Тамифлю и Хлое

• лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года;
• профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных);
• профилактика гриппа у детей старше 1 года.

• контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации.

Андрогензависимые заболевания у женщин:

• угри, особенно их выраженные формы, сопровождающиеся себореей, воспалительными явлениями с образованием узлов (папулезно-пустулезные угри, узелково-кистозные угри);
• андрогенная алопеция;
• легкие формы гирсутизма.

Принимают внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.

Взрослые, подростки или дети, которые не могут проглотить капсулу, также могут получать лечение Тамифлю в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь.

В случаях, когда Тамифлю в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь отсутствует, или при наличии признаков "старения" капсул (например, повышенная хрупкость или другие нарушения физического состояния), необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара, мед, светло-коричневый сахар или столовый сахар, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления. Подробные рекомендации даны в подразделе "Приготовление суспензии ex tempore".

Стандартный режим дозирования

Лечение

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 сут с момента развития симптомов заболевания.

Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше - по 75 мг 2 раза/сут внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.

Дети с массой тела более 40 кг или в возрасте 8 лет и старше, которые умеют проглатывать капсулы, также могут получать лечение, принимая по одной капсуле 75 мг 2 раза/сут.

Детям в возрасте от 1 года до 8 лет рекомендуется Тамифлю порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсулы 30 и 45 мг (для детей старше 2 лет). Для определения рекомендованного режима дозирования смотрите инструкции по медицинскому применению Тамифлю : порошка для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсул 30 и 45 мг. Возможно приготовление суспензии ex tempore с использованием капсул 75 мг (см. подразделе "Приготовление суспензии ex tempore").

Профилактика

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 сут после контакта с больными.

Взрослым и подросткам в возрасте >12 лет - по 75 мг 1 раз/сут внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с больным. Во время сезонной эпидемии гриппа - по 75 мг 1 раз/сут в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Дети с массой тела > 40 кг или в возрасте от 8 лет до 12 лет, которые могут проглатывать капсулы, также могут получать профилактическую терапию, принимая по одной капсуле 75 мг 1 раз/сут.

Детям в возрасте 1 года и старше рекомендуется Тамифлю порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсулы 30 и 45 мг. Для определения рекомендованного режима дозирования следует смотреть инструкции по медицинскому применению Тамифлю порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсулы 30 и 45 мг. Возможно приготовление суспензии ex tempore с использованием капсул 75 мг (см. "Приготовление суспензии ex tempore".).

Дозирование в особых случаях

Пациенты с поражением почек

Лечение

Пациентам с КК более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг 2 раза/сут в течение 5 дней. У пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг 1 раз/сут в течение 5 дней. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней. Фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК≤10 мл/мин), не находящихся на диализе не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Профилактика

Пациентам с КК более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг 1 раз/сут. У пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Тамифлю до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа ("1-й сеанс"). Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Пациенты с поражением печени

Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика Тамифлю у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекции дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.

Пациенты с ослабленным иммунитетом (после трансплантации)

Для сезонной профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте старше 1 года - в течение 12 недель, коррекция дозы не требуется.

Дети

Тамифлю в данной лекарственной форме не следует назначать детям в возрасте до 1 года.

Приготовление суспензии Тамифлю ex tempore

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул, а Тамифлю в лекарственной форме "порошок для приготовления суспензии для приема внутрь" отсутствует или при наличии признаков "старения" капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (см. выше) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Смесь следует проглотить сразу же после приготовления.

Если пациентам требуется доза 75 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг Тамифлю над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.
2. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.
3. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуются дозы 30-60 мг, то для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг Тамифлю над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.
2. Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 мин.
3. Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно нижеприведенной таблице.

Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.

1. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.
2. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Следует повторять данную процедуру перед каждым приемом препарата.

Препарат следует принимать внутрь по 1 таб./сут. Таблетку принимают, не разжевывая, и запивают небольшим количеством жидкости. Прием препарата рекомендуется производить в одно и то же время, предпочтительно после завтрака или ужина.

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивных препаратов в предыдущем месяце

Прием Хлое начинают в 1-й день цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения), используя таблетку соответствующего дня недели из календарной упаковки. Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема драже из первой упаковки.

Ежедневный прием препарата осуществляют, используя таблетки из календарной упаковки последовательно по направлению нанесенной на фольгу стрелки, пока не будут приняты все таблетки. После окончания приема всех 21 таблеток желто-оранжевого цвета из календарной упаковки, необходимо в последующие 7 дней принимать оставшиеся таблетки белого цвета. В течение последних 7 дней лечебного цикла (28 дней), должно возникнуть менструальноподобное кровотечение (в результате отмены лечения). Менструальноподобное кровотечение обычно начинается через 2-3 дня после 21-го дня цикла лечения препаратом. Следующую упаковку необходимо начинать на следующий день после полностью завершенного приема таблеток из предыдущей упаковки, независимо от того, продолжается кровотечение или нет.

При переходе с комбинированных контрацептивных препаратов (пероральных контрацептивов (КОК), вагинального кольца или контрацептивного пластыря)

Прием препарата Хлое следует начинать на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего препарата, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва в приеме (для препаратов, содержащих 21 таблетку). Далее по описанной выше схеме.

Если пациентка принимала предыдущий контрацептив ежедневно в течение 28 дней, прием препарата Хлое следует начать после приема последней неактивной таблетки. Прием препарата Хлое следует начинать в день удаления вагинального кольца или контрацептивного пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантаты, высвобождающий гестаген внутриматочный контрацептив)

При переходе с "мини-пили" прием препарата Хлое можно начать применять без перерыва.

При использовании инъекционных форм контрацептивов прием препарата Хлое следует применять со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция.

При переходе с имплантата Хлое следует применять уже в день его удаления.

Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

После аборта в I триместре беременности женщина может начать применение Хлое немедленно. В этом случае нет необходимости в дополнительных методах контрацепции.

После родов при отсутствии грудного вскармливания или аборта во II триместре беременности прием препарата следует начинать на 21-28 день. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней применения препарата.

Если женщина жила половой жизнью в период между родами или абортом, то перед началом приема препарата Хлое , следует прежде исключить беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Пропущенную таблетку следует принять как можно скорее, следующую таблетку - в обычное время. При опоздании <12 ч надежность контрацепции не снижается. Если опоздание в приеме таблетки составило >12 ч, надежность контрацепции может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву в приеме таблеток, тем больше вероятность беременности. При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

• прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней;
• для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции требуется 7 дней непрерывного приема препарата.

Соответственно могут быть даны следующие рекомендации, если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 ч).

Первая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку следует принимать в обычное время. Дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции в течение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.

Вторая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку следует принимать в обычное время.

При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Риск беременности повышается из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток, однако, если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Следующую упаковку следует начать сразу же. Кровотечение "отмены" маловероятно, пока не закончатся таблетки из второй упаковки, но могут отмечаться мажущие выделения и "прорывные" кровотечения во время приема таблеток.

2. Женщина может также прервать прием таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв на 7 дней, включая день пропуска таблетки и затем начать прием таблеток из новой упаковки. Если женщина пропустила прием таблетки, и затем во время перерыва в приеме у нее нет кровотечения "отмены", необходимо исключить беременность.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

Если у женщины была рвота в пределах от 3 до 4 ч после приема препарата, абсорбция активных веществ может быть неполной. В этом случае необходимо ориентироваться на рекомендации при пропуске таблетки.

Изменение дня менструальноподобного кровотечения

Для того чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, женщина должна продолжить прием таблеток из новой упаковки препарата сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей упаковки, без перерыва в приеме. Таблетки из этой новой упаковки можно принимать так долго, как желает женщина (до тех пор, пока упаковка не закончится). На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие выделения или "прорывные" маточные кровотечения. Возобновить прием препарата Хлое из новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения "отмены" и в дальнейшем будут мажущие кровянистые выделения и "прорывные" кровотечения во время приема второй упаковки (так же как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения).

При лечении гиперандрогенных состояний

Длительность приема определяется тяжестью заболевания. После исчезновения симптомов рекомендуется принимать препарат, по крайней мере, еще 3-4 месяца. В случае появления рецидива через несколько недель или месяцев после завершения курса можно провести повторную терапию препаратом Хлое . В случае возобновления приема препарата (после 4-недельного перерыва и более) следует учитывать повышенный риск ВТЭ.

Дети и подростки

Препарат Хлое показан только после наступления менархе.

Пациентки в постменопаузе

Препарат Хлое не показан после наступления менопаузы.

Нарушения функции печени

Препарат Хлое противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени, не придут в норму.

Нарушения функции почек

Препарат Хлое специально не изучался у пациенток с нарушениями со стороны почек. Имеющиеся данные не предполагают коррекцию дозы в таких случаях.

• повышенная чувствительность к осельтамивиру или любому компоненту препарата;
• терминальная стадия почечной недостаточности (КК<10 мл/мин);
• тяжелая почечная недостаточность;
• детский возраст до 1 года,

С осторожностью следует назначать препарат при беременности и в период грудного вскармливания.

• одновременное применение с другими гормональными контрацептивами;
• тромбозы и тромбоэмболии, в т.ч. в анамнезе (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения, например, инсульт);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия);
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза (в т.ч. осложненные пороки клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий; неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия, подострый бактериальный эндокардит, длительная иммобилизация, оперативные вмешательства на нижних конечностях, нейрохирургические операции, обширные травмы, курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с ИМТ более 30 кг/м²);
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу,
  например резистентность к активированному протеину С (АПС), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновых антител, волчаночного антикоагулянта);
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
• тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе или выраженные нарушения функции печени не ранее чем через 6 месяцев после нормализации показателей функции печени;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);
• гормонозависимые злокачественные опухоли или подозрение на них, в т.ч. опухоли молочной железы или половых органов (в т.ч. в анамнезе);
• кровотечения из влагалища неясной этиологии;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией (в т.ч. в анамнезе);
• наличие в анамнезе мигрени, которая сопровождалась очаговой неврологической симптоматикой;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора);
• возраст старше 40 лет;
• гиперпролактинемия;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема Хлое , препарат следует немедленно отменить.

Препарат Хлое не предназначен для применения у мужчин.

С осторожностью следует применять Хлое при эпилепсии, депрессии, язвенном колите, заболеваниях печени и желчного пузыря, миоме матки, мастопатии, хорее, тетании, порфирии, рассеянном склерозе, варикозном расширении вен, туберкулезе, заболеваниях почек, в подростковом возрасте (без регулярных овуляторных циклов), дислипопротеинемии, серповидно-клеточной анемии, идиопатической желтухе или зуде во время предшествующей беременности, отосклерозе с ухудшением слуха во время предшествующей беременности.

В исследованиях по лечению гриппа у взрослых/пациентов подросткового возраста самыми частыми нежелательными реакциями (HP) были тошнота, рвота и головная боль. Большинство HP возникали в первый или второй день лечения и проходили самостоятельно в течение 1-2 дней. В исследованиях по профилактике гриппа у взрослых и подростков самыми частыми HP были тошнота, рвота, головная боль и боль. У детей наиболее часто встречалась рвота. Описанные HP в большинстве случаев не требовали отмены препарата.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

В таблице 1 представлены HP, возникавшие наиболее часто (≥1%) при приеме рекомендованной дозы Тамифлю в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз/сут до 6 недель для профилактики), и частота которых как минимум на 1% выше по сравнению с плацебо. В исследования по лечению гриппа вошли взрослые/подростки без сопутствующей патологии и больные группы риска, т.е. пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). В целом профиль безопасности у пациентов группы риска соответствовал таковому у взрослых/пациентов подросткового возраста без сопутствующей патологии.

В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу Тамифлю (75 мг 1 раз/сут до 6 недель), не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.

Таблица 1. Процент взрослых/подростков с HP, возникавшими с частотой ≥1% в группе осельтамивира в исследованиях по лечению и профилактике гриппа (различие с плацебо ≥1%)

^a использованы следующие категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10).

Далее представлены нежелательные явления, которые возникали с частотой ≥1% у взрослых и подростков, получавших осельтамивир в исследованиях по лечению (n=2647) и профилактике (n=1945) гриппозной инфекции. Данные нежелательные явления либо более часто наблюдались у пациентов, получавших плацебо, либо различия в частоте между группами осельтамивира и плацебо составили менее 1%.

Нарушения со стороны ЖКТ (Тамифлю против плацебо):

лечение - диарея (6% против 7%), боль в животе (включая боль в верхней части живота, 2% против 3%);

профилактика - диарея (3% против 4%), боль в верхней части живота (2% против 2%), диспепсия (1% против 1%).

Инфекции и инвазии (Тамифлю против плацебо):

лечение - бронхит (3% против 4%), синусит (1% против 1%), простой герпес (1% против 1%);

профилактика - назофарингит (4% против 4%), инфекции верхних дыхательных путей (3% против 3%), гриппозная инфекция (2% против 3%).

Общие расстройства (Тамифлю против плацебо):

лечение - головокружение (включая вертиго, 2% против 3%);

профилактика - усталость (7% против 7%), гипертермия (2% против 2%), гриппоподобное заболевание (1% против 2%), головокружение (1% против 1%), боль в конечности (1% против 1%).

Нарушения со стороны нервной системы (Тамифлю против плацебо):

лечение - бессонница (1% против 1%);

профилактика - бессонница (1% против 1%).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (Тамифлю против плацебо):

лечение - кашель (2% против 2%), заложенность носа (1% против 1%);

профилактика - заложенность носа (7% против 7%), ангина (5% против 5%), кашель (5% против 6%), ринорея (1% против 1%).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (Тамифлю против плацебо):

профилактика - боль в спине (2% против 3%), артралгия (1% против 2%), миалгия (1% против 1%).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы (Тамифлю против плацебо):

профилактика - дисменорея (3% против 3%).

Лечение и профилактика гриппозной инфекции лиц пожилого и старческого возраста

Профиль безопасности у 942 пациентов пожилого и старческого возраста, получавших Тамифлю или плацебо, клинически не отличался от такового у лиц более молодого возраста (до 65 лет).

Профилактика гриппозной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом

В 12-недельном исследовании по профилактике гриппа с участием 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет) у пациентов, принимавших Тамифлю (n=238), профиль безопасности соответствовал описанному ранее в исследованиях по профилактике гриппа.

Лечение и профилактика гриппозной инфекции у детей без сопутствующих заболеваний в возрасте 1-12 лет и пациентов с бронхиальной астмой

В исследованиях по лечению естественной гриппозной инфекции у детей в возрасте от 1 года до 12 лет НР при применении осельтамивира (n=858), отмеченной с частотой ≥1% и как минимум на 1% чаще по сравнению с плацебо (n=622), была рвота.

У детей, получавших рекомендованную дозу Тамифлю 1 раз/сут, в качестве постконтактной профилактики в домашних условиях наиболее часто встречалась рвота (8% в группе осельтамивира против 2% в группе, не получавшей профилактическое лечение). Тамифлю хорошо переносился в этих исследованиях, зарегистрированные нежелательные явления соответствовали описанным ранее в исследованиях по лечению гриппа у детей.

Далее представлены нежелательные явления, отмеченные у детей с частотой ≥1% в исследованиях по лечению гриппа (n=858) или с частотой ≥5% в исследованиях по профилактике гриппа (n=148). Данные нежелательные явления более часто наблюдались в группе плацебо/отсутствие профилактики, различия между группами осельтамивира и плацебо/отсутствие профилактики составили менее 1%.

Нарушения со стороны ЖКТ (Тамифлю против плацебо):

лечение - диарея (9% против 9%), тошнота (4% против 4%), боли в животе (включая боль в верхней части живота, 3% против 3%).

Инфекции и инвазии (Тамифлю против плацебо):

лечение - средний отит (5% против 8%), бронхит (2% против 3%), пневмония (1% против 3%), синусит (1% против 2%).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (Тамифлю против плацебо):

лечение - астма (включая обострение, 3% против 4%), носовое кровотечение (2% против 2%);

профилактика - кашель (12% против 26%), заложенность носа (11% против 20%).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (Тамифлю против плацебо):

лечение - дерматит (включая аллергический и атопический дерматит, 1% против 2%).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю против плацебо):

лечение - боль в ухе (1% против 1%).

Нарушения со стороны органа зрения (Тамифлю против плацебо):

лечение - конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения из глаза и боль в глазах, 1% против <1%).

Дополнительные нежелательные явления, отмеченные в исследованиях по лечению гриппа у детей, не соответствовавшие описанным выше критериям.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы (Тамифлю против плацебо):

лечение - лимфаденопатия (<1% против 1%).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю против плацебо):

лечение - повреждение барабанной перепонки (<1% против 1%).

Постмаркетинговое наблюдение

Далее представлены нежелательные явления при применении Тамифлю , которые наблюдались в период постмаркетингового наблюдения. Частота данных нежелательных явлений и/или причинно-следственная связь с применением препарата Тамифлю не может быть установлена, так как не известен истинный размер популяции в виду добровольного характера сообщений.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности - дерматит, кожная сыпь, экзема, крапивница, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, аллергия, анафилактические и анафилактоидные реакции, отек Квинке.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, увеличение активности печеночных ферментов у пациентов с гриппоподобными симптомами, получавших Тамифлю , фульминантный гепатит (в т.ч. с летальным исходом), печеночная недостаточность, желтуха.

Нарушения со стороны нервно-психической сферы: гриппозная инфекция может ассоциироваться с различными неврологическими симптомами и изменениями поведения, включая такие симптомы, как галлюцинации, бред и анормальное поведение. В некоторых случаях они могут привести к смертельному исходу. Такие явления могут возникать как на фоне развития энцефалопатии или энцефалита, так и без проявления данных заболеваний. У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения также отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю .

Нарушения со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения после приема Тамифлю (в частности, нельзя исключить связь между явлениями геморрагического колита и приемом Тамифлю , поскольку указанные явления исчезали как после выздоровления пациента от гриппа, так и после отмены препарата).

Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Нарушения со стороны сердца: аритмия.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень; частота неизвестна - ухудшение течения эпилепсии.

Со стороны органа зрения: редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, боль в животе; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, крапивница; частота неизвестна - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела; нечасто - задержка жидкости; редко - снижение массы тела.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боль/болезненность в молочных железах, нагрубание молочных желез; нечасто - увеличение молочных желез; редко - выделения из влагалища, выделения из молочных желез*; частота неизвестна - ациклические кровянистые выделения/кровотечения (метроррагия).

Нарушения психики: часто - снижение настроения, перепады настроения; нечасто - снижение либидо; редко - повышение либидо; частота неизвестна - ухудшение течения эндогенной депрессии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбоэмболия.

*В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о болезненных менструальноподобных кровотечениях и об отсутствии менструальноподобных кровотечений, частоту которых оценить не удалось.

Серьезные нежелательные явления, о которых сообщалось у женщин, применяющих КОК (к которым относится препарат Хлое )

Со стороны сердечно-сосудистой системы: венозные тромбоэмболические нарушения, артериальные тромбоэмболические нарушения, инсульт, повышение АД.

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия, нарушения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность.

Со стороны пищеварительной системы: опухоли печени (доброкачественные и злокачественные), нарушение функциональных показателей печени, панкреатит, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма.

Аллергические реакции: у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека.

Со стороны нервной системы и органов чувств: нарушение зрения, головокружение.

Возникновение или ухудшение состояний, связь которых с применением КОК (к которым относится препарат Хлое ) не является неоспоримой: желтуха и/или зуд связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время предшествующей беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом; болезнь Крона; язвенный колит; рак шейки матки.

Частота диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих КОК (к которым относится препарат Хлое ), повышена весьма незначительно. Рак молочной железы редко наблюдается у женщин до 40 лет, превышение частоты незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинно-следственная связь возникновения рака молочной железы с применением КОК не установлена.

Механизм действия

Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) - эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC₅₀), составляет 0.1-1.3 нМ для вируса гриппа А и 2.6 нМ для вируса гриппа В. Медиана значений IC₅₀ для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8.5 нМ.

Клиническая эффективность

В проведенных исследованиях Тамифлю не оказывал влияния на образование противогриппозных антител, в т.ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции

В клинических исследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать Тамифлю не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов - вирусом гриппа В. Тамифлю значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших Тамифлю , тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний Тамифлю снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: Тамифлю вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой "вирусные титры-время".

Данные, полученные в исследовании по терапии Тамифлю у пациентов пожилого и старческого возраста, показывают, что прием Тамифлю в дозе 75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом исследовании больные гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали Тамифлю в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах Тамифлю и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме Тамифлю сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-й и 4-й день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности Тамифлю у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у детей

У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), имевших лихорадку (≥37.8°С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов - вирусом гриппа В. Препарат Тамифлю (при приеме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35.8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших Тамифлю , частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших Тамифлю , по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53.6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших Тамифлю , значительно не снижалась. Но к последнему 6 дню терапии Тамифлю объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ₁) повышался на 10.8% по сравнению с 4.7% у пациентов, получавших плацебо (р=0.0148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность Тамифлю при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приема Тамифлю гриппом заболели около 1% пациентов.Тамифлю также значительно уменьшал частоту выделения вируса из дыхательных путей и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.

Взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали прием Тамифлю в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.

У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием Тамифлю во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, Тамифлю достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании Тамифлю достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

Профилактика гриппа у детей

Профилактическая эффективность Тамифлю при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована в исследовании у детей в возрасте от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. У детей, получавших Тамифлю /порошок для приготовления суспензии для приема внутрь/ в дозе от 30 до 75 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, и не выделявших вирус исходно, частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4% (2/47) по сравнению с 21% (15/70) в группе плацебо.

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно, профилактическое применение Тамифлю приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0.4% (1/232) по сравнению с 3% (7/231) в группе плацебо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37.2°С, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.

Резистентность

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях, спонсированных компанией Рош. У всех пациентов-носителей ОК-резистентного вируса носительство имело временный характер, не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состояния.

* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

При приеме Тамифлю с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено.

В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований

У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 ("свиной грипп") в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.

Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.

При принятии решения о применении Тамифлю следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).

Доклинические данные

Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.

Канцерогенность: результаты 3 исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.

Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.

Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбриональное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита - в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20% от таковой у матери.

Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0.01 мг/сут и 0.3 мг/сут, соответственно.

Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.

В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира фосфата не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в т.ч. приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.

Комбинированный низкодозированный монофазный пероральный контрацептивный препарат с антиандрогенной активностью. Механизм действия обусловлен входящими в его состав антиандрогенным препаратом стероидного строения - ципротероном ацетатом и пероральным эстрогеном - этинилэстрадиолом.

Ципротерона ацетат

Обладает способностью конкурентно связываться с рецепторами природных андрогенов (в т.ч. тестостерон, дигидроэпиандростерон, андростендион), образующихся в небольших количествах в организме женщин, главным образом в надпочечниках, яичниках и коже. Блокируя рецепторы андрогенов в органах-мишенях, уменьшает явления андрогенизации у женщин (за счет нарушения процессов, опосредуемых гормон-рецепторными комплексами на уровне основных внутриклеточных механизмов). Таким образом, становится возможным лечение заболеваний, обусловленных повышенным образованием андрогенов или специфической чувствительностью к этим гормонам.

На фоне приема препарата снижается усиленная деятельность сальных желез, играющая важную роль в возникновении угрей и себореи. Через 3-4 месяца терапии имеющаяся сыпь обычно исчезает. Чрезмерная жирность волос и кожи исчезает еще раньше. Также уменьшается выпадение волос, часто сопровождающее себорею.

Терапия Хлое у женщин репродуктивного возраста уменьшает клинические проявления легких форм гирсутизма; однако, эффект от лечения следует ожидать только после нескольких месяцев применения.

Наряду с антиандрогенными свойствами, ципротерона ацетат обладает гестагенной активностью, имитирующей свойства гормона желтого тела. Угнетает секрецию гипофизом гонадотропных гормонов и тормозит овуляцию, что обусловливает контрацептивный эффект.

Этинилэстрадиол

Усиливает центральные и периферические влияния ципротерона ацетата на овуляцию, сохраняет высокую вязкость шеечной слизи, затрудняя проникновение сперматозоидов в полость матки и способствуя обеспечению надежного контрацептивного эффекта.

На фоне приема препарата цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность кровотечения, снижается риск железодефицитной анемии.

Всасывание

Осельтамивир легко всасывается из ЖКТ и экстенсивно превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства, время достижения C_max составляет 2-3 ч. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

V_d активного метаболита - 23 л. По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект. Связывание активного метаболита с белками плазмы - 3%. Связывание пролекарства с белками плазмы - 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенного лекарственного взаимодействия.

Метаболизм

Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивир, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Выведение

Выводится (>90%) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20% принятого препарата. T_1/2 активного метаболита 6-10 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с поражением почек. При применении Тамифлю (100 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек AUC обратно пропорциональна снижению функции почек. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с КК <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась.

Пациенты с поражением печени. Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста. У пациентов пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю . T_1/2 препарата у пациентов пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости пациентами пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки. Фармакокинетику Тамифлю изучали у детей в возрасте от 1 года до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приема препарата у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет. Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей, приведенными в разделе "Режим дозирования", обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Ципротерона ацетат

Всасывание

После приема препарата внутрь ципротерона ацетат полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1.6 ч и составляет 15 нг/мл. Биодоступность составляет 88%.

Распределение

Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбумином плазмы крови, в свободном состоянии находится приблизительно 3.5-4%. Поскольку связывание с белками неспецифично, изменения уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), не влияют на фармакокинетику ципротерона ацетата.

Метаболизм

Биотрансформируется путем гидроксилирования и конъюгирования, основной метаболит - 15b-гидроксильное производное.

Выведение

Фармакокинетика ципротерона ацетата двухфазна: T_1/2 составляет 0.8 ч и 2.3 сут соответственно для первой и второй фазы. Общий плазменный клиренс составляет 3.6 мл/мин/кг. Выводится преимущественно в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении 1:2, небольшая часть - в неизмененном виде через кишечник. С грудным молоком выделяется до 0.2% дозы ципротерона ацетата. T_1/2 для метаболитов ципротерона ацетата составляет 1.8 сут.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема препарата этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max составляет примерно 80 пг/мл и достигается через 1.7 ч. Биодоступность около 45%, имеет значительную индивидуальную вариабельность.

Распределение

Связывание с белками (альбумином) плазмы крови высокое: только 2% находятся в плазме в свободном виде.

Этинилэстрадиол увеличивает печеночный синтез ГСПС и кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ) при непрерывном применении. На фоне лечения Хлое концентрация ГСПС в сыворотке повышается приблизительно со 100 нмоль/л до 300 нмоль/л, и сывороточная концентрация КСГ увеличивается приблизительно с 50 мкг/мл до 95 мкг/мл.

Метаболизм

В процессе всасывания и "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол подвергается интенсивному метаболизму.

Выведение

Фармакокинетика этинилэстрадиола двухфазна: T_1/2 1-2 ч и приблизительно 20 ч соответственно. Плазменный клиренс - около 5 мл/мин/кг. Этинилэстрадиол выводится из организма в виде метаболитов: около 40% - почками, 60% - через кишечник. С грудным молоком выделяется до 0.02% дозы этинилэстрадиола.

Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты постмаркетинговых и наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предлагаемого стандартного режима дозирования для данной популяции пациентов.

Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита (приблизительно на 30% в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с не беременными. Тем не менее, значение расчетной экспозиции остается выше ингибирующих концентраций (значение IC₉₅) и терапевтических значений для многих штаммов вируса гриппа. Изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется.

Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния препарата на беременность, эмбриофетальное или постнатальное развитие.

При назначении Тамифлю беременным женщинам следует учитывать как данные по безопасности, так и течение беременности и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко, создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Противопоказано применение препарата при беременности, подозрении на беременность и в период грудного вскармливания.

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий-подобные психоневрологические нарушения. Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю .

Риск развития психоневрологических нарушений у пациентов, получающих Тамифлю , не превышает таковой у пациентов с гриппом, не получающих противовирусные препараты.

Рекомендуется тщательное наблюдение за поведением пациентов, особенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения и оценки риска продолжения приема препарата при развитии данных явлений.

Данных по эффективности Тамифлю при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.

Препарат Тамифлю не является заменой вакцинации.

Профилактический прием препарата Тамифлю возможен по эпидемиологическим показаниям.

Тамифлю в данной лекарственной форме не следует назначать детям в возрасте до 1 года.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Исходя из профиля безопасности, влияние Тамифлю на данные виды деятельности маловероятно.

Перед началом применения Хлое необходимо провести общемедицинское обследование (в т.ч. молочных желез и цитологическое исследование цервикальной слизи), исключить беременность, нарушения со стороны системы свертывания крови. При длительном применении препарата профилактические контрольные обследования необходимо проводить каждые 6 мес.

При наличии факторов риска следует тщательно оценить потенциальный риск и ожидаемую пользу от терапии и обсудить его с женщиной до начала применения препарата.

При повышении степени тяжести, усилении или при первом проявлении любого из перечисленные ниже состояний или факторов риска может потребоваться отмена препарата.

Применение препарата Хлое приводит к повышению риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), по сравнению с риском у женщин, не принимающими препарат. Дополнительный риск ВТЭ является наиболее высоким в течение первого года применения препарата Хлое или при возобновлении приема после перерыва длительностью 4 недели и более. ВТЭ в 1-2% случаев может иметь летальный исход. Приблизительная частота ВТЭ при приеме пероральных контрацептивов с низкой дозой эстрогенов (меньше 50 мкг этинилэстрадиола) составляет до 4 на 10 000 женщин в год в сравнении с 0.5-1 на 10 000 женщин, не принимающих КОК. При этом частота ВТЭ при приеме КОК меньше, чем частота ВТЭ, связанная с беременностью (6 на 10 000 беременных женщин в год).

Эпидемиологические исследования показали, что частота ВТЭ от 1.5 до 2 раз выше у женщин, принимающих препарат Хлое , в сравнении с КОК, содержащими левоноргестрел, и аналогична для КОК, содержащих дезогестрел/гестоден/дроспиренон. У пациенток с синдромом поликистоза яичников существует повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Эпидемиологические исследования также показали связь применения гормональных контрацептивов с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки).

Крайне редко сообщалось о тромбозе других сосудов, а именно, вен и артерий печени, брыжейки, почек, головного мозга или сетчатки, у лиц, принимающих гормональные контрацептивы.

Пациентку следует предупредить, что при развитии симптомов венозного или артериального тромбоза следует немедленно обратиться к врачу. Эти симптомы включают одностороннюю боль в нижней конечности и/или отек; внезапную сильную боль в груди с иррадиацией в левую руку или без иррадиации; внезапную одышку; внезапный приступ кашля; любую необычную, сильную, длительную головную боль; усиление частоты и тяжести мигрени; внезапную частичную или полную потерю зрения; диплопию; нечленораздельную речь или афазию; головокружение; коллапс с/или без парциального припадка; слабость или значительную потерю чувствительности, внезапно появившуюся с одной стороны или в одной части тела; двигательные нарушения; симптомокомплекс "острый живот".

Риск ВТЭ повышается:

• с увеличением возраста;
• при курении (при интенсивном курении и с увеличением возраста риск дополнительно повышается, особенно у женщин старше 35 лет. Женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они хотят принимать препарат Хлое );
• при отягощенном семейном анамнезе (т.е. при наличии в анамнезе случаев венозной тромбоэмболии в относительно молодом возрасте у родителей или близких родственников). В случае подозрения на наследственную предрасположенность, прежде чем принять решение о любой гормональной контрацепции женщине следует проконсультироваться со специалистом;
• при длительной иммобилизации, оперативных вмешательствах на нижних конечностях, нейрохирургических операциях или обширной травме. В этих ситуациях необходимо прекратить применение (в случае плановой операции не менее чем за 4 недели), и не возобновлять его до истечения 2 недель после полного восстановления двигательной активности. Если применение препарата Хлое не было прекращено заранее, следует рассмотреть вопрос об антитромботической терапии;
• при ожирении (ИМТ более 30 кг/м²).

Риск артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения повышается:

• с увеличением возраста;
• при курении (при интенсивном курении и с увеличением возраста риск дополнительно повышается, особенно у женщин старше 35 лет. Женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они хотят принимать препарат Хлое );
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при мерцательной аритмии;
• при отягощенном семейном анамнезе (т.е. при наличии в анамнезе случаев артериального тромбоза в относительно молодом возрасте у родителей или близких родственников). В случае подозрения на наследственную предрасположенность, прежде чем принять решение о любой гормональной контрацепции женщине следует проконсультироваться со специалистом.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (а именно, болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Необходимо учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Увеличение частоты или тяжести приступов мигрени во время применения препарата Хлое (что может быть предвестником нарушения мозгового кровообращения) является основанием для немедленной отмены препарата.

В отношении потенциальной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии единого мнения нет.

Биохимические факторы, которые могут указать на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включают резистентность к активированному протеину С (АПС), гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт).

При оценке отношения риск/польза, врачу следует учитывать, что соответствующее лечение основной патологии может снизить риск тромбоза. Женщинам, принимающим Хлое , следует разъяснить необходимость своевременного сообщения лечащему врачу о случае развития возможных симптомов тромбоза. В случае тромбоза или подозрения на его возникновение, лечение препаратом Хлое следует прекратить. Учитывая тератогенность коагулянтов (кумаринов), следует начать применение адекватных методов контрацепции.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией во время приема КОК (при наличии этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита.

Взаимосвязь между приемом КОК и артериальной гипертензией не установлена. При возникновении стойкой артериальной гипертензии Хлое необходимо отменить и назначить соответствующую антигипертензивную терапию. Прием контрацептива может быть продолжен при нормализации АД.

При возникновении нарушений функции печени может потребоваться временная отмена препарата Хлое до нормализации лабораторных показателей. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК оказывают влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, обычно нет необходимости корригировать дозу гипогликемических препаратов у больных с сахарным диабетом. Тем не менее, эта категория пациенток должна находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Если у женщин с гирсутизмом симптомы развились недавно или значительно усилились, при проведении дифференциального диагноза следует учитывать другие причины, такие как андрогенпродуцирующая опухоль, врожденная дисфункция коры надпочечников.

На фоне приема препарата Хлое иногда могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев терапии. Поэтому оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, то должны быть рассмотрены негормональные причины и осуществлены адекватные диагностические мероприятия для исключения злокачественных новообразований (в т.ч. диагностическое выскабливание полости матки) или беременности. В некоторых случаях кровотечение отмены может не развиваться во время перерыва в приеме таблеток. При нерегулярном приеме таблеток или при отсутствии двух менструальноподобных кровотечений подряд следует исключить беременность до продолжения приема препарата.

Возможно изменение результатов кожных аллергических проб, снижение концентрации ЛГ и ФСГ. В связи с тем, что контрацептивное действие в полной мере проявляется к 7 дню от начала приема препарата, в первую неделю рекомендуются дополнительные негормональные методы контрацепции.

Назначать препарат после родов при отсутствии грудного вскармливания рекомендуется только после завершения первого нормального менструального цикла.

Лечение необходимо прекратить за 3 месяца до планируемой беременности.

При диарее и рвоте контрацептивный эффект снижается (не прекращая приема препарата, необходимо использовать дополнительные негормональные методы контрацепции).

Опухоли

Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Связь с приемом КОК не доказана. Остается спорным вопрос, в какой степени эти находки связаны с патологией шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции). Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. У женщин, когда-либо применявших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза в случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Лабораторные тесты

Использование КОК может оказать влияние на результаты лабораторных исследований, включая биохимические показатели эффективности работы печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию белков плазмы крови, например, кортикостероид-связывающего глобулина, а также на липидный/липопротеиновый состав крови, показатели углеводного обмена и показатели свертывающей системы крови. Однако обычно отклонения остаются в пределах диапазона нормальных лабораторных значений.

Клинически значимое лекарственное взаимодействие маловероятно по данным фармакологических и фармакокинетических исследований.

Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, в основном находящихся в печени. Лекарственное взаимодействие, обусловленное конкуренцией за связывание с активными центрами эстераз, в литературных источниках широко не представлено. Низкая степень связывания осельтамивира и его активного метаболита с белками плазмы не дают оснований предполагать наличие взаимодействия, связанного с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.

Исследования in vitro показывают, что ни осельтамивира фосфат, ни его активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз. Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.

Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катионами, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.

Маловероятно клинически значимое межлекарственное взаимодействие, связанное с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей.

Пробенецид приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза (за счет снижения активной канальцевой секреции в почках). Однако коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется, учитывая резерв безопасности активного метаболита.

Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его метаболитов, демонстрируя слабую конкуренцию за выведение путем анионной канальцевой секреции.

Одновременный прием с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита или парацетамола.

Фармакокинетического взаимодействия между осельтамивиром, его основным метаболитом не обнаружено при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), варфарином, римантадином или амантадином.

При использовании Тамифлю с часто применяемыми препаратами, такими как ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуметиазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиаты (кодеин), кортикостероиды, ингаляционные бронхолитики и ненаркотические анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол). Изменений характера или частоты нежелательных явлений при этом не наблюдалось.

Применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион), необходимо с осторожностью.

При одновременном применении Хлое с индукторами микросомальных ферментов печени (гидантоинами, барбитуратами, примидоном, карбамазепином и рифампицином; а также, возможно, с окскарбазепином, топираматом, фелбаматом и гризеофульвином) повышается клиренс этинилэстрадиола и ципротерона, что может привести к "прорывным" маточным кровотечениям или снижению надежности контрацепции.

При одновременном применении с ампициллином, рифампицином и тетрациклинами контрацептивная надежность Хлое снижается.

В большинстве случаев передозировка в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении Тамифлю не сопровождалась какими-либо нежелательными явлениями. В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям, представленным в разделе "Побочное действие".

Симптомы: тошнота, рвота, небольшое влагалищное кровотечение.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.