Такселен и Уралит-У

• для растворения мочекислых камней;
• для предотвращения (профилактики рецидивов) образования кальцийсодержащих и мочекислых камней, а также смешанных камней - кальция оксалат/мочевая кислота или кальция оксалат/кальция фосфат.

Гранулы следует растворить в стакане воды и выпить.

А. Для растворения и предотвращения рецидива образования мочекислых камней

Как правило, принимают по 4 мерные ложки (= 10 г гранул, что эквивалентно 88 ммоль щелочи) в сутки, разделенные на три приема, после еды. 1 мерную ложку принимают утром, 1 мерную ложку - днем, и 2 мерные ложки вечером, при этом pH свежей мочи должен находиться в диапазоне 6.2-6.8.

Если значение pH находится ниже рекомендуемого диапазона, следует увеличить суточную дозу на половину мерной ложки (11 ммоль щелочи), добавив ее к вечернему приему препарата. Если значение pH выше рекомендуемого диапазона, суточная доза должна быть уменьшена на половину мерной ложки (11 ммоль щелочи) за счет уменьшения вечерней дозы.

Доза будет считаться правильно подобранной, когда pH свежей мочи перед приемом Уралита-У будет находиться в пределах рекомендуемого диапазона.

Для предотвращения образования мочекислых камней рекомендуется регулярная проверка pH мочи.

Б. Для предотвращения образования кальцийсодержащих камней в почках

Суточная доза составляет 2-3 мерные ложки (= 5-7.5 г гранул, что эквивалентно 44-66 ммоль щелочи) однократно вечером. При слишком низком значении pH мочи следует принимать 3-4.5 мерные ложки (=7.5-11.25 г гранул, что эквивалентно 66-99 ммоль щелочи) в 2-3 приема в течение дня после еды.

Следует стремиться поддерживать рН мочи равным 7.0, при этом рН не должен опускаться ниже 6.2 или повышаться выше 7.4.

Необходимо регулярно контролировать концентрацию цитратов и/или pH мочи и соответствующим образом корректировать индивидуальную дозу (см. выше).

Измерение pH мочи

Непосредственно перед каждым приемом препарата берут индикаторную бумажную полоску, которая находится в упаковке, и смачивают ее свежей мочой. Затем сравнивают цвет влажной полоски с цветовой диаграммой и отмечают значение pH, которое напечатано под соответствующим цветом. Это значение pH и количество принятых мерных ложек с гранулами, записывают в контрольный календарь. Пациент должен брать контрольный календарь с собой при каждом посещении врача.

Повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе; нейтропения менее 1500/мкл; беременность, период грудного вскармливания; выраженные нарушения функции печени; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, интраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфиварином, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом); при одновременном применении препаратов, индуцирующими или ингибирующими изоферменты CYP3A, или метаболизирующимися с помощью изоферментов CYP3A.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• острая или хроническая почечная недостаточность;
• метаболический алкалоз;
• наследственная эпизодическая адинамия;
• хронические инфекции мочевыводящих путей, вызванные бактериями, расщепляющими мочевину, (опасность образования струвитных камней);
• диета с низким содержанием натрия (поваренной соли);
• острое обезвоживание.

Препарат противопоказан пациентам, у которых сочетается рН мочи выше 7 с плохо контролируемым сахарным диабетом или с недостаточностью функции надпочечников.

Применение у детей до 12 лет не рекомендуется, поскольку нет достаточного клинического опыта относительно этой возрастной группы.

С осторожностью применяют препарат Уралит-У у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - обратимая и не кумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения; часто - кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией <50000/мкл и анемией (гемоглобин <11 г/дл), в т.ч. с тяжелой анемией (гемоглобин <8 г/дл); нечасто - тяжелая тромбоцитопения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл; тяжелые инфекции включая сепсис и пневмонию, в т.ч. со смертельным исходом.

Со стороны иммунной системы: очень часто - аллергические реакции (обычно возникают в течение нескольких мин после начала в/в инфузии и бывают легко или умеренно выраженными) - "приливы" крови к кожным покровам, сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка или озноб; часто - тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - обратимые кожные реакции (обычно слабо или умеренно выраженные) - локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом; гипо- и гиперпигментация ногтей, боль и онихолизис (потеря ногтевой пластинки от ногтевого ложа); алопеция; часто - тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром; нечасто - тяжелая алопеция.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; часто - тяжелая тошнота, тяжелая рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит; боли в животе, включая сильные; желудочно-кишечные кровотечения; нечасто - тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности ACT, АЛТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2.5 раза превышающее ВГН.

Со стороны нервной системы: очень часто - легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции (парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения) и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью; нарушение вкусовых ощущений; часто - тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести); редко - тяжелое нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - нарушения сердечного ритма, повышение или понижение АД, кровотечение; нечасто - сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - тяжелая одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгии; часто - артралгии.

Со стороны водно-электролитного обмена: очень часто - периферические отеки; часто - выпот в плевральную и перикардиальную полость, асцит.

Общие реакции: очень часто - астения, включая тяжелую астению, увеличение массы тела; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза.

Местные реакции: очень часто - гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние из пунктированной вены или отека вены.

Со стороны пищеварительной системы: возможна диспепсия (умеренно выраженные боли в животе, диарея и тошнота).

Со стороны мочевыделительной системы: возможно развитие фосфатного нефроуролитиаза вследствие превышения максимальной суточной дозы у пациентов, рН мочи которых выше 7.

Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G₂ и M клеточного цикла.

Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Препарат ощелачивает мочу, растворяет и предупреждает образование мочекислых камней. Длительно поддерживает смещение реакции в щелочную сторону, при которой соли мочевой кислоты находятся в растворе и не образуют конкременты. Процесс носит дозозависимый характер.

Алкалоз уменьшает экскрецию кальция с мочой.

Предположительно ионы цитрата являются эффективным физиологическим ингибитором кристаллизации оксалата кальция (и фосфата кальция) и агрегации этих кристаллов.

После однократного в/в введения в дозе 100 мг/м² средняя C_max доцетаксела в плазме составляет 3.7 мкг/мл, AUC - 4,6 мкг*ч/мл. Средние значения для общего клиренса и V_d в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м² и 113 л, соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови.

Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью системы изоферментов Р450 в течение 7 дней выводится через почки, с мочой (6% введенной дозы) и через ЖКТ, с калом (75% введенной дозы). Около 80% дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.

Всасывание, распределение

При приеме 10 г калия натрия гидроцитрата в организм поступает приблизительно 36 ммоль цитрата, что эквивалентно менее чем 2% суточного оборота цитрата, участвующего в энергетическом метаболизме организма.

Метаболизм, выведение

Цитрат подвергается практически полному метаболическому распаду. Только 1.5-2% принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде.

После приема суточной дозы калия натрия гидроцитрата эквивалентное количество натрия и калия выводится почками в течение 24-48 ч. При длительном приеме препарата суточное выведение натрия и калия находится в равновесии с количеством, принятым в течение суток.

В терапевтических дозах значительных изменений газового состава крови и содержания электролитов в сыворотке крови не наблюдается. Это свидетельствует о том, что при нормальной функции почек любая возможность накопления натрия или калия в организме исключается.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Клинических данных о применении Уралита-У у беременных женщин недостаточно. Экспериментальные исследования на животных не выявили никаких признаков тератогенного или эмбриотоксического действия препарата.

Поскольку активный ингредиент является комбинацией веществ, присутствующих в организме в норме, препарат можно применять при беременности и в период грудного вскармливания согласно указанным рекомендациям по дозированию. При необходимости применения во время беременности и кормления грудью следует соотносить ожидаемую пользу для матери и вероятный риск для плода и ребенка.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Лечение доцетакселом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза.

Перед началом терапии доцетакселом пациентам назначают внутрь ГКС. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию.

В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.

Следует проводить контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию доцетакселом. Максимальное снижение нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса доцетакселом рекомендуется снизить его дозу на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение доцетакселом возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.

С осторожностью следует применять доцетаксел у пациентов с нейтропенией, особенно при риске развития желудочно-кишечных осложнений. Развитие энтероколита возможно на протяжении всего лечения. Энтероколит может привести к смерти даже в первый день своего развития.

С целью выявления развития реакции гиперчувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузии. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии доцетаксела, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма.

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность печеночных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности ЩФ, более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. Следует проводить функциональные пробы печени до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доцетакселом необходимо применять надежные методы контрацепции. Мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Во всех случаях применение препарата должно быть частью общей концепции лечения и профилактики (в т.ч. диета, повышенное потребление жидкости).

Перед началом терапии необходимо провести обследования, направленные на выявление всех случаев сопутствующих заболеваний, способствующих образованию камней в почках, с целью их исключения. Это относится и к случаям специфической терапии (в т.ч. аденома паращитовидных желез, злокачественные опухоли, генерирующие образование мочекислых камней).

Перед первым приемом необходимо определить концентрацию электролитов в сыворотке и проверить функцию почек. Кроме того, при подозрении на почечный канальцевый ацидоз (ПКА) следует проверить кислотно-основное состояние.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени препарат Уралит-У следует применять с осторожностью.

Уралит-У содержит краситель солнечный закат (Е110), который в редких случаях может вызывать аллергические реакции, включая бронхиальную астму у сенсибилизированных лиц. Аллергические реакции более часто наблюдаются у людей с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.

Лечение цитостатиками: во время лечения цитостатиками целесообразно проводить ощелачивание мочи с целью предотвращения повышения концентрации мочевой кислоты, что согласуется с мерами по профилактике образования камней мочевой кислоты. Кроме того, имеются сведения о защитном действии щелочной рН мочи, которое уменьшает агрессивность метаболитов цитостатиков, таких как производные изофосфамида (циклофосфамид, изофосфамид) и повышает растворимость цитостатиков (например, метотрексат) и их метаболитов. Значения pH мочи необходимо поддерживать на уровне не ниже 7.0.

При порфирии кожной поздней существует дефицит уропорфириноген декарбоксилазы, под действием которой уропорфириноген метаболизируется в копропорфириноген. Цель метаболического подщелачивания заключается в предотвращении обратной диффузии копропорфирина через почечные канальцы, что в свою очередь способствует повышению клиренса копропорфирина. Считается, что в результате повышенного выведения копропорфириногена происходит увеличение синтеза копропорфириногена из уропорфириногена и, как следствие, происходит снижение количества циркулирующего уропорфирина. Значение рН мочи должно соответствовать 7.2-7.5.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствует.

Показано, что биотрансформация доцетаксела может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3A, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов доцетаксела может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Любое повышение концентрации внеклеточного калия будет ослаблять эффект сердечных гликозидов, в то время как любое снижение – усиливать аритмогенный эффект сердечных гликозидов.

Антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, НПВП и ненаркотические анальгетики уменьшают почечную экскрецию калия. Следует помнить, что 1.0 г препарата содержит 0.172 г или 4.4 ммоль калия.

При соблюдении диеты с низким содержанием натрия необходимо учитывать, что 1.0 г препарата Уралит-У содержит 0.1 г или 4.4 ммоль натрия, что эквивалентно 0.26 г натрия хлорида.

Препараты, содержащие цитраты, при одновременном приеме с препаратами, содержащими алюминий, могут усиливать всасывание алюминия. Если необходим прием таких препаратов, интервал между приемами каждого из них должен составлять, по крайней мере, 2 ч.

При нормальной функции почек вероятность нежелательного воздействия на показатели метаболизма отсутствует даже после приема доз, превышающих рекомендованные, поскольку выведение избыточного количества щелочи почками является естественным механизмом регуляции, который обеспечивает кислотно-основное состояние.

Лечение: случайная передозировка может быть устранена в любое время путем снижения дозы; в случае необходимости следует обратиться к врачу, как правило, используются соответствующие меры по лечению метаболического алкалоза.