Такропик и Тербинафин

• лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае его резистентности к иным средствам наружной терапии или наличия противопоказаний к таковым.

У взрослых и подростков старше 16 лет препарат Такропик применяется в виде 0.03% мази и 0.1% мази; у детей от 2 до 16 лет только в виде 0.03% мази.

Профилактика и лечение грибковых инфекций кожи, вызванных чувствительными возбудителями, в т.ч микозов стоп ("грибок" стопы), паховой эпидермофитии (tinea cruris), грибковых поражений гладкой кожи тела (tinea cruris), грибковые поражения гладкой кожи тела (tinea corporus), вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (в т.ч. Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum; дрожжевые инфекции кожи, в основном те, которые вызываются родом Candida (например, Candida albicans), в частности опрелость; разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

Взрослым и детям старше 2 лет препарат Такропик наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любых участках тела, включая лицо и шею, в области кожных складок. Не следует наносить препарат на слизистые оболочки и под окклюзионные повязки.

Применение у детей (2 года и старше) и подростков до 16 лет

Лечение необходимо начинать с нанесения 0.03% мази Такропик 2 раза/сут. Продолжительность лечения по данной схеме не должна превышать 3 недель. В дальнейшем частота применения уменьшается до 1 раза/сут, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.

Применение у взрослых и подростков 16 лет и старше

Лечение необходимо начинать с применения 0.1% мази Такропик 2 раза/сут и продолжать до полного очищения очагов поражения. По мере улучшения можно уменьшать частоту нанесения 0.1% мази или переходить на использование 0.03% мази Такропик . В случае повторного возникновения симптомов заболевания следует возобновить лечение 0.1% мазью Такропик 2 раза/сут. Если позволяет клиническая картина, следует предпринять попытку снизить частоту применения препарата, либо использовать меньшую дозировку – 0.03% мазь Такропик .

Применение у людей пожилого возраста (65 лет и старше)

Особенности применения у людей пожилого возраста отсутствуют. Обычно улучшение наблюдается в течение 1 недели с момента начала терапии. Если признаки улучшения на фоне терапии отсутствуют в течение 2 недель, следует рассмотреть вопрос о смене терапевтической тактики.

Лечение обострений

Препарат Такропик может использоваться кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Как правило, улучшение наблюдается в течение первой недели лечения. Если признаки улучшения не наблюдаются в течение двух недель с момента начала использования мази, необходимо рассмотреть другие варианты дальнейшего лечения. Лечение следует возобновить при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.

Профилактика обострений

Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз в год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия препаратом Такропик .

Целесообразность назначения поддерживающей терапии определяется эффективностью предшествующего лечения по стандартной схеме (2 раза/сут) на протяжении не более 6 недель.

При поддерживающей терапии мазь Такропик следует наносить 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг) на участки кожи, обычно поражаемые при обострениях.

Промежуток времени между нанесением препарата должен составлять не менее 2-3 дней.

У взрослых и подростков 16 лет и старше используется 0.1% мазь Такропик , у детей (2 года и старше) – 0.03% мазь Такропик . При проявлении признаков обострения следует перейти к обычному режиму терапии мазью Такропик .

Через 12 месяцев поддерживающей терапии необходимо оценить клиническую динамику и решить вопрос о целесообразности продолжения профилактического использования препарата Такропик . У детей для оценки клинической динамики следует временно отменить препарат и затем рассмотреть вопрос о необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Внутрь, после еды.

Длительность курса лечения и режим дозирования устанавливается в индивидуальном порядке и зависит от локализации процесса и тяжести заболевания.

Взрослым: 250 мг (1 таб.) 1 раз/сут.

Онихомикозы: продолжительность терапии около 6-12 недель. При поражении ногтей пальцев кистей и стоп (за исключением большого пальца стопы) или при молодом возрасте больного длительность лечения может быть менее 12 недель. При инфекции большого пальца стопы обычно достаточно трех месячного курса терапии. В редких случаях при замедленной скорости роста ногтей может потребоваться более длительное лечение до 6 месяцев и более.

Грибковые инфекции кожи: продолжительность лечения при межпальцевой, подошвенной или по типу носков локализации инфекции составляет 2-6 недель; при микозах голеней - 2-4 недели, туловища - 2-4 недели; при микозах, вызванных грибами рода Candida- 2-4 недели; при микозах волосистой части головы, вызванных грибами рода Microsporum- более 4 недель.

Пожилым пациентам коррекция доз не требуется.

Пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин либо концентрация креатинина в крови более 300 мкмоль/л): 125 мг 1 раз/сут.

Детям:

Обычно назначают 125 мг/сут (1/2 таб.). Продолжительность лечения микозов волосистой части головы составляет около 4 недель, при заражении Microsporumcanis - может быть более длительной.

• серьезные нарушения эпидермального барьера, в частности, синдром Нетертона, ламеллярный ихтиоз, кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина", а также генерализованная эритродермия (в связи с риском увеличения системной абсорбции такролимуса);
• детский возраст до 2 лет (для 0.03% мази);
• детский и подростковый возраст до 16 лет (для 0.1% мази);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к такролимусу, вспомогательным компонентам препарата, макролидам.

С осторожностью

Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени, и, хотя его концентрация в крови при наружном применении очень низкая, у пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью мазь следует использовать с осторожностью.

Необходимо соблюдать осторожность при использовании мази Такропик у пациентов с обширным поражением кожи, длительными курсами, особенно у детей.

• хронические или активные заболевания печени;
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин);
• детский возраст (до 3 лет) и с массой тела до 20 кг (для данной лекарственной формы);
• период лактации;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к тербинафину или другим компонентам препарата.

Следует соблюдать осторожность при:

• почечной недостаточности (с КК более 50 мл/мин);
• алкоголизме;
• угнетении костномозгового кроветворения;
• опухолях;
• болезнях обмена веществ;
• окклюзионных заболеваниях сосудов конечностей;
• кожной красной волчанке или системной красной волчанке.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения.

Как правило, они выражены умеренно и проходят в течение первой недели после начала лечения.

Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).

У пациентов, применяющих препарат Такропик , отмечается повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.

По частоте встречаемости нежелательные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания значимости.

Инфекционные заболевания: часто - местные кожные инфекции вне зависимости от этиологии (в частности, но не ограничиваясь перечисленными, герпетическая экзема Капоши, фолликулит, инфекция, вызванная вирусом Herpes simplex, другие инфекции, вызванные вирусами семейства Herpes viridae).

Со стороны обмена веществ и питания: часто – непереносимость алкоголя (гиперемия лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).

Со стороны нервной системы: часто – парестезии, гиперестезия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – фолликулит, зуд; нечасто – акне.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – жжение и зуд в области применения; часто – ощущение тепла, покраснение, боль, раздражение, сыпь в области применения; частота неизвестна – отек в области применения.

За весь период наблюдения препарата были зарегистрированы единичные случаи розацеа, малигнизации (кожные и другие виды лимфом, рак кожи).

Частота: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10 000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10 000, включая отдельные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - чувство переполнения желудка, снижение аппетита, диспепсия, тошнота, абдоминальная боль, диарея; редко - нарушение функции печени; очень редко - печеночная недостаточность, вплоть до летального исхода.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактоидные реакции (включая ангионевротический отек).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - нарушение вкуса, включая агевзию.

Со стороны кожных покровов: очень часто - кожные реакции (в т.ч. сыпь, крапивница); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, псориазоподобная сыпь, обострение имеющегося псориаза, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия.

Прочие: очень редко - усталость; кожная красная волчанка, системная красная волчанка или их обострение.

Такролимус относится к группе ингибиторов кальциневрина. Он связывается со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP12), который является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK506). В результате этого формируется комплекс, включающий такролимус, FKBPI2, кальций, кальмодулин и кальциневрин, что приводит к ингибированию фосфатазной активности кальциневрина. Это делает невозможным дефосфорилирование и транслокацию ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT), необходимого для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию ключевых для Т-клеточного иммунного ответа цитокинов (ИЛ-2 и интерферон-гамма). Кроме того, такролимус ингибирует транскрипцию генов, кодирующих продукцию таких цитокинов, как ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ) и фактор некроза опухоли (ФНОα), которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. Помимо этого, под влиянием такролимуса происходит ингибирование высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов, а также снижение экспрессии FcεRI (высокоаффинный поверхностный рецептор для иммуноглобулина Е) на клетках Лангерганса, что ведет к снижению их активности и презентирования антигена Т-лимфоцитам.

Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофии кожи.

Тербинафин представляет собой аллиламин, который обладает широким спектром действия в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, в т.ч. дерматофитов. В низких концентрациях оказывает фунгицидное действие на дерматофиты Trichophyton spp. (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton violaceum), Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, плесневые грибы (например, Aspergillus, Cladosporium, Scopulariopsis brevicaulis), дрожжевые грибы, главным образом Candida albicans. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это ведет к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450. Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

При приеме тербинафина внутрь в коже, волосах и ногтях создаются концентрации препарата, обеспечивающие фунгицидное действие.

При пероральном применении не эффективен при лечении разноцветного лишая, вызванного Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur).

Всасывание

Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при однократном нанесении, так и при многократном применении 0.03% и 0.1% мази такролимуса концентрация его в плазме крови составляла < 1.0 нг/мл. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляции препарата при длительном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечалось.

Распределение

В связи с тем, что системная абсорбция мази такролимуса низкая, высокая способность связываться с белками плазмы (более 98.8%) рассматривается как клинически не значимая.

Метаболизм

Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровоток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством изофермента CYP3A4.

Выведение

При многократном местном применении мази такролимуса T_1/2 составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей.

После однократного приема тербинафина внутрь в дозе 250 мг C_max в плазме достигается через 2 ч и составляет - 0.97 мкг/мл. Период полуабсорбции составляет 0.8 ч, период полураспределения - 4.6 ч. Связывание с белками плазмы крови - 99%. При одновременном приеме с пищей коррекция дозы не требуется.

Тербинафин быстро проникает через кожу и накапливается в сальных железах. Высокие концентрации создаются в волосяных фолликулах и волосах, через несколько недель применения проникает в ногтевые пластины. Накапливается в роговом слое кожи (концентрация возрастает в 10 раз на 2 день после приема 250 мг, в 70 раз - на 12 день) и ногтях (скорость диффузии превышает скорость роста ногтя) в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие.

Тербинафин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 составляет 16-18 ч. T_1/2 терминальной фазы - 200-400 ч. Выводится в основном почками (70%) в виде метаболитов, а также через кожу. Каких-либо доказательств кумуляции препарата в организме не имеется. Выделяется с грудным молоком. Не выявлено изменений C_ss тербинафина в плазме в зависимости от возраста, но у пациентов с нарушением функции почек или печени может быть замедленная скорость выведения препарата, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в крови.

В экспериментальных исследованиях тератогенных свойств тербинафина выявлено не было. До настоящего времени не сообщалось о каких-либо пороках развития при применении тербинафина. Однако, поскольку клинический опыт применения тербинафина у беременных женщин очень ограничен, его следует применять только по строгим показаниям.

Тербинафин выделяется с грудным молоком. Однако в случае применения кормящей матерью тербинафина в форме крема через кожу всасывается небольшое количество активного вещества, поэтому неблагоприятное воздействие на младенца маловероятно.

Противопоказан детям до 3-х лет и детям с массой тела менее 20 кг (для данной лекарственной формы).

Детям старше 3-х лет и с массой тела более 20 кг назначают 125 мг/сут (1/2 таб.). Продолжительность лечения микозов волосистой части головы составляет около 4 недель, при заражении Microsporum canis - может быть более длительной.

Препарат Такропик нельзя использовать у пациентов с врожденными или приобретенными иммунодефицитами или у пациентов, которые принимают иммуносупрессивные препараты.

Во время применения мази Такропик необходимо избегать попадания на кожу солнечных лучей, посещение солярия, терапию ультрафиолетовыми лучами В или А в комбинации с псораленом (PUVA-терапия).

Препарат Такропик не должен применяться для лечения участков поражения, которые рассматриваются, как потенциально злокачественные или предзлокачественные.

В течение 2 ч на участках кожи, на которые наносился препарат Такропик , нельзя использовать смягчающие средства.

Эффективность и безопасность применения препарата Такропик в лечении инфицированного атопического дерматита не оценивалась. При наличии признаков инфицирования до назначения препарата Такропик необходимо проведение соответствующей терапии. Применение препарата Такропик может быть связано с повышенным риском развития герпетической инфекции. При наличии признаков герпетической инфекции следует индивидуально оценить соотношение пользы и риска применения препарата Такропик .

При наличии лимфоаденопатии необходимо обследовать пациента до начала терапии и наблюдать за ним в период применения препарата. При отсутствии очевидной причины лимфаденопатии или при наличии симптомов острого инфекционного мононуклеоза необходимо прекратить применение препарата Такропик .

Необходимо избегать попадания препарата в глаза и на слизистые оболочки (при случайном попадании мази необходимо тщательно удалить и/или промыть водой).

Не рекомендуется наносить мазь Такропик под окклюзионные повязки и носить плотную воздухонепроницаемую одежду.

Также как при использовании любого другого местного лекарственного средства, пациенты должны мыть руки после нанесения мази, кроме тех случаев, когда мазь наносится на область рук с лечебной целью.

Показано, что у детей в возрасте от 2 до 11 лет лечение мазью такролимуса 0.03% на фоне вакцинации конъюгированной вакциной против Neisseria meningitidis серотипа С не оказывает влияния на первичный ответ на вакцинацию, индукцию Т-клеточного иммунного ответа и формирование иммунной памяти.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по влиянию препарата на способность управлять автомобилем и быстроту реакции при работе со сложной техникой, требующей повышенного внимания, не проводились. Препарат Такропик применяется наружно, и нет оснований полагать, что он может оказывать влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Нерегулярное применение тербинафина или преждевременное прекращение лечения могут приводить к рецидиву заболевания.

На длительность терапии могут влиять и такие факторы, как наличие сопутствующих заболеваний, состояние ногтей в начале курса лечения.

Если через 2 недели лечения кожной инфекции не отмечается улучшения состояния, необходимо повторно определить возбудителя заболевания и его чувствительность к препарату.

Системное применение при онихомикозе оправдано только в случае тотального поражения большинства ногтей, наличия выраженного подногтевого гиперкератоза, неэффективности предшествующей местной терапии. При лечении онихомикоза клинический ответ обычно наблюдается через несколько месяцев после микологического излечения и прекращения курса лечения, что обусловлено скоростью отрастания здорового ногтя. Удаления ногтевых пластинок при лечении онихомикоза кистей в течение 3 недель и онихомикоза стоп в течение 6 недель не требуется.

При наличии тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или креатинин в крови более 300 мкмоль/л), при нарушении функции печени дозу тербинафина следует уменьшить вдвое. При наличии заболеваний печени клиренс тербинафина может быть сниженным. При сниженной функции печени назначают половину взрослой дозы. Во время лечения необходимо контролировать уровень трансаминаз печени в сыворотке крови.

В редких случаях через 3 месяца лечения возникает холестаз и гепатит. При появлении признаков нарушения функции печени (слабость, персистирующая тошнота, потеря аппетита, боли в животе, желтуха, потемнение мочи или бесцветный стул) препарат следует отменить.

Назначение тербинафина больным псориазом требует повышенной осмотрительности, т.к. в очень редких случаях тербинафин может спровоцировать вспышку псориаза. При лечении тербинафином следует соблюдать общие правила гигиены для предотвращения возможности повторного инфицирования через белье и обувь. В процессе лечения (через 2 недели) и в конце курса лечения необходимо производить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тербинафин не влияет на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенной концентрации внимания.

Такролимус не метаболизируется в коже, что исключает риск лекарственного взаимодействия в коже, которое может повлиять на его метаболизм. Т.к. системная абсорбция такролимуса при использовании в форме мази минимальна, взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицин, итраконазол, кетоконазол, дилтиазем) при одновременном применении с препаратом Такропик маловероятно, однако не может быть полностью исключено у пациентов с обширными участками поражения и/или эритродермией.

Влияние препарата Такропик на эффективность вакцинации не изучалось. Однако, из-за потенциального риска снижения эффективности, вакцинацию необходимо провести до начала применения мази или спустя 14 дней после последнего использования препарата Такропик . В случае применения живой аттенуированной вакцины этот период должен быть увеличен до 28 дней, в противном случае следует рассмотреть возможность использования альтернативных вакцин.

Одновременное применение такролимуса с конъюгированной вакциной против Neisseria meningitidis серотипа C у детей от 2 до 11 лет не оказывает влияния на первичный ответ на вакцинацию, формирование иммунной памяти, а также гуморальный и клеточный иммунный ответ.

Возможность совместного применения препарата Такропик с другими наружными препаратами, системными ГКС и иммунодепрессантами не изучалась.

Индукторы или ингибиторы микросомальных ферментов печени могут снижать или повышать концентрацию тербинафина в плазме, что может потребовать коррекции режима дозирования последнего.

Циметидин снижает плазменный клиренс тербинафина на 33% и повышает его концентрацию в плазме (повышение токсичности последнего).

Рифампицин повышает клиренс тербинафина на 100% и снижает его концентрацию в плазме (снижение эффективности тербинафина).

При одновременном приеме с пероральными контрацептивами возможно нарушение менструального цикла.

Снижает клиренс кофеина на 19% и повышает его концентрацию в плазме (повышение токсичности кофеина).

Ингибирует изофермент CYP2D6, что может повысить токсичность субстратов этого изофермента (трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические средства I класса, ингибиторы МАО В) с узким терапевтическим диапазоном.

Повышал C_max и AUC дезипрамина в 2 и 5 раз соответственно у здоровых добровольцев с нормальной активностью изофермента CYP2D6.

Может ослаблять действие циклоспорина и уменьшать его концентрацию в плазме; повышает клиренс циклоспорина на 15%.

Снижает протромбиновое время при одновременном приеме с варфарином (причинно-следственная связь не установлена).

При местном применении случаев передозировки не отмечалось.

При попадании внутрь необходимо предпринять общепринятые меры, которые включают контроль жизненно важных функций организма и наблюдение за общим состоянием.

Стимуляция рвоты или промывание желудка не рекомендуются.

Симптомы: головокружение, тошнота, рвота, головная боль, боль в нижней части живота, в эпигастральной области, учащенное мочеиспускание.

Лечение: промывание желудка с последующим применением активированного угля и/или симптоматическое лечение.