Адасель и Домстал-О

• ревакцинация против столбняка, дифтерии и коклюша у лиц в возрасте от 4 лет и старше.

Диспепсия, сопровождающаяся замедленным опорожнением желудка, желудочно-пищеводным рефлюксом, эзофагитом (чувство переполнения в эпигастрии, ощущение вздутия живота, боль в верхней части живота; отрыжка, метеоризм; тошнота, рвота; изжога с забросом или без заброса желудочного содержимого в полость рта); гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; тошнота, рвота, изжога, связанные с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, гастритом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, в т.ч. после проведения эрадикационной терапии.

Одну дозу вакцины (0.5 мл) следует вводить в/м в дельтовидную мышцу плеча.

Вакцину Адасель нельзя вводить в ягодичную мышцу.

Запрещается внутрисосудистое введение вакцины Адасель . Перед введением необходимо убедиться, что игла не попала в кровеносный сосуд.

Не следует вводить вакцину подкожно.

При необходимости, в соответствии с национальными рекомендациями, вакцина Адасель может применяться вместо вакцины против дифтерии и столбняка для ревакцинации против дифтерии, столбняка и коклюша у детей старшего возраста и взрослых.

Данные по возможности профилактики дифтерийной инфекции в случае контакта отсутствуют.

Меры предосторожности при применении

Как и любой другой инъекционный лекарственный препарат, вакцину необходимо вводить с осторожностью лицам с тромбоцитопенией или нарушениями свертываемости крови из-за возможности возникновения кровотечения после инъекции.

Решение о вакцинации лиц, имевших в анамнезе сильные реакции после предшествующего введения вакцины Адасель или вакцины, содержащей те же компоненты, следует принимать только на основании оценки соотношения пользы и риска.

Процедурный кабинет, в котором проводится иммунизация, должен быть оснащен необходимыми средствами противошоковой терапии (раствором эпинефрина гидрохлорида для инъекций 1:1000, ГКС и другими соответствующими препаратами). Пациенты должны находиться под наблюдением медицинского работника в течение не менее 30 мин после вакцинации.

Следует избегать частого введения вакцин, содержащих столбнячный анатоксин, из-за большей вероятности возникновения побочных реакций.

Ввиду возможности возникновения психогенного обморока (слабость, потеря сознания) до или после инъекции, вакцинацию необходимо проводить в местах с возможностью оказания медицинской помощи при обмороке и в условиях, позволяющих избежать травмирования при падении.

Подготовка к инъекции и ее проведение

Перед введением оцените содержимое флакона на предмет присутствия инородных включений и/или обесцвечивания. Если наблюдаются какие-либо отклонения, препарат вводить нельзя.

Перед использованием встряхните флакон до получения однородной, мутноватой суспензии.

Перед забором дозы вакцины продезинфицируйте пробку флакона антисептиком.

Не следует удалять с флакона пробку и металлическую крышку, удерживающую пробку.

Необходимо соблюдать правила асептики (чтобы предотвратить передачу инфекционных агентов, передающихся через кровь, использовать отдельный стерильный шприц и иглу для каждого пациента. Не стоит повторно закрывать иглы).

Введите полную прививочную дозу (0.5 мл препарата) внутримышечно. Предпочтительное место введения препарата - дельтовидная мышца.

Остатки неиспользованной вакцины или медицинские отходы должны быть уничтожены (утилизированы) в соответствии с национальными требованиями.

Препарат принимают внутрь, натощак, за 20-30 мин до еды, запивая небольшим количеством воды.

Рекомендуемая доза - по 1 капс. 1 раз/сут. Максимальная суточная доза - 1 капс., что соответствует 20 мг омепразола и 30 мг домперидона.

При легких нарушениях функции печени коррекции режима дозирования не требуется.

При нарушениях функции почек коррекция разовой дозы не требуется.

Коррекция режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

• тяжелые аллергические реакции в анамнезе на любой компонент, входящий в состав вакцины, или после предшествующего введения данной вакцины или вакцины, содержащей те же компоненты;
• острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострения хронических заболеваний являются временными противопоказаниями (в таких случаях вакцинация проводится после выздоровления или в период ремиссии). При нетяжелых ОРВИ, острых кишечных заболеваниях и других состояниях, вакцинация проводится сразу после нормализации температуры;
• энцефалопатия (например, кома, нарушения сознания, повторные судороги) в течение 7 дней после введения вакцины, содержащей коклюшный компонент, если не установлена другая причина;
• прогрессирующие неврологические заболевания, неконтролируемая эпилепсия или прогрессирующая энцефалопатия.

Желудочно-кишечное кровотечение, механическая непроходимость или перфорация, т.е. когда стимуляция моторики ЖКТ может быть опасной; печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести; пролактинсекретирующая опухоль гипофиза (пролактинома); одновременный прием эрлотиниба, позаконазола, нелфинавира, атазанавира, пероральных форм кетоконазола, эритромицина или других ингибиторов CYP3A4, вызывающих удлинение интервала QT, таких как флуконазол, вориконазол, кларитромицин, амиодарон и телитромицин; беременность, период лактации; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам препарата и бензимидазолам.

С осторожностью: наличие язвы желудка (или подозрение на язву желудка), предшествующее хирургическое вмешательство на органах ЖКТ; наличие "тревожных" симптомов (значительное спонтанное снижение массы тела, повторная рвота, рвота с примесью крови, изменение цвета кала (мелена), нарушение глотания); появление новых симптомов или изменении уже имеющихся симптомов со стороны ЖКТ; наличие выраженных электролитных нарушений или заболеваний сердца, таких как сердечная недостаточность; остеопороз; почечная недостаточность.

Данные клинических исследований

Безопасность вакцины Адасель была изучена в клинических исследованиях с общим количеством участников 7292 человек, получивших одну дозу вакцины (298 детей в возрасте от 4 месяцев до 6 лет, 3393 подростка в возрасте от 11 до 17 лет, 2448 взрослых в возрасте от 18 до 64 лет и 1153 взрослых старше 65 лет).

Болезненность в месте инъекции была наиболее частой местной реакцией. Большая часть местных реакций отмечалась в течение 3 дней от момента вакцинации, а их средняя продолжительность составила менее 3 дней. Наиболее часто встречающимися общими реакциями у подростков и взрослых в возрасте до 64 лет - была головная боль, тогда как у взрослых старше 65 лет - миалгия, у детей наиболее часто отмечались повышенная утомляемость и вялость. Перечисленные реакции были кратковременными и слабо или умеренно интенсивными.

В крупномасштабном централизованном исследовании у подростков и взрослых до 64 лет частота возникновения местных и системных побочных реакций после применения вакцины Адасель была сопоставима с таковой при ревакцинации с помощью вакцины для профилактики столбняка и дифтерии (с уменьшенным содержанием антигена), адсорбированной. В обеих группах побочные реакции чаще всего наблюдались у подростков, чем у взрослых пациентов. В последующем крупномасштабном исследовании была продемонстрирована сопоставимость количества местных и системных побочных реакций, возникших у взрослых в возрасте 65 лет и старше после введения вакцины Адасель и в контрольной группе, привитой вакциной для профилактики столбняка и дифтерии (с уменьшенным содержанием антигена), адсорбированной.

Перечень нежелательных реакций

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто ( ≥0.1% и <1%), редко ( ≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота не установлена (не может быть определена согласно имеющимся данным).

Далее представлена информация с указанием перечня побочных реакций и частоты их возникновения у детей, подростков и взрослых в период 14 дней после вакцинации.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия¹.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль^1,2,3,4.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея^12,3, тошнота²; часто - тошнота^1,3, рвота^1,2,3.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь^1,2,3.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - боль в теле или мышечная слабость^2,3, воспаление или отеки в области суставов², миалгия⁴; часто - боль в теле или мышечная слабость¹, воспаление или отеки в области суставов^1,3.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - болезненность^1,2,3,4, отек^1,2,3,4, покраснение^1,2,3,4 в месте инъекции, повышенная утомляемость^1,2,3, озноб², недомогание⁴; часто - увеличение подмышечных лимфатических узлов^1,2,3, озноб^1,3, лихорадка^1,2,; нечасто - лихорадка⁴.

Примечание: отмечалась в следующих возрастных группах: ¹ - дети в возрасте от 4 до 6 лет, ² - подростки в возрасте от 11 до 17 лет,³ - взрослые в возрасте от 18 до 64 лет, ⁴ - взрослые в возрасте старше 65 лет.

Среди местных и системных побочных реакций, наблюдаемых у взрослых в возрасте от 16 до 72 лет при повторном введении вакцины спустя 5 лет или спустя 10 лет после введения вакцины Адасель или вакцины, содержащей дифтерийный или столбнячный компоненты, были отмечены следующие: очень часто - болезненность, отек, покраснение в месте инъекции, миалгия, головная боль, недомогание; часто - лихорадка.

Данные пострегистрационного наблюдения

Информация о следующих нежелательных явлениях была получена в виде спонтанных сообщений в период пострегистрационного применения вакцины Адасель по всему миру. Поскольку данные нежелательные явления направляются добровольно и получены в популяции, размер которой сложно определить, не всегда представляется возможным оценить их частоту и причинно-следственную связь с применением вакцины. Решение о включении информации об этих нежелательных явлениях в инструкцию по применению основано на следующих факторах:

• тяжести нежелательного явления;
• частоте сообщений;
• предполагаемой возможности наличия причинно-следственной связи с применением вакцины Адасель .

Со стороны иммунной системы: реакция гиперчувствительности (анафилактическая) - ангионевротический отек, отек, сыпь, гипотензия.

Со стороны нервной системы: парестезия, гипестезия, синдром Гийена-Барре, неврит плечевого нерва, паралич лицевого нерва, судороги, обморок, миелит.

Со стороны сердца: миокардит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: миозит, мышечные судороги.

Общие реакции и реакции в месте введения: гематома в месте введения, асептический абсцесс. Выраженные местные реакции (> 50 мм) и обширный отек, распространяющийся от места введения за пределы одного или двух суставов. Данная реакция наступала через 24-72 ч после вакцинации, могла сопровождаться покраснением, повышением температуры, чувствительностью и болезненностью в месте инъекции и самостоятельно разрешалась в течение 3-5 дней.

Частота возникновения побочных эффектов определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000, в т.ч. единичные случаи и частота неизвестна).

Омепразол

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; редко - реакции гиперчувствительности (лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция/анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: редко - гипонатриемия; частота неизвестна - гипомагниемия, которая в тяжелых случаях может привести к гипокальциемии, гипокалиемии.

Нарушения психики: нечасто - бессонница; редко - повышенная возбудимость, депрессия, обратимая спутанность сознания; очень редко - агрессия, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, сонливость; редко - нарушение вкуса.

Со стороны органа зрения: нечасто - зрительные нарушения, в т.ч. уменьшение полей зрения, снижение остроты и четкости зрительного восприятия (обычно проходят после прекращения терапии).

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - нарушения слухового восприятия, в т.ч. звон в ушах (обычно проходят после прекращения терапии), вертиго.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто - абдоминальная боль, запор, диарея, метеоризм, тошнота, рвота; нечасто - повышение активности печеночных ферментов и ЩФ (обратимого характера); редко - сухость во рту, стоматит, гастроинтестинальный кандидоз, микроскопический колит, изменение цвета языка до коричнево-черного и появление доброкачественных кист слюнных желез при одновременном использовании с кларитромицином (явления носят обратимый характер после прекращения терапии), гепатит (с желтухой или без), печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с предшествующими тяжелыми заболеваниями печени; единичные случаи - образование желудочных гландулярных кист во время длительного лечения при одновременном использовании с кларитромицином (следствие ингибирования секреции соляной кислоты, носит доброкачественный, обратимый характер).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - дерматит, кожный зуд, кожная сыпь; редко - алопеция, реакции фоточувствительности в виде покраснения кожи после УФО, многоформная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона (тяжелая эритема, характеризующаяся появлением пятен и пузырей на коже и слизистых оболочках на фоне высокой температуры и боли в суставах).

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - переломы позвонков, костей запястья, головки бедренной кости, связанные с остеопорозом; редко - артралгия, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - гинекомастия.

Прочие: нечасто - недомогание; редко - повышенное потоотделение, периферические отеки.

Домперидон

Аллергические реакции: очень редко - анафилактическая реакция/анафилактический шок, ангионевротический отек, отек Квинке, крапивница.

Нарушения психики: очень редко - ажитация, нервозность, повышенная возбудимость и раздражительность.

Со стороны нервной системы: очень редко - экстрапирамидные явления, судороги, сонливость, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия по типу "пируэт", внезапная коронарная смерть (более вероятно для пациентов старше 60 лет, принимающих более 30 мг/сут).

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - задержка мочи.

Со стороны лабораторных и инструментальных данных: очень редко - изменения показателей функциональных проб печени, повышение уровня пролактина крови.

Адасель [Вакцина для профилактики дифтерии (с уменьшенным содержанием антигена), коклюша (с уменьшенным содержанием антигена, бесклеточная) и столбняка, комбинированная адсорбированная] представляет собой стерильную изотоническую суспензию, которая содержит дифтерийный анатоксин (получаемый из токсина, вырабатываемого Corynebacterium diphtheriae ) в уменьшенном количестве, столбнячный анатоксин (получаемый из токсина, вырабатываемого Clostridium tetani), и пять бесклеточных коклюшных компонентов, в уменьшенном количестве, которые получают из культур Bordetella pertussis: коклюшный анатоксин (КА), филаментозный гемагглютинин (ФГА), пертактин (ПРН) и фимбрии типов 2 и 3 (ФИМ).

Дифтерийный, столбнячный и бесклеточный коклюшный компоненты адсорбируют на алюминия фосфате, комбинируют с 2-феноксиэтанолом (не консервант) и разводят водой для инъекций.

Иммунологическая эффективность у детей, подростков и взрослых

Иммуногенность вакцины Адасель оценивали в девяти клинических исследованиях у детей (в возрасте от 4 до 6 лет), подростков (в возрасте от 11 до 17 лет) и взрослых (в возрасте от 18 до 64 лет и старше) с общим количеством пациентов 5637 человек.

Столбняк: защита от столбняка обеспечивается путем выработки нейтрализующих антител к столбнячному анатоксину в концентрации не менее 0.10 МЕ/мл (или 0.10 ед. ИФА/мл).

Согласно данным исследований, спустя месяц после введения одной ревакцинирующей дозы защитный уровень концентрации антител достигался у более чем 98% всех пациентов.

Дифтерия: защита от дифтерии обеспечивается путем выработки нейтрализующих антител к дифтерийному анатоксину в концентрации не менее 0.10 МЕ/мл. Согласно данным исследований, спустя месяц после введения одной ревакцинирующей дозы защитный уровень концентрации антител достигался у 100% пациентов в возрасте от 4 до 6 лет; у более чем 85% пациентов в возрасте от 11 до 64 лет и у 77% пациентов в возрасте старше 65 лет. Одновременно с этим, минимальный уровень серопротекции, определенный как 0.01 МЕ/мл, достигался у почти 90% пациентов в возрасте старше 65 лет.

Коклюш: эффективность вакцины Адасель в отношении коклюшной инфекции была подтверждена путем сравнения концентрации антител к коклюшным антигенам, достигнутой у однократно привитых вакциной Адасель , с концентрацией антител к тем же антигенам, достигнутой у детей в возрасте до 1 года, получивших трехкратную иммунизацию вакциной для детей до 12 месяцев, содержащей столбнячный анатоксин, дифтерийный анатоксин и аналогичный бесклеточный коклюшный компонент (АбКДС) в рамках исследования эпидемиологической эффективности данной вакцины, проведенного в Швеции в 1992-1995 гг (Sweden I Efficacy Trial). Эпидемиологическая эффективность АбКДС составила 84.9% против подтвержденного коклюша (заболевание с приступами судорожного кашля длительностью не менее 21 дня с выделением возбудителя B. pertussis или установленной эпидемиологической связью с лабораторно-подтвержденным случаем заболевания) и 77.9% в отношении коклюша легкого течения (не менее 1 дня с приступами кашля с выделением B. pertussis.

Несмотря на то, что в вакцине Адасель по сравнению с вакциной АбКДС содержится меньшее количество КА, в клинических исследованиях гуморального ответа на антигены коклюша у детей, подростков и взрослых (до 64 лет) показано, что ревакцинация одной дозой вакцины Адасель приводит к выраженному образованию антител ко всем антигенам коклюша, входящим в состав вакцины, с формированием поствакцинального уровня антител в 2-5 раз выше уровня, наблюдавшегося в исследовании Sweden I Efficacy Trial. Через месяц после введения одной дозы вакцины Адасель уровень антител к коклюшным антигенам у взрослых в возрасте старше 64 лет увеличился в 4.4 раза по сравнению с таковым до вакцинации, что свидетельствует о повышении защиты против коклюшной инфекции.

Пассивная иммунизация новорожденных

После введения вакцины Адасель беременным женщинам у большинства из них наблюдался значительный рост уровня антител к коклюшным антигенам, что приводило к еще более высокому уровню этих антител у новорожденных при измерении в пуповинной крови и который сохранялся в течение 2-4 мес. Таким образом, введение вакцины Адасель беременным женщинам позволяет защитить детей первых месяцев жизни от коклюша (см. раздел "Беременность и лактация").

Длительность иммунного ответа

Длительное (в течение 5 лет) наблюдение персистенции уровня антител к антигенам, входящим в состав вакцины, у детей, однократно ревакцинированных препаратом Адасель в возрасте от 4 до 6 лет, продемонстрировало сохранение защитной концентрации антител к столбнячному и дифтерийному анатоксинам (≥0.10 МЕ/мл) у 97.3% и 86% соответственно. Минимальная защитная концентрация антител к данным анатоксинам (≥0.01 МЕ/мл) сохранялась у 100% привитых. Концентрация антител к коклюшным анатоксинам снижалась до исходного (до вакцинации) уровня.

Длительное (в течение 10 лет) наблюдение персистенции уровня антител к антигенам, входящим в состав вакцины, у подростков и взрослых в возрасте от 18 до 64 лет, однократно ревакцинированных препаратом Адасель , продемонстрировало сохранение защитной концентрации антител к столбнячному анатоксину (≥0.10 МЕ/мл) у 100% пациентов. Защитная концентрация антител к дифтерийному (≥0.10 МЕ/мл) анатоксину сохранялась у 95% подростков и 85% взрослых. Одновременно с этим минимальная защитная концентрация антител к дифтерийному анатоксину (≥0.01 МЕ/мл) сохранялась у более, чем 99% подростков и взрослых. Концентрация антител против ФГА, ФИМ и ПРН оставалась в 2-10 раз выше исходного уровня, а концентрация антител против КТ снижалась до исходного (до вакцинации) уровня.

Исследования продолжительности поствакцинального иммунитета и данные изучения повторных введений вакцины Адасель подтверждают возможность ее применения с интервалом в 10 лет вместо вакцин, содержащих только столбнячный и дифтерийный анатоксины. Одновременно с этим вакцинация подростков и взрослых вакциной Адасель с 10-летним интервалом позволяет сформировать устойчивый иммунный ответ на столбнячную, дифтерийную и коклюшную инфекции.

Доклиническая токсикология

Исследования на животных не привели к получению неожиданных данных и не выявили избирательной органной токсичности.

Комбинация двух действующих веществ (омепразол и домперидон) оказывает комплексное действие на основные звенья патогенеза гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), диспептические нарушения различного генеза. Омепразол снижает базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты, домперидон усиливает и синхронизирует физиологические перистальтические волны.

Омепразол

Омепразол концентрируется в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка, активируется и ингибирует протоновый насос - фермент Н⁺/К⁺-АТФазу, что обеспечивает дозозависимое высокоэффективное ингибирование базальной и стимулированной секреции соляной кислоты независимо от стимулирующего фактора.

Максимальный эффект достигается в течение 4 дней лечения. У пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки омепразол в дозе 20 мг вызывает устойчивое снижение 24-часовой желудочной кислотности не менее чем на 80%. При этом достигается снижение средней максимальной концентрации соляной кислоты после стимуляции пентагастрином на 70% в течение 24 ч. У пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки омепразол в дозе 20 мг при ежедневном приеме внутрь поддерживает во внутрижелудочной среде значение кислотности на уровне рН>3 в среднем в течение 17 ч/сут. Ингибирование секреции соляной кислоты зависит от AUC омепразола, а не от концентрации препарата в плазме в данный момент времени.

Эрадикация Helicobacter pylori при применении омепразола совместно с антибактериальными средствами сопровождается быстрым устранением симптомов, высокой степенью заживления дефектов слизистой оболочки ЖКТ и длительной ремиссией язвенной болезни, что снижает вероятность таких осложнений, как кровотечения, так же эффективно, как и постоянная поддерживающая терапия.

Снижение секреции соляной кислоты в желудке приводит к незначительному увеличению риска развития кишечных инфекций, вызванных Salmonella spp., Campylobacter spp. и Clostridium difficile. Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в сыворотке крови повышается. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина А.

Домперидон

Антагонист допамина, сочетает периферическое (гастрокинетическое) действие и антагонизм к рецепторам допамина в триггерной зоне головного мозга (центральное действие), благодаря чему обладает противорвотным действием, стимулирует выделение пролактина из гипофиза и устраняет ингибирующее влияние допамина на моторную функцию ЖКТ, усиливает и синхронизирует перистальтические волны, тем самым ускоряет естественное опорожнение желудка и повышает давление сфинктера нижнего отдела пищевода.

Омепразол

Абсорбция омепразола высокая, время достижения C_max в плазме крови составляет 0.5-1 ч. Биодоступность - 30-40%, после постоянного применения 1 раз/сут возрастает до 60%. Связывание с белками плазмы - 90-95%. V_d - 0.3 л/кг. Часть омепразола подвергается пресистемному печеночному метаболизму с участием в большей степени CYP2C19, чем CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов. Омепразол, не включенный париетальными клетками в процесс образования активных метаболитов, полностью метаболизируется в печени. Общий плазменный клиренс составляет 0.3-0.6 л/мин. Т_1/2 омепразола составляет около 40 мин. Выводится почками (70-80%) и с желчью (20-30%).

При нарушении функции печени увеличивается биодоступность и уменьшается плазменный клиренс омепразола. При нарушении функции почек или у пожилых пациентов не отмечено изменений биодоступности омепразола.

Домперидон

Абсорбция натощак быстрая. Время достижения C_max - 30-60 мин. Низкая биодоступность (15%) связана с эффектом "первого прохождения" в кишечной стенке и печени. Связывание с белками плазмы - 90%. Проникает в различные ткани, плохо проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени (в т.ч. за счет эффекта "первого прохождения") и в стенке кишечника (путем гидроксилирования и N-дезалкилирования) с участием изоферментов CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1. Выводится через кишечник - 66% (в неизмененном виде - 10%), почками - 33% (в неизмененном виде 1%) в виде глюкуронидов.

При выраженной хронической почечной недостаточности Т_1/2 удлиняется.

Влияние вакцины Адасель , на развитие эмбриона и плода изучалось в рамках двух токсикологических исследований на беременных кроликах. Животные получали в/м две дозы вакцины: до беременности, в период органогенеза (на 6 день) и позже - на 29 день беременности (по соотношению масс, введенная доза превышала человеческую в 17 раз). Проведенные исследования не выявили нежелательных эффектов на беременность, процесс родов, лактацию, эмбриональное развитие и развитие до прекращения вскармливания. Не отмечено врожденных пороков развития или признаков тератогенного эффекта, связанных с введением вакцины.

Неизвестно выделяются ли активные вещества, входящие в состав вакцины Адасель , с грудным молоком у человека, однако антитела к антигенам, входящим в состав вакцины, передавались с молоком у кроликов. Два исследования на животных не показали отрицательного воздействия материнских антител на постнатальное развитие.

Данные по безопасности из опубликованных клинических исследований (4 рандомизированных контролируемых исследования (получены данные для 310 беременных женщин), 1 проспективного наблюдательного исследования (получены данные для 546 беременных женщин), 5 ретроспективных наблюдательных исследований (получены данные для 124 810 беременных женщин)), а также данные пассивного наблюдения за женщинами, которые получали вакцину Адасель или вакцину для профилактики дифтерии (с уменьшенным содержанием антигена), коклюша (бесклеточную, с уменьшенным содержанием антигена), столбняка и полиомиелита, содержащую такое же количество компонентов, во II и III триместрах беременности не выявили нежелательных эффектов вакцины на беременность или на здоровье плода и новорожденного.

Использование вакцины Адасель у беременных женщин не приводит к более высокой, чем ожидаемая, частоте побочных реакций (как правило, побочные реакции слабые или умеренно интенсивные, обычно самопроизвольно разрешающиеся), а также не причиняет вред плоду или новорожденному.

Ограниченные клинические данные показывают, что после вакцинации во время беременности антитела, передаваемые беременными женщинами плоду, могут влиять на иммунный ответ детей 1-го года жизни на другие антигены (т. е. дифтерию, столбняк, полиомиелит, пневмококк, менингококк). Однако в большинстве случаев концентрация антител остается выше порога защитного уровня. Клиническая значимость данного наблюдения неизвестна.

После введения Адасель беременным женщинам у большинства из них наблюдался значительный рост уровня антител к коклюшным антигенам, что приводило к еще более высокому уровню материнских антител у новорожденных при измерении в пуповинной крови, который сохранялся в течение 2-4 мес. При этом отмечается некоторое снижение выработки детьми 1-го года жизни собственных антител против коклюша при последующей первичной вакцинации. Не имеется доказательств того, что это снижение является клинически значимым для защиты от коклюша.

Введение вакцины Адасель женщинам во время беременности эффективно более чем на 90 % для профилактики коклюшной инфекции и госпитализаций среди детей первых трех месяцев жизни.

Влияние вакцины Адасель на младенцев кормящих матерей, привитых данной вакциной, не изучалось.

Несмотря на то, что при применении вакцины Адасель , как и других инактивированных вакцин, нарушения развития плода маловероятны, вакцинацию во время беременности и в период грудного вскармливания рекомендуется проводить только в случаях явного риска инфицирования после оценки лечащим врачом соотношения клинической необходимости и потенциального риска применения.

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Как и любая другая вакцина, Адасель может не обеспечить 100% защиту у всех привитых лиц.

Введение вакцины Адасель не противопоказано лицам с незавершенной первичной вакцинацией или отсутствием в анамнезе информации о ранее проведенной вакцинации. Однако бустерный ответ наблюдается только у людей, которые были предварительно вакцинированы или перенесли заболевание.

Гиперчувствительность

Формальдегид и глутаральдегид, используемые при производстве вакцины и присутствующие в следовых количествах в готовой лекарственной форме, могут вызвать реакцию гиперчувствительности.

Неврологические расстройства

Если синдром Гийена-Барре развивается в течение 6 недель, последовавших за введением вакцины, содержащей столбнячный анатоксин, решение о введении вакцины Адасель или другой вакцины, имеющей в составе столбнячный анатоксин, следует принимать, основываясь на тщательной оценке соотношения потенциальной пользы и возможного риска.

Особые группы пациентов. Измененный иммунный статус

У пациентов, имеющих сниженный иммунитет (вследствие заболевания или в результате иммуносупрессивной терапии), иммунный ответ может не сформироваться. При возможности, вакцинацию следует отложить до окончания иммуносупрессивной терапии. Однако вакцинацию пациентов с хроническими иммунодефицитными состояниями, в частности, у пациентов с ВИЧ-инфекцией, следует проводить даже в случае сниженного иммунного ответа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния вакцины на способность к управлению автомобилем и другими механизмами не проводились.

Препарат содержат лактозу, поэтому не стоит применять его у пациентов с непереносимостью лактозы, галактоземией и нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

Было показано, что применение домперидона может быть связано с повышением риска желудочковых аритмий или внезапной коронарной смерти, что более вероятно для пациентов старше 60 лет при суточной дозе домперидона более 30 мг. Применение домперидона и прочих препаратов, приводящих к удлинению интервала QT, требует осторожности у пациентов с имеющимися нарушениями проводимости при удлинении QT, выраженном нарушении электролитного баланса или застойной сердечной недостаточности).

Пациенты с риском развития остеопороза или переломов на его фоне должны находиться под соответствующим клиническим наблюдением, хотя причинно-следственная связь применения омепразола с переломами на фоне остеопороза не установлена.

Имеются сообщения о возникновении выраженной гипомагниемии у пациентов, получающих терапию ингибиторами протонового насоса, в т.ч. омепразолом, свыше одного года. Пациентам, получающим терапию омепразолом в течение длительного времени, особенно в сочетании с дигоксином или другими препаратами, снижающими содержание магния в плазме крови (диуретиками), требуется регулярный контроль содержания магния.

Повышение концентрации хромогранина A (CgA) вследствие снижения секреции соляной кислоты может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния терапию ингибиторами протонового насоса необходимо приостановить за 5 дней до проведения исследования концентрации CgA.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное введение вакцин

Вакцину Адасель можно вводить одновременно с противогриппозной вакциной, вакциной для профилактики гепатита В, папилломавируса, четырехвалентной полисахаридной конъюгированной вакциной для профилактики менингита (A, C, Y и W-135), вакциной для профилактики полиомиелита инактивированной, вакциной для профилактики полиомиелита пероральной. В соответствии с национальными рекомендациями, возрастом пациента и его предыдущим графиком вакцинации, иные живые или инактивированные вакцины могут быть введены одновременно с вакциной Адасель .

Как при одновременном введении вакцины Адасель и трехвалентной инактивированной противогриппозной вакцины, так и при введении этих вакцин с интервалом 1 мес, были получены сопоставимые результаты в отношении безопасности и иммуногенности у подростков и взрослых (в возрасте от 19 до 64 лет).

У подростков (в возрасте от 11 до 12 лет) сравнивали безопасность и иммуногенность вакцины Адасель и вакцины для профилактики гепатита В, которые назначали как одновременно, так и с интервалом в 1 мес. В ходе формирования иммунного ответа не наблюдалось взаимного влияния ни на один из антигенов, независимо от того, вводились ли вакцина Адасель и вакцина для профилактики гепатита В одновременно или в разное время.

При одновременном введении с другими вакцинами, каждую вакцину следует вводить разными шприцами, в разные участки тела, предпочтительно, в разные конечности.

Взаимодействия вакцины и лекарственных средств

Иммуносупрессивные средства при одновременном применении с вакциной могут оказывать влияние на формирование иммунного ответа. Иммуносупрессивная терапия, включая лучевую терапию, применение антиметаболитов, алкилирующих препаратов, цитотоксических препаратов и ГКС (в дозах выше терапевтических), может снижать иммунный ответ на вакцину.

Вакцину Адасель запрещено смешивать в одном шприце с любыми препаратами, предназначенными для парентерального введения.

Омепразол

Подобно другим препаратам, снижающим кислотность желудочного сока, лечение омепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола, итраконазола, позаконазола, эрлотиниба, препаратов железа и цианокобаламина. Следует избегать их совместного приема с комбинированным препаратом.

Биодоступность дигоксина при одновременном применении с омепразолом повышается на 10%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дигоксина и комбинированного препарата у пожилых пациентов.

По результатам исследований отмечено взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, поддерживающая доза 75 мг/сут) и омепразолом (80 мг/сут, внутрь), которое снижает экспозицию активного метаболита клопидогрела и уменьшает ингибирование агрегации тромбоцитов. Поэтому следует избегать одновременного применения клопидогрела и омепразола в дозе 80 мг/сут.

Увеличение значения pH на фоне терапии омепразолом может влиять на всасывание антиретровирусных препаратов. Также возможно взаимодействие на уровне изофермента CYP2C19. В связи с этим совместное применение препарата с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир, противопоказано. При одновременном применении с омепразолом отмечается повышение плазменной концентрации саквинавира/ритонавира до 70%, при этом переносимость лечения пациентами с ВИЧ-инфекцией не ухудшается.

При одновременном применении омепразола и такролимуса было отмечено повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови. Необходимо контролировать КК и концентрацию такролимуса в плазме крови при его совместном применении с комбинированным препаратом.

Ингибиторы протоновой помпы могут незначительно повышать концентрацию метотрексата в плазме крови. При лечении высокими дозами метотрексата следует временно прекратить прием комбинированного препарата.

При одновременном применении с омепразолом возможно повышение плазменной концентрации и увеличение Т_1/2 варфарина (R-варфарина), диазепама, фенитоина, цилостазола, имипрамина, кломипрамина, циталопрама, гексобарбитала, дисульфирама, а также других препаратов, метаболизирующихся в печени с участием изофермента CYP2C19 (может потребоваться снижение доз этих препаратов). Однако прием омепразола в дозе 20 мг/сут не влияет на концентрацию фенитоина в плазме крови у пациентов, длительно принимающих фенитоин. При применении омепразола пациентами, получающими варфарин или другие антагонисты витамина К, необходим мониторинг МНО. В то же время сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин.

Одновременное применение с ингибиторами CYP2C19 и/или CYP3A4 замедляет метаболизм омепразола. При совместном приеме омепразола с кларитромицином или эритромицином концентрация омепразола в плазме крови повышается. Совместное применение вориконазола и омепразола приводит к увеличению площади под фармакокинетической кривой омепразола.

Индукторы CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), при совместном применении с омепразолом могут приводить к снижению концентрации омепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма омепразола.

Совместный прием омепразола с амоксициллином или метронидазолом не влияет на концентрацию омепразола в плазме крови.

Не установлено клинически значимого взаимодействия омепразола с метопрололом, фенацетином, эстрадиолом, будесонидом, диклофенаком, напроксеном, пироксикамом, S-варфарином.

Не выявлено влияния омепразола на антацидные средства, теофиллин, кофеин, хинидин, лидокаин, пропранолол, этанол.

Домперидон

Циметидин и бикарбонат натрия снижают пероральную доступность домперидона.

Совместный прием домперидона и дигоксина не изменяет концентрацию последнего.

Подавляющее влияние ингибиторов протеазы ВИЧ на изофермент CYP3A4 может вызывать повышение концентрации домперидона при их совместном назначении с комбинированным препаратом.

При совместном приеме домперидона с кларитромицином или эритромицином концентрация домперидона в плазме крови повышается.

Флуконазол, итраконазол, кетоконазол и вориконазол повышают концентрацию домперидона в плазме.

Клинический опыт и исследования in vitro показывают, что возможно повышение концентрации домперидона в плазме при совместном применении таких сильных ингибиторов CYP3A4, как антагонисты кальция (дилтиазем и верапамил), нефадозон и амиодарон. Кроме того, при приеме амиодарона, либо при совместном приеме домперидона с кетоконазолом, эритромицином может удлиняться интервал QT.

Антихолинергические препараты могут нейтрализовать действие домперидона.

Применение домперидона на фоне приема парацетамола или дигоксина не влияло на уровень этих препаратов в крови.

Домперидон совместим с приемом антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков), агонистами допаминергических рецепторов (бромокриптин, L-допа), т.к. угнетает их нежелательные периферические эффекты (тошнота и рвота) и не влияет на их центральные эффекты.

О случаях передозировки не сообщалось.