен быть направлен дном вверх (согласно стрелке на этикетке флакона)!

Рис. 2

5. Выполните максимально глубокий вдох, одновременно быстро нажмите на дно баллона до высвобождения одной ингаляционный дозы.

6. На несколько секунд задержите дыхание, затем выньте распылительную насадку изо рта и медленно выдохните через нос.

7. Наденьте защитный колпачок на распылительную насадку ингалятора.

Повторите действия 2-6 для получения второй ингаляционной дозы, если это необходимо.

Чистка ингалятора

Регулярно (по крайней мере, один раз в неделю) следует промывать распылительную насадку ингалятора, как показано на рисунке 3.

Рис. 3

Выньте баллон из распылительной насадки и сполосните ее и колпачок теплой водой. Не пользуйтесь горячей водой. Тщательно высушите, но не используйте для этого нагревательные устройства. Поместите баллон обратно в распылительную насадку и наденьте колпачок.

Баллон рассчитан на 200 ингаляций. После этого ингалятор следует заменить. Несмотря на то, что в баллоне может оставаться некоторое количество препарата, количество лекарственного вещества, высвобождающегося при ингаляции, может быть уменьшено.

Баллон непрозрачен, поэтому количество препарата в нем можно определить следующим образом:

• Встряхните баллон, это покажет, осталось ли в нем какое-то количество раствора.
• Другой способ: сняв распылительную насадку с защитным колпачком, баллон горизонтально погружают в емкость, наполненную водой комнатной температуры. Количество препарата определяют в зависимости от позиции баллона в воде, как показано на рисунке 4.

Рис. 4

Применение препарата у детей должно проходить под контролем взрослых.

Рекомендуется для предотвращения вдоха через нос во время ингаляции зажимать ноздри ребенка.

Предупреждение: распылительная насадка для рта разработана специально для препарата Астмасол нео и служит для точного дозирования препарата. Распылительная насадка не должна быть использована с другими дозированными аэрозолями. Также нельзя использовать препарат Астмасол нео с какими-либо другими адаптерами, кроме распылительной насадки, поставляемой вместе с препаратом.

Содержимое баллона находится под давлением. Баллон нельзя вскрывать и подвергать нагреванию.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи.

Взрослым и детям старше 12 лет и/или с массой тела более 33 кг назначают по 250 мг каждые 12 ч. Курс лечения составляет 7-14 дней.

При фарингите и тонзиллите, вызванными Streptococcus pyogenes - по 250 мг каждые 12 ч в течение 10 дней.

При остром гайморите - по 500 мг каждые 12 ч в течение 14 дней.

При обострении хронического бронхита, вызванного Нaemoрhilus influenzae, - по 500 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней; вызванного Нaemoрhilus parainfluenzae - по 500 мг каждые 12 ч в течение 7 дней; вызванного Мoraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae - по 250 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней.

При внебольничной пневмонии, вызванной Нaemoрhilus influenzae, - по 250 мг каждые 12 ч в течение 7 дней; вызванной Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniaе, Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae - по 250 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней.

При неосложненных инфекциях кожи и подкожной клетчатки, вызванных Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes - по 250 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней.

Для профилактики и лечения инфекций, вызванных MAC, рекомендуемая доза кларитромицина - по 500 мг 2 раза/сут. Длительность лечения составляет 6 месяцев и более. Максимальная суточная доза - 1 г.

При одонтогенных инфекциях доза кларитромицина составляет по 250 мг 2 раза/сут в течение 5 дней.

Для эрадикации Helicobacter pylori

Комбинированное лечение тремя препаратами

• кларитромицин по 500 мг 2 раза/сут + лансопразол по 30 мг 2 раза/cут + амоксициллин по 1000 мг 2 раза/сут в течение 10 дней;
• кларитромицин по 500 мг 2 раза/сут + омепразол по 20 мг/сут 2 раза/cут + амоксициллин по 1000 мг 2 раза/сут в течение 10 дней.

Комбинированное лечение двумя препаратами

• кларитромицин по 500 мг 3 раза/сут + омепразол 40 мг/сут в течение 14 дней с назначением в течение следующих 14 дней омепразола в дозе 20 мг/сут.

Детям от 3 до 12 лет кларитромицин назначают в суточной дозе 15 мг/кг, разделенной на 2 приема в течение 10 дней. Максимальная суточная доза - 1 г (1000 мг).

У пациентов с хронической почечной недостаточностью при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин или с содержанием сывороточного креатинина более 290 мкмоль/л (3.3 мг/100 мл) дозу следует уменьшить в 2 раза или удвоить интервал между приемами. Максимальная длительность лечения у пациентов этой группы - 14 дней.

• повышенная чувствительность к фенотерола гидробромиду, атропиноподобным веществам или любым другим компонентам препарата;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• тахиаритмия;
• I триместр беременности;
• детский возраст до 6 лет.

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с такими заболеваниями, как закрытоугольная глаукома, коронарная недостаточность, артериальная гипертензия, недостаточно контролируемый сахарный диабет, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелые органические заболевания сердца и сосудов, гипертиреоз, феохромоцитома, гипертрофия предстательной железы, обструкция шейки мочевого пузыря, муковисцидоз, детский возраст.

• порфирия;
• одновременный прием астемизола, цизаприда, пимозида, терфенадина, эрготамина и других алкалоидов спорыньи, мидазолама для приема внутрь, алпразолама, триазолама;
• тяжелая хроническая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• период лактации;
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к кларитромицину (в т.ч. к другим макролидам) и другим компонентам препарата.

С осторожностью: почечная или печеночная недостаточность, миастения gravis, одновременный прием лекарственных препаратов, метаболизирующихся печенью, одновременный прием колхицина, беременность.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов могут быть следствием антихолинергических и β-адренергических свойств препарата. Применение препарата Астмасол нео, как и любая ингаляционная терапия, может вызывать местное раздражение.

Самыми частыми побочными эффектами, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были кашель, сухость во рту, головная боль, тремор, фарингит, тошнота, головокружение, дисфония, тахикардия, сердцебиение, рвота, повышение систолического артериального давления и нервозность.

Частота нежелательных реакций, которые могут возникнуть во время терапии, определялась в соответствии с рекомендациями всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть оценена по доступным данным).

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактическая реакция, гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: редко - гипокалиемия.

Нарушения психики: нечасто - нервозность; редко - возбуждение, ментальные нарушения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, тремор, головокружение.

Со стороны органа зрения: редко - глаукома, увеличение внутриглазного давления, нарушения аккомодации, мидриаз, нечеткое зрение, боль в глазах, отек роговицы, гиперемия конъюнктивы, появление ореола вокруг предметов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащение сердечного ритма, тахикардия, ощущение сердцебиения; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, ишемия миокарда.

Со стороны органов дыхания: часто - кашель; нечасто - фарингит, дисфония; редко - бронхоспазм, раздражение глотки, отек глотки, ларингоспазм, парадоксальный бронхоспазм, сухость глотки.

Со стороны ЖКТ: нечасто - рвота, тошнота, сухость во рту; редко - стоматит, глоссит, нарушения моторики ЖКТ, диарея, запор, отек полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - крапивница, зуд, сыпь, ангионевротический отек, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - мышечная слабость, спазм мышц, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочи.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение систолического АД; редко - повышение диастолического АД.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, гастралгия, диарея, стоматит, глоссит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, изменение цвета языка и зубов, острый панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатоцеллюлярный и холестатический гепатит, холестатическая желтуха; псевдомембранозный колит; печеночная недостаточность с летальным исходом, в основном, на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний и/или сопутствующей лекарственной терапии.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, беспокойство, бессонница, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации, деперсонализация, чувство страха, психоз, "кошмарные" сновидения, депрессия, судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, гиперкреатининемия.

Со стороны органов чувств: шум, звон в ушах, изменение вкуса, потеря слуха, проходящая после отмены препарата, нарушение обоняния.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (необычные кровотечения, кровоизлияния), лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: желудочковая тахикардия, в т.ч. типа "пируэт", трепетание и мерцание желудочков, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактические реакции, гиперемия кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (в т.ч. при одновременном приеме гипогликемических средств).

Прочие: миалгия, вторичные инфекции (развитие устойчивости микроорганизмов).

Препарат содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид – м-холиноблокатор и фенотерол – бета₂-адреномиметик.

Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием.

Ипратропия бромид является четвертичным производным аммония, обладающим антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Ипратропия бромид тормозит рефлексы, вызываемые блуждающим нервом. Антихолинергические средства предотвращают повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновыми рецепторами гладких мышц бронхов. Высвобождение ионов кальция опосредуется системой вторичных медиаторов, в число которых входят инозитола трифосфат (ИТФ) и диацилглицерин (ДАГ).

У пациентов с бронхоспазмом, связанным с хроническими обструктивными заболеваниями легких (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ₁) и пиковой скорости выдоха (ПСВ) на 15% и более) отмечается в течение 15 мин, максимальный эффект достигается через 1-2 ч и продолжается у большинства пациентов до 6 ч после введения.

Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

Фенотерол избирательно стимулирует β₂-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция β₁-адренорецепторов происходит при применении высоких доз.

Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при применении фенотерола в дозах 0.6 мг отмечалось усиление мукоцилиарного клиренса.

Бета-адренергическое (стимулирующее β-адренорецепторы) влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией β₂-адренорецепторов сердца, а при применении в дозах, превышающих терапевтические, стимуляцией β₁-адренорецепторов. Как и при применении других бета-адренергических лекарственных средств отмечается удлинение интервала QTc при применении в высоких дозах. При использовании фенотерола с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) этот эффект был непостоянным и отмечался в случае применения доз, превышающих рекомендуемые. Однако после применения фенотерола с помощью небулайзеров (раствор для ингаляций во флаконах или тюбик-капельницах со стандартной дозой) системное воздействие может быть выше, чем при использовании препарата с помощью ДАИ в рекомендуемых дозах. Клиническое значение этих наблюдений не установлено. Наиболее часто наблюдаемым эффектом агонистов β-адренорецепторов является тремор. В отличие от воздействия на гладкие мышцы бронхов, к системным влияниям агонистов β-адренорецепторов может развиваться толерантность, клиническая значимость этого проявления не выяснена. Тремор является наиболее частым нежелательным эффектом при использовании агонистов β-адренорецепторов.

При совместном применении этих двух действующих веществ бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся констрикцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практическом отсутствии побочных эффектов.

При острой бронхоконстрикции эффект препарата развивается быстро, что позволяет использовать его при острых приступах бронхоспазма.

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком широкого спектра действия из группы макролидов. Оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавляя синтез белка.

Таблетки пролонгированного действия представляют собой однородную кристаллическую основу, при прохождении которой по ЖКТ обеспечивается длительное высвобождение действующего вещества.

Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro против стандартных и изолированных культур бактерий. Высокоэффективен в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae.

Enterobacteriaceae и Pseudomonas, также как и другие не разлагающие лактозу грамотрицательные бактерии, устойчивы к кларитромицину.

Показано, что кларитромицин оказывает антибактериальное действие против следующих возбудителей: грамположительные аэробные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Listeria monocytogenes; грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni; внутриклеточные микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis, Borrelia burgorferi; анэробов: Clostridium perfringes, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes, Bacteroides melaninogenicus; микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) - Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Продукция β-лактамаз не оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Кларитромицин оказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность использования кларитромнцина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями и практическое значение остается неясным): грамположительные аэробные микроорганизмы (Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы С, F, G, Viridans); грамотрицательные аэробные микроорганизмы - Bordetella pertussis, Pasteurella multocida; грамположительные анаэробные микроорганизмы - Clostridium perfringes, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; грамотрицательные анаэробные микроорганизмы - Bacteroides melaninogenicus; спирохеты - Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum; а также Campylobacter jejuni.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин. Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Нaemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Исходное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Нaemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от культуры бактерий.

Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата, содержащего ипратропия бромид и фенотерол, отличается от таковой каждого из отдельных компонентов.

Всасывание

Ипратропия бромид. При ингаляционном пути введения для ипратропия бромида характерна крайне низкая абсорбция со слизистой оболочки дыхательных путей. Концентрация ипратропия бромида в плазме крови находится на нижней границе определения, и измерить ее можно лишь при применении высоких доз действующего вещества. После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10-30% от вводимой дозы ипратропия бромида. Большая часть дозы проглатывается и поступает в ЖКТ.

Часть дозы ипратропия бромида, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (в течение нескольких минут). Общая системная биодоступность ипратропия бромида, применяемого внутрь и ингаляционно, составляет 2% и 7-28% соответственно.

Фенотерол. В зависимости от метода ингаляции и используемой ингаляционной системы около 10-30% фенотерола достигает нижних дыхательных путей, а остальная часть депонируется в верхних дыхательных путях и проглатывается. В результате некоторое количество ингалируемого фенотерола попадает в ЖКТ. Всасывание носит двухфазный характер – 30% фенотерола быстро всасывается с T_1/2 11 мин, и 70% всасывается медленно с T_1/2 120 мин. Не существует корреляции между концентрациями фенотерола в плазме крови, достигаемыми после ингаляции, и фармакодинамической кривой "время-эффект". Длительный (3-5 ч) бронхорасширяющий эффект препарата после ингаляции, сравнимый с соответствующим эффектом, достигаемым после в/в введения, не поддерживается высокими концентрациями фенотерола в системном кровотоке. После введения внутрь всасывается около 60% фенотерола. Время достижения C_max в плазме крови составляет 2 ч.

Распределение

Ипратропия бромид, являющийся четвертичным амином, плохо растворяется в жирах и слабо проникает через биологические мембраны. Не кумулирует. Ипратропия бромид связывается с белками плазмы крови в минимальной степени (менее чем на 20%). Нет данных о возможности проникновения ипратропия бромида через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Фенотерол интенсивно распределяется по органам и тканям. Связывание с белками плазмы крови составляет 40-55%. Фенотерол в неизменном виде проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Ипратропия бромид метаболизируется путем окисления главным образом в печени. Известно до 8 метаболитов ипратропия бромида, которые слабо связываются с мускариновыми рецепторами и считаются неактивными.

Фенотерол метаболизируется в печени. Через 24 ч 60% от введенной в/в дозы и 35% от пероральной дозы экскретируется с мочой. Эта доля фенотерола подвергается биотрансформации вследствие эффекта "первого прохождения" через печень, в результате чего биодоступность препарата после введения внутрь падает приблизительно до 1.5%. Этим объясняется то, что проглоченное количество препарата практически не оказывает никакого влияния на концентрацию действующего вещества в плазме крови, достигаемую после ингаляции. Биотрансформация фенотерола у человека происходит преимущественно путем конъюгации с сульфатами в стенке кишечника.

Выведение

Ипратропия бромид выводится преимущественно через кишечник, а также через почки. Около 25 % выводится в неизменном виде, остальная часть – в виде метаболитов.

Фенотерол выводится почками и с желчью в виде неактивных сульфатных конъюгатов. При парентеральном введении фенотерол выводится соответственно трехфазной модели с T_1/2 - 0.42 мин, 14.3 мин и 3.2 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика комбинированного препарата, содержащего ипратропия бромид и фенотерол, у пациентов с сахарным диабетом, пациентов пожилого и старшего возрастов, детей, а также у пациентов с нарушениями функции печени и почек не изучалась.

Всасывание

При приеме внутрь кларитромицин хорошо и быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 50-55%. Пища замедляет всасывание, существенно не влияя на биодоступность. C_max достигается менее чем через 3 ч. После однократного приема регистрируются два пика C_max. Второй пик обусловлен способностью препарата концентрироваться в желчном пузыре с последующим постепенным или быстрым высвобождением.

Распределение

Связывание с белками плазмы - не более 65-75%. При регулярном приеме по 250 мг/сут C_ss кларитромицина и его основного метаболита - 1 мкг/мл и 0.6 мкг/мл соответственно; T_1/2 - 3-4 ч и 5-6 ч соответственно. При увеличении дозы до 500 мг/сут C_ss кларитромицина и его метаболита в плазме - 2.7-2.9 мкг/мл и 0.83-0.88 мкг/мл соответственно; T_1/2 - 4.8-5 ч и 6.9-8.7 ч соответственно. В терапевтических концентрациях накапливается в легких, коже и мягких тканях (в них концентрация в 10 раз превышает уровень в сыворотке крови).

Метаболизм

После приема внутрь 20% от принятой дозы быстро гидролизуется в печени изоферментами CYP3A4, CYP3A5, CYP3А7 цитохрома Р450 с образованием основного активного метаболита - 14-гидроксикларитромицина.

Выведение

Выводится почками и кишечником (20-30% - в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов). При однократном приеме 250 мг и 1.2 г почками выводится 37.9% и 46%, кишечником - 40.2% и 29.1% соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени, но с сохраненной функцией почек корректировки дозы кларитромицина не требуется, С_ss и системный клиренс кларитромицина не отличаются от этих показателей у здоровых пациентов. С_ss 14-гидроксикларитромицина у людей с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.

У пациентов с нарушениями функции почек увеличивается C_max и C_min в плазме крови, T_1/2, AUC кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина. Константа элиминации и выведение почками уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.

У пациентов пожилого возраста уровень кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в крови выше, а выведение медленнее, чем у молодых людей. Изменения фармакокинетики у пожилых больных связаны, в первую очередь, с изменениями клиренса креатинина и функционального состояния почек, а не с возрастом пациентов.

С_ss кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина у больных с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза/сут), были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные. У больных с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 1 г/сут и 2 г/сут в 2 приема, C_ss^max обычно составляли 2-4 мкг/мл и 5-10 мкг/мл соответственно. При применении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение T_1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Увеличение концентраций в плазме и длительности T_1/2 при назначении кларитромицина в более высоких дозах согласуется с известной нелинейностью фармакокинетики препарата.

При назначении кларитромицина по 500 мг 3 раза/сут в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сут происходит увеличение T_1/2 и AUC_0-24 омепразола. У всех пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с получавшими один омепразол, наблюдалось увеличение AUC_0-24 омепразола на 89% и T_1/2 омепразола на 34%. У кларитромицина C_max, C_min и AUC увеличивались соответственно на 10%, 27% и 15% по сравнению с данными, когда применялся только кларитромицин без омепразола. В равновесном состоянии концентрации кларитромицина в слизистой оболочке желудка через 6 ч после приема в группе, получавшей комбинацию препаратов, в 25 раз превосходили таковые, по сравнению с получавшими один кларитромицин. Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 ч после приема двух препаратов в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов, получавших один кларитромицин.

Беременность

Существующий клинический опыт показал, что фенотерол и ипратропия не оказывают отрицательного действия на беременность. Тем не менее, при применении этих препаратов во время беременности должны соблюдаться обычные меры предосторожности, особенно в I триместре. Следует принимать во внимание ингибирующее влияние фенотерола на сократимость матки.

Период грудного вскармливания

Доклинические исследования показали, что фенотерола гидробромид может проникать в грудное молоко. В отношении ипратропия такие данные не получены. Существенное воздействие ипратропия на грудного ребенка, особенно в случае применения препарата в виде аэрозоля, маловероятно. Тем не менее, учитывая способность многих лекарственных препаратов проникать в грудное молоко, при назначении препарата Астмасол нео женщинам, кормящим грудью, следует соблюдать осторожность.

Применение препарата при беременности и в период лактации возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кларитромицин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 6 лет.

У детей препарат Астмасол нео следует примерять только по назначению врача и под контролем взрослых.

Детям от 3 до 12 лет кларитромицин назначают в суточной дозе 15 мг/кг, разделенной на 2 приема в течение 10 дней. Максимальная суточная доза - 1 г.

Одышка

В случае неожиданного быстрого усиления одышки (затруднений дыхания) следует немедленно обратиться к врачу.

Гиперчувствительность

После применения препарата Астмасол нео могут возникнуть реакции немедленной гиперчувствительности, признаками которой в редких случаях могут быть: крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, отек ротоглотки, анафилактический шок.

Парадоксальный бронхоспазм

Препарат Астмасол нео, как и другие ингаляционные лекарственные средства, способен вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата Астмасол нео следует немедленно прекратить и перейти на альтернативную терапию.

Длительное применение

У пациентов с бронхиальной астмой препарат должен применяться только по мере необходимости. У пациентов с ХОБЛ легкой степени тяжести симптоматическое лечение может оказаться предпочтительнее регулярного применения.

Пациентам, страдающим бронхиальной астмой, следует помнить о необходимости проведения или усиления противовоспалительной терапии для контроля воспалительного процесса дыхательных путей и течения заболевания.

Регулярное применение возрастающих доз лекарственных средств, содержащих бета₂-адреномиметики, таких как препарат Астмасол нео, для купирования бронхиальной обструкции может вызвать неконтролируемое ухудшение течения заболевания. В случае усиления бронхиальной обструкции увеличение дозы бета₂-адреномиметиков, в т.ч. препарата Астмасол нео, больше рекомендуемой в течение длительного времени не только не оправдано, но и опасно. Для предотвращения угрожающего жизни ухудшения течения заболевания следует рассмотреть вопрос о пересмотре плана лечения пациента и адекватной противовоспалительной терапии ингаляционными ГКС.

Другие симпатомиметические бронходилататоры следует назначать одновременно с препаратом Астмасол нео только под медицинским наблюдением.

Нарушения со стороны ЖКТ

У пациентов, имеющих в анамнезе муковисцидоз, возможны нарушения моторики ЖКТ.

Нарушения со стороны органа зрения

Препарат Астмасол нео должен применяться с осторожностью у пациентов, предрасположенных к закрытоугольной глаукоме. Известны отдельные сообщения об осложнениях со стороны органа зрения (например, повышение внутриглазного давления, мидриаз, закрытоугольная глаукома, боль в глазах), развившихся при попадании ингаляционного ипратропия бромида (или ипратропия бромида в сочетании с бета₂-адреномиметиками) в глаза. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы могут быть боль или дискомфорт в глазах, затуманивание зрения, появление ореола вокруг предметов и цветных пятен перед глазами в сочетании с отеком роговицы и покраснением глаз вследствие гиперемии конъюнктивы. Если развивается любая совокупность этих симптомов, показано применение глазных капель, снижающих внутриглазное давление, и немедленная консультация специалиста.

Пациенты должны быть проинструктированы о правильном применении ингаляционного препарата Астмасол нео. Особенно тщательно должны заботиться о защите глаз пациенты, предрасположенные к развитию глаукомы.

Системные эффекты

При таких заболеваниях, как недавно перенесенный инфаркт миокарда, сахарный диабет с неадекватным гликемическим контролем, тяжело протекающие органические заболевания сердца и сосудов, гипертиреоз, феохромоцитома или обструкция мочеиспускательных путей (например, при гиперплазии предстательной железы или обструкции шейки мочевого пузыря) препарат Астмасол нео должен применяться только после тщательной оценки риск/польза, особенно при использовании доз, превышающих рекомендуемые.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Отмечались редкие случаи возникновения ишемии миокарда при приеме бета₂-адреномиметиков. Пациентов с сопутствующими серьезными заболеваниями сердца (например, ИБС, аритмиями или выраженной сердечной недостаточностью), получающих препарат Астмасол нео, следует предупреждать о необходимости обращения к врачу в случае появления болей в сердце или других симптомов, указывающих на ухудшение заболевания сердца. Необходимо обращать внимание на такие симптомы как одышка и боль в груди, т.к. они могут быть как сердечной, так и легочной этиологии.

Гипокалиемия

При применении бета₂-адреномиметиков может возникать гипокалиемия (см. раздел "Передозировка").

Применение у спортсменов

У спортсменов применение препарата Астмасол нео в связи с наличием в его составе фенотерола может приводить к положительным результатам тестов на допинг.

Вспомогательные вещества

Следует учитывать, что препарат содержит небольшое количество этанола (13.313 мг в одной дозе).

Использование в педиатрии

У детей препарат Астмасол нео следует примерять только по назначению врача и под контролем взрослых.

Применение у детей младше 6 лет противопоказано в связи с отсутствием опыта применения.

Меры предосторожности при применении

Хранить вдали от отопительной системы и прямых солнечных лучей.

Баллон не вскрывать. Предохранять от падений и ударов. Не бросать в огонь даже пустой баллон.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения, тремора, нарушения аккомодации глаз, мидриаза и нечеткого зрения. При возникновении указанных выше нежелательных ощущений следует воздержаться от таких потенциально опасных действий, как управление транспортными средствами и механизмами.

При хронических заболеваниях печени необходимо проводить регулярный контроль активности ферментов в сыворотке крови.

С осторожностью назначают Кларитросин одновременно с препаратами, метаболизирующимися ферментами печени (рекомендуется контролировать концентрации препаратов в крови).

В случае совместного назначения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать протромбиновое время.

При развитии вторичной инфекции должна быть назначена адекватная терапия.

При возникновении во время или после лечения тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении работ, требующих быстроты психомоторных реакций.

Длительное одновременное применение препарата с другими антихолинергическими препаратами не рекомендуется ввиду отсутствия данных.

Одновременное применение других бета-адреномиметических и антихолинергических лекарственных средств, в т.ч. системного действия, и ксантиновых производных (например, теофиллина) может усилить бронхорасширяющее действие препарата и привести к усилению нежелательных реакций.

Возможно значительное ослабление бронхорасширяющего действия препарата при одновременном назначении бета-адреноблокаторов.

Гипокалиемия, связанная с применением бета-адреномиметиков, может быть усилена одновременным назначением ксантиновых производных, ГКС и диуретиков. Этому факту следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей. Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторирование концентрации калия в плазме крови.

Следует с осторожностью назначать бета₂-адренергические лекарственные средства пациентам, получавшим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, т.к эти лекарственные средства способны усиливать действие бета-адренергических средств.

Ингаляции средств для общей анестезии, таких как галогенизированные углеводородные анестетики (галотан, трихлорэтилен, энфлуран), могут усилить неблагоприятное влияние бета-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему.

Совместное применение препарата с кромоглициевой кислотой и/или ГКС увеличивает эффективность терапии.

При совместном приеме кларитромицина и лекарственных препаратов, первично метаболизирущихся изоферментом СYР3А, возможно взаимное повышение их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Противопоказан совместный прием с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином, эрготамином и другими алкалоидами спорыньи, алпразоламом, мидазоламом, триазоламом.

С осторожностью назначают с карбамазепином, цилостазолом, циклоспорином, дизопирамидом, ловастатином, метилпреднизолоном, омепразолом, непрямыми антикоагулянтами (в т.ч. варфарином), хинидином, рифабутином, силденафилом, симвастатином, такролимусом, винбластином, фенитоином, теофиллином и вальпроевой кислотой (метаболизируются через другие изоферменты цитохрома Р450). Необходима коррекция дозы препарата и контроль концентрации в крови.

При совместном приеме с цизапридом, пимозидом, терфенадином и астемизолом возможно увеличение концентрации последних в крови, удлинение интервала QT, появление аритмии, включая желудочковую тахикардию, в т.ч. типа "пируэт" и фибрилляцию желудочков.

При совместном приеме с эрготамином и дигидроэрготамином возможно острое отравление препаратами группы эрготамина (сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, ЦНС).

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин (индукторы цитохрома Р450) снижают концентрацию кларитромицина в плазме и ослабляют его терапевтический эффект, и, вместе с тем, повышают концентрацию 14-гидроксикларитромицина.

При совместном приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут и кларитромицина в дозе 1 г/сут возможно увеличение С_ss и AUC кларитромицина на 33% и 18% соответственно. Коррекции дозы кларитромицина не требуется.

При совместном приеме ритонавира 600 мг/сут и кларитромицина 1 г/сут возможно снижение метаболизма кларитромицина (увеличение C_max на 31%, С_ss на 182% и AUC на 77%), полное подавление образования 14-гидроксикларитромицина. У пациентов с хронической почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%, при КК менее 30 мл/мин на 75%. Ритонавир не следует принимать совместно с кларитромицином в дозе, превышающей 1 г/сут.

При совместном приеме с хннидином и дизопирамидом возможно возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт". Необходим контроль ЭКГ (увеличение интервала QT), сывороточных концентраций этих лекарственных препаратов.

Кларитромицин повышает концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин), поэтому увеличивается риск развития рабдомиолиза.

При применении кларитромицина и омепразола возможно увеличение C_max, AUC и Т_1/2 омепразола на 30%, 89% и 34% соответственно. Среднее значение рН в желудке в течение 24 ч составляло 5.2 при приеме только омепразола и 5.7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином.

При применении кларитромицина и непрямых антикоагулянтов возможно усиление действия последних.

При применении кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом (ингибиторы ФДЭ5), возможно увеличение ингибирующего воздействия на ФДЭ. Может потребоваться снижение дозы ингибиторов ФДЭ5.

При совместном назначении кларитромицина с теофиллином и карбамазепином возможно повышение концентрации последних в системном кровотоке.

При применении кларитромицина с толтеродином у пациентов с медленным метаболизмом через изофермент СYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина.

При совместном приеме кларитромицина (1 г/сут) с мидазоламом (перорально) возможно увеличение AUC милазолама в 7 раз. Необходимо избегать совместного перорального приема кларитромицина и мидазолама и других бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A (триазолам и алпразолам). При применении мидазолама (в/в) и кларитромицина может потребоваться коррекция дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метабилизируются изоферментами CYP3A. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изоферментов CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), клинически значимое взаимодействие с кларитромицином маловероятно.

При приеме кларитромицина с колхицином возможно усиление действия колхицина. Необходим контроль возможного развития клинических симптомов интоксикации колхицином, особенно у пожилых пациентов и пациентов с ХПН (сообщалось о случаях с летальным исходом).

При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке (возможно повышение его концентрации и развитие потенциально летальных аритмий).

Одновременное назначение ВИЧ-инфицированным взрослым зидовудина перорально и таблеток кларитромицина может привести к уменьшению равновесных концентраций зидовудина. Учитывая то, что кларитромицин, вероятно, изменяет всасывание назначаемого одновременно перорально зидовудина, этого взаимодействия в значительной степени удается избежать при приеме кларитромицина и зидовудина с интервалом не менее 4 ч.

При совместном приеме кларитромицина (1 г/сут) и атазанавира (40 мг/сут) возможно увеличение AUC атазанавира на 28%, кларитромицина в 2 раза, уменьшение AUC 14-гидроксикларитромицина на 70%. У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 50%. Кларитромицин в дозах, превышающих 1 г/сут, нельзя назначать совместно с ингибиторами протеаз.

При совместном приеме кларитромицина и итраконазола возможно обоюдное повышение концентрации препаратов в плазме. За пациентами, одновременно принимающими итраконазол и кларитромицин, необходимо тщательное наблюдение из-за возможного усиления или удлинения фармакологических эффектов этих препаратов.

При одновременном приеме кларитромицина (1 г/сут) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза/сут) возможно увеличение AUC и С_ss саквинавира на 177% и 187% соответственно, а кларитромицина на 40%. При совместном назначении этих препаратов в течение ограниченного времени в дозах, указанных выше, коррекции дозы не требуется.

При совместном приеме с верапамилом возможно снижение АД, брадиаритмия и лактацидоз.

Симптомы передозировки обычно связаны с действием фенотерола. Возможно появление симптомов, обусловленных избыточной стимуляцией β-адренорецепторов. Наиболее вероятно появление тахикардии, ощущения сердцебиения, тремора, артериальной гипертензии или артериальной гипотензии, увеличения разности между систолическим и диастолическим АД, увеличение пульсового давления, усиление болей, напоминающих стенокардию, аритмии и чувства "приливов" крови к лицу, метаболического ацидоза, гипокалиемии, чувство тяжести за грудиной, усиление бронхообструкции. Возможные симптомы передозировки ипратропия бромида (такие как сухость во рту, нарушение аккомодации глаз), учитывая большую широту терапевтического действия препарата и местный способ применения, обычно выражены слабо и имеют преходящий характер.

Лечение: необходимо прекратить прием препарата. Следует учитывать данные мониторирования кислотно-щелочного баланса крови. Рекомендуется назначение седативных лекарственных средств, анксиолитических лекарственных средств (транквилизаторов), в тяжелых случаях – интенсивная терапия.

В качестве специфического антидота возможно применение бета-адреноблокаторов, предпочтительно селективных бета₁-адреноблокаторов. Однако следует помнить о возможном усилении бронхиальной обструкции под влиянием бета-адреноблокаторов и тщательно подбирать дозу для пациентов с бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких в связи с опасностью развития тяжелого бронхоспазма, который может привести к смертельному исходу.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, спутанность сознания.

Лечение: необходимо немедленно промыть желудок и назначить симптоматическую терапию. Не удаляется при гемодиализе и перитонеальном диализе.