Адасель и Зербакса

• ревакцинация против столбняка, дифтерии и коклюша у лиц в возрасте от 4 лет и старше.

Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефтолозан + тазобактам, у пациентов в возрасте 18 лет и старше: в комбинации с метронидазолом для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, вызванных следующими грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами - Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus и Streptococcus salivarius;
лечение осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa.

Для предупреждения развития резистентности у бактерий и сохранения эффективности препарата и других антибактериальных препаратов данную комбинацию следует применять только в случае, когда доказано или с высокой долей вероятности предполагается, что инфекция вызвана чувствительным к препарату микроорганизмом. В случае наличия информации о возбудителе и его чувствительности, следует учитывать эти данные при выборе или изменении антибактериальной терапии. В случае отсутствия таких данных выбору эмпирической терапии могут способствовать данные о локальной эпидемиологии и мониторинге чувствительности бактерий.

Одну дозу вакцины (0.5 мл) следует вводить в/м в дельтовидную мышцу плеча.

Вакцину Адасель нельзя вводить в ягодичную мышцу.

Запрещается внутрисосудистое введение вакцины Адасель . Перед введением необходимо убедиться, что игла не попала в кровеносный сосуд.

Не следует вводить вакцину подкожно.

При необходимости, в соответствии с национальными рекомендациями, вакцина Адасель может применяться вместо вакцины против дифтерии и столбняка для ревакцинации против дифтерии, столбняка и коклюша у детей старшего возраста и взрослых.

Данные по возможности профилактики дифтерийной инфекции в случае контакта отсутствуют.

Меры предосторожности при применении

Как и любой другой инъекционный лекарственный препарат, вакцину необходимо вводить с осторожностью лицам с тромбоцитопенией или нарушениями свертываемости крови из-за возможности возникновения кровотечения после инъекции.

Решение о вакцинации лиц, имевших в анамнезе сильные реакции после предшествующего введения вакцины Адасель или вакцины, содержащей те же компоненты, следует принимать только на основании оценки соотношения пользы и риска.

Процедурный кабинет, в котором проводится иммунизация, должен быть оснащен необходимыми средствами противошоковой терапии (раствором эпинефрина гидрохлорида для инъекций 1:1000, ГКС и другими соответствующими препаратами). Пациенты должны находиться под наблюдением медицинского работника в течение не менее 30 мин после вакцинации.

Следует избегать частого введения вакцин, содержащих столбнячный анатоксин, из-за большей вероятности возникновения побочных реакций.

Ввиду возможности возникновения психогенного обморока (слабость, потеря сознания) до или после инъекции, вакцинацию необходимо проводить в местах с возможностью оказания медицинской помощи при обмороке и в условиях, позволяющих избежать травмирования при падении.

Подготовка к инъекции и ее проведение

Перед введением оцените содержимое флакона на предмет присутствия инородных включений и/или обесцвечивания. Если наблюдаются какие-либо отклонения, препарат вводить нельзя.

Перед использованием встряхните флакон до получения однородной, мутноватой суспензии.

Перед забором дозы вакцины продезинфицируйте пробку флакона антисептиком.

Не следует удалять с флакона пробку и металлическую крышку, удерживающую пробку.

Необходимо соблюдать правила асептики (чтобы предотвратить передачу инфекционных агентов, передающихся через кровь, использовать отдельный стерильный шприц и иглу для каждого пациента. Не стоит повторно закрывать иглы).

Введите полную прививочную дозу (0.5 мл препарата) внутримышечно. Предпочтительное место введения препарата - дельтовидная мышца.

Остатки неиспользованной вакцины или медицинские отходы должны быть уничтожены (утилизированы) в соответствии с национальными требованиями.

Вводят в/в в виде инфузии в течение 1 часа каждые 8 ч. Продолжительность лечения зависит от степени тяжести и локализации инфекционного процесса, а также клинической и микробиологической эффективности.

Для пациентов с КК>50 мл/мин разовая доза комбинации составляет 1.5 г.

Для пациентов с КК≤50 мл/мин необходима коррекция дозы.

Поскольку пациенты пожилого возраста с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, также рекомендован мониторинг функции почек.

• тяжелые аллергические реакции в анамнезе на любой компонент, входящий в состав вакцины, или после предшествующего введения данной вакцины или вакцины, содержащей те же компоненты;
• острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострения хронических заболеваний являются временными противопоказаниями (в таких случаях вакцинация проводится после выздоровления или в период ремиссии). При нетяжелых ОРВИ, острых кишечных заболеваниях и других состояниях, вакцинация проводится сразу после нормализации температуры;
• энцефалопатия (например, кома, нарушения сознания, повторные судороги) в течение 7 дней после введения вакцины, содержащей коклюшный компонент, если не установлена другая причина;
• прогрессирующие неврологические заболевания, неконтролируемая эпилепсия или прогрессирующая энцефалопатия.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации, повышенная чувствительность к цефалоспоринам, тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любой другой антибиотик бета-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы).

С осторожностью

Нарушения функции почек; нетяжелые реакции гиперчувствительности на любой другой антибиотик бета- лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы); диарея, вызванная Clostridium difficile (в анамнезе); пожилой возраст.

Данные клинических исследований

Безопасность вакцины Адасель была изучена в клинических исследованиях с общим количеством участников 7292 человек, получивших одну дозу вакцины (298 детей в возрасте от 4 месяцев до 6 лет, 3393 подростка в возрасте от 11 до 17 лет, 2448 взрослых в возрасте от 18 до 64 лет и 1153 взрослых старше 65 лет).

Болезненность в месте инъекции была наиболее частой местной реакцией. Большая часть местных реакций отмечалась в течение 3 дней от момента вакцинации, а их средняя продолжительность составила менее 3 дней. Наиболее часто встречающимися общими реакциями у подростков и взрослых в возрасте до 64 лет - была головная боль, тогда как у взрослых старше 65 лет - миалгия, у детей наиболее часто отмечались повышенная утомляемость и вялость. Перечисленные реакции были кратковременными и слабо или умеренно интенсивными.

В крупномасштабном централизованном исследовании у подростков и взрослых до 64 лет частота возникновения местных и системных побочных реакций после применения вакцины Адасель была сопоставима с таковой при ревакцинации с помощью вакцины для профилактики столбняка и дифтерии (с уменьшенным содержанием антигена), адсорбированной. В обеих группах побочные реакции чаще всего наблюдались у подростков, чем у взрослых пациентов. В последующем крупномасштабном исследовании была продемонстрирована сопоставимость количества местных и системных побочных реакций, возникших у взрослых в возрасте 65 лет и старше после введения вакцины Адасель и в контрольной группе, привитой вакциной для профилактики столбняка и дифтерии (с уменьшенным содержанием антигена), адсорбированной.

Перечень нежелательных реакций

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто ( ≥0.1% и <1%), редко ( ≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота не установлена (не может быть определена согласно имеющимся данным).

Далее представлена информация с указанием перечня побочных реакций и частоты их возникновения у детей, подростков и взрослых в период 14 дней после вакцинации.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия¹.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль^1,2,3,4.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея^12,3, тошнота²; часто - тошнота^1,3, рвота^1,2,3.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь^1,2,3.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - боль в теле или мышечная слабость^2,3, воспаление или отеки в области суставов², миалгия⁴; часто - боль в теле или мышечная слабость¹, воспаление или отеки в области суставов^1,3.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - болезненность^1,2,3,4, отек^1,2,3,4, покраснение^1,2,3,4 в месте инъекции, повышенная утомляемость^1,2,3, озноб², недомогание⁴; часто - увеличение подмышечных лимфатических узлов^1,2,3, озноб^1,3, лихорадка^1,2,; нечасто - лихорадка⁴.

Примечание: отмечалась в следующих возрастных группах: ¹ - дети в возрасте от 4 до 6 лет, ² - подростки в возрасте от 11 до 17 лет,³ - взрослые в возрасте от 18 до 64 лет, ⁴ - взрослые в возрасте старше 65 лет.

Среди местных и системных побочных реакций, наблюдаемых у взрослых в возрасте от 16 до 72 лет при повторном введении вакцины спустя 5 лет или спустя 10 лет после введения вакцины Адасель или вакцины, содержащей дифтерийный или столбнячный компоненты, были отмечены следующие: очень часто - болезненность, отек, покраснение в месте инъекции, миалгия, головная боль, недомогание; часто - лихорадка.

Данные пострегистрационного наблюдения

Информация о следующих нежелательных явлениях была получена в виде спонтанных сообщений в период пострегистрационного применения вакцины Адасель по всему миру. Поскольку данные нежелательные явления направляются добровольно и получены в популяции, размер которой сложно определить, не всегда представляется возможным оценить их частоту и причинно-следственную связь с применением вакцины. Решение о включении информации об этих нежелательных явлениях в инструкцию по применению основано на следующих факторах:

• тяжести нежелательного явления;
• частоте сообщений;
• предполагаемой возможности наличия причинно-следственной связи с применением вакцины Адасель .

Со стороны иммунной системы: реакция гиперчувствительности (анафилактическая) - ангионевротический отек, отек, сыпь, гипотензия.

Со стороны нервной системы: парестезия, гипестезия, синдром Гийена-Барре, неврит плечевого нерва, паралич лицевого нерва, судороги, обморок, миелит.

Со стороны сердца: миокардит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: миозит, мышечные судороги.

Общие реакции и реакции в месте введения: гематома в месте введения, асептический абсцесс. Выраженные местные реакции (> 50 мм) и обширный отек, распространяющийся от места введения за пределы одного или двух суставов. Данная реакция наступала через 24-72 ч после вакцинации, могла сопровождаться покраснением, повышением температуры, чувствительностью и болезненностью в месте инъекции и самостоятельно разрешалась в течение 3-5 дней.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - кандидоз, в т.ч. орофарингеальный и вульвовагинальный, колит, вызванный Clostridium difficile, грибковая инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитоз; нечасто - анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия; нечасто - гипергликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Со стороны психики: часто - бессонница, тревога.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - ишемический инсульт.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД; нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия, стенокардия, флебит, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе; нечасто - гастрит, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Общие реакции: часто - лихорадка, реакции в месте введения.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности АЛТ, ACT; нечасто - положительный тест Кумбса, повышение активности ГГТ, повышение активности ЩФ.

Адасель [Вакцина для профилактики дифтерии (с уменьшенным содержанием антигена), коклюша (с уменьшенным содержанием антигена, бесклеточная) и столбняка, комбинированная адсорбированная] представляет собой стерильную изотоническую суспензию, которая содержит дифтерийный анатоксин (получаемый из токсина, вырабатываемого Corynebacterium diphtheriae ) в уменьшенном количестве, столбнячный анатоксин (получаемый из токсина, вырабатываемого Clostridium tetani), и пять бесклеточных коклюшных компонентов, в уменьшенном количестве, которые получают из культур Bordetella pertussis: коклюшный анатоксин (КА), филаментозный гемагглютинин (ФГА), пертактин (ПРН) и фимбрии типов 2 и 3 (ФИМ).

Дифтерийный, столбнячный и бесклеточный коклюшный компоненты адсорбируют на алюминия фосфате, комбинируют с 2-феноксиэтанолом (не консервант) и разводят водой для инъекций.

Иммунологическая эффективность у детей, подростков и взрослых

Иммуногенность вакцины Адасель оценивали в девяти клинических исследованиях у детей (в возрасте от 4 до 6 лет), подростков (в возрасте от 11 до 17 лет) и взрослых (в возрасте от 18 до 64 лет и старше) с общим количеством пациентов 5637 человек.

Столбняк: защита от столбняка обеспечивается путем выработки нейтрализующих антител к столбнячному анатоксину в концентрации не менее 0.10 МЕ/мл (или 0.10 ед. ИФА/мл).

Согласно данным исследований, спустя месяц после введения одной ревакцинирующей дозы защитный уровень концентрации антител достигался у более чем 98% всех пациентов.

Дифтерия: защита от дифтерии обеспечивается путем выработки нейтрализующих антител к дифтерийному анатоксину в концентрации не менее 0.10 МЕ/мл. Согласно данным исследований, спустя месяц после введения одной ревакцинирующей дозы защитный уровень концентрации антител достигался у 100% пациентов в возрасте от 4 до 6 лет; у более чем 85% пациентов в возрасте от 11 до 64 лет и у 77% пациентов в возрасте старше 65 лет. Одновременно с этим, минимальный уровень серопротекции, определенный как 0.01 МЕ/мл, достигался у почти 90% пациентов в возрасте старше 65 лет.

Коклюш: эффективность вакцины Адасель в отношении коклюшной инфекции была подтверждена путем сравнения концентрации антител к коклюшным антигенам, достигнутой у однократно привитых вакциной Адасель , с концентрацией антител к тем же антигенам, достигнутой у детей в возрасте до 1 года, получивших трехкратную иммунизацию вакциной для детей до 12 месяцев, содержащей столбнячный анатоксин, дифтерийный анатоксин и аналогичный бесклеточный коклюшный компонент (АбКДС) в рамках исследования эпидемиологической эффективности данной вакцины, проведенного в Швеции в 1992-1995 гг (Sweden I Efficacy Trial). Эпидемиологическая эффективность АбКДС составила 84.9% против подтвержденного коклюша (заболевание с приступами судорожного кашля длительностью не менее 21 дня с выделением возбудителя B. pertussis или установленной эпидемиологической связью с лабораторно-подтвержденным случаем заболевания) и 77.9% в отношении коклюша легкого течения (не менее 1 дня с приступами кашля с выделением B. pertussis.

Несмотря на то, что в вакцине Адасель по сравнению с вакциной АбКДС содержится меньшее количество КА, в клинических исследованиях гуморального ответа на антигены коклюша у детей, подростков и взрослых (до 64 лет) показано, что ревакцинация одной дозой вакцины Адасель приводит к выраженному образованию антител ко всем антигенам коклюша, входящим в состав вакцины, с формированием поствакцинального уровня антител в 2-5 раз выше уровня, наблюдавшегося в исследовании Sweden I Efficacy Trial. Через месяц после введения одной дозы вакцины Адасель уровень антител к коклюшным антигенам у взрослых в возрасте старше 64 лет увеличился в 4.4 раза по сравнению с таковым до вакцинации, что свидетельствует о повышении защиты против коклюшной инфекции.

Пассивная иммунизация новорожденных

После введения вакцины Адасель беременным женщинам у большинства из них наблюдался значительный рост уровня антител к коклюшным антигенам, что приводило к еще более высокому уровню этих антител у новорожденных при измерении в пуповинной крови и который сохранялся в течение 2-4 мес. Таким образом, введение вакцины Адасель беременным женщинам позволяет защитить детей первых месяцев жизни от коклюша (см. раздел "Беременность и лактация").

Длительность иммунного ответа

Длительное (в течение 5 лет) наблюдение персистенции уровня антител к антигенам, входящим в состав вакцины, у детей, однократно ревакцинированных препаратом Адасель в возрасте от 4 до 6 лет, продемонстрировало сохранение защитной концентрации антител к столбнячному и дифтерийному анатоксинам (≥0.10 МЕ/мл) у 97.3% и 86% соответственно. Минимальная защитная концентрация антител к данным анатоксинам (≥0.01 МЕ/мл) сохранялась у 100% привитых. Концентрация антител к коклюшным анатоксинам снижалась до исходного (до вакцинации) уровня.

Длительное (в течение 10 лет) наблюдение персистенции уровня антител к антигенам, входящим в состав вакцины, у подростков и взрослых в возрасте от 18 до 64 лет, однократно ревакцинированных препаратом Адасель , продемонстрировало сохранение защитной концентрации антител к столбнячному анатоксину (≥0.10 МЕ/мл) у 100% пациентов. Защитная концентрация антител к дифтерийному (≥0.10 МЕ/мл) анатоксину сохранялась у 95% подростков и 85% взрослых. Одновременно с этим минимальная защитная концентрация антител к дифтерийному анатоксину (≥0.01 МЕ/мл) сохранялась у более, чем 99% подростков и взрослых. Концентрация антител против ФГА, ФИМ и ПРН оставалась в 2-10 раз выше исходного уровня, а концентрация антител против КТ снижалась до исходного (до вакцинации) уровня.

Исследования продолжительности поствакцинального иммунитета и данные изучения повторных введений вакцины Адасель подтверждают возможность ее применения с интервалом в 10 лет вместо вакцин, содержащих только столбнячный и дифтерийный анатоксины. Одновременно с этим вакцинация подростков и взрослых вакциной Адасель с 10-летним интервалом позволяет сформировать устойчивый иммунный ответ на столбнячную, дифтерийную и коклюшную инфекции.

Доклиническая токсикология

Исследования на животных не привели к получению неожиданных данных и не выявили избирательной органной токсичности.

Комбинированное антибактериальное средство, содержит ингибитор бета-лактамаз тазобактам и антибиотик группы цефалоспоринов - цефтолозан, предназначенный для в/в введения. Бактерицидная активность цефтолозана обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ).

Цефтолозан - ингибитор ПСБ Pseudomonas aeruginosa, в частности, ПСБ1b, ПСБ1c и ПСБ3) и Escherichia coli (в частности, ПСБ3). Тазобактам - бета-лактамный антибиотик, структурно относящийся к пенициллину. Тазобактам обладает низкой клинически значимой активностью in vitro против бактерий в связи со сниженной аффинностью к ПСБ. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты СТХ-М, SHV и ТЕМ.

Показана активность данной комбинации in vitro в отношении Enterobacteriaceae в присутствии некоторых бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и других бета-лактамаз следующих групп: ТЕМ, SHV, СТХ-М и ОХА. Наблюдалась также активность данной комбинации in vitro в отношении изученных изолятов Р. aeruginosa, у которых наблюдается хромосомная AmpC, утрата порина наружной мембраны (OprD) или стимуляция эффлюксного насоса (МехХY, МехАВ).

Механизмы бактериальной резистентности к цефтолозану и тазобактаму включают: продукцию бета-лактамаз, разрушающих цефтолозан, которые не ингибируются тазобактамом; модификацию ПСБ.

Тазобактам ингибирует не все ферменты класса А. Кроме того, тазобактам не ингибирует следующие типы бета-лактамаз:
карбапенемазы на основе серина (например, карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (KPC); металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели (NDM)); бета-лактамазы класса D по классификации Ambler (ОХА-карбапенемазы); некоторые АтрС, продуцируемые Enterobacteriaceae.

При выборе или изменении антибактериальной терапии следует учитывать информацию о чувствительности бактерий, вызывающих инфекцию, а также локальную эпидемиологию.

Изоляты, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтолозану+тазобактаму, хотя может наблюдаться перекрестная резистентность.

Данная комбинация активна в отношении следующих микроорганизмов как in vitro, так и при инфекциях, вызванных этими возбудителями.

Осложненные интраабдоминальные инфекции: грамотрицательные микроорганизмы - Enterobacter cloacae, Escherichia coli Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa; грамположительные микроорганизмы -
Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит: грамотрицательные микроорганизмы - Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.

Клиническая эффективность в отношении следующих микроорганизмов не установлена, хотя исследования in vitro предполагают их чувствительность к данной комбинации в отсутствии приобретенных механизмов резистентности: грамотрицательные микроорганизмы - Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia liquefacians, Serratia marcescens.

Согласно данным in vitro следующие виды микроорганизмов нечувствительны к данной комбинации: Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium.

C_max и AUC цефтолозана и тазобактама увеличиваются пропорционально дозам. Концентрации цефтолозана и тазобактама в плазме крови значительно не увеличиваются при многократных в/в введениях препарата, содержащего данную комбинацию, в дозах до 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимого каждые 8 часов до 10 дней здоровым взрослым людям с нормальной функцией почек.

Связывание цефтолозана и тазобактама с белками плазмы составляет примерно от 16% до 21% и 30% соответственно. Средний V_d цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых мужчин, после однократного в/в введения в дозе цефтолозан 1 г + тазобактам 0.5 г), составил 13.5 л (21%) и 18.2 л (25%) соответственно, что аналогично объему внеклеточной жидкости.

Цефтолозан в основном выводится почками в неизмененном виде и, по-видимому, не метаболизируется в значительной степени. Бета-лактамное кольцо тазобактама гидролизуется с образованием фармакологически неактивного метаболита M1.

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама выводятся почками. После введения однократной в/в дозы 1 г/0.5 г цефтолозана+тазобактама здоровым взрослым мужчинам более 95% цефтолозана выводилось почками в неизмененном виде. Более 80% тазобактама выводилось в виде исходного соединения, при этом оставшееся количество выводилось в виде метаболита тазобактама М1. После введения однократной дозы данной комбинации почечный клиренс цефтолозана (3.41-6.69 л/ч) был сопоставим с плазменным клиренсом (4.10-6.73 л/ч) и с СКФ для несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками посредством клубочковой фильтрации.

Средний T_1/2 цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек составляет примерно 3 ч и 1 ч соответственно.

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 выводятся почками. Нормализованная с учетом дозы цефтолозана средняя геометрическая AUC была увеличена в 1.26 раз, 2.5 раз и 5 раз у добровольцев с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Соответствующая средняя геометрическая AUC, нормализованная с учетом дозы тазобактама повышалась примерно в 1.3 раза, 2 раза и 4 раза.

Влияние вакцины Адасель , на развитие эмбриона и плода изучалось в рамках двух токсикологических исследований на беременных кроликах. Животные получали в/м две дозы вакцины: до беременности, в период органогенеза (на 6 день) и позже - на 29 день беременности (по соотношению масс, введенная доза превышала человеческую в 17 раз). Проведенные исследования не выявили нежелательных эффектов на беременность, процесс родов, лактацию, эмбриональное развитие и развитие до прекращения вскармливания. Не отмечено врожденных пороков развития или признаков тератогенного эффекта, связанных с введением вакцины.

Неизвестно выделяются ли активные вещества, входящие в состав вакцины Адасель , с грудным молоком у человека, однако антитела к антигенам, входящим в состав вакцины, передавались с молоком у кроликов. Два исследования на животных не показали отрицательного воздействия материнских антител на постнатальное развитие.

Данные по безопасности из опубликованных клинических исследований (4 рандомизированных контролируемых исследования (получены данные для 310 беременных женщин), 1 проспективного наблюдательного исследования (получены данные для 546 беременных женщин), 5 ретроспективных наблюдательных исследований (получены данные для 124 810 беременных женщин)), а также данные пассивного наблюдения за женщинами, которые получали вакцину Адасель или вакцину для профилактики дифтерии (с уменьшенным содержанием антигена), коклюша (бесклеточную, с уменьшенным содержанием антигена), столбняка и полиомиелита, содержащую такое же количество компонентов, во II и III триместрах беременности не выявили нежелательных эффектов вакцины на беременность или на здоровье плода и новорожденного.

Использование вакцины Адасель у беременных женщин не приводит к более высокой, чем ожидаемая, частоте побочных реакций (как правило, побочные реакции слабые или умеренно интенсивные, обычно самопроизвольно разрешающиеся), а также не причиняет вред плоду или новорожденному.

Ограниченные клинические данные показывают, что после вакцинации во время беременности антитела, передаваемые беременными женщинами плоду, могут влиять на иммунный ответ детей 1-го года жизни на другие антигены (т. е. дифтерию, столбняк, полиомиелит, пневмококк, менингококк). Однако в большинстве случаев концентрация антител остается выше порога защитного уровня. Клиническая значимость данного наблюдения неизвестна.

После введения Адасель беременным женщинам у большинства из них наблюдался значительный рост уровня антител к коклюшным антигенам, что приводило к еще более высокому уровню материнских антител у новорожденных при измерении в пуповинной крови, который сохранялся в течение 2-4 мес. При этом отмечается некоторое снижение выработки детьми 1-го года жизни собственных антител против коклюша при последующей первичной вакцинации. Не имеется доказательств того, что это снижение является клинически значимым для защиты от коклюша.

Введение вакцины Адасель женщинам во время беременности эффективно более чем на 90 % для профилактики коклюшной инфекции и госпитализаций среди детей первых трех месяцев жизни.

Влияние вакцины Адасель на младенцев кормящих матерей, привитых данной вакциной, не изучалось.

Несмотря на то, что при применении вакцины Адасель , как и других инактивированных вакцин, нарушения развития плода маловероятны, вакцинацию во время беременности и в период грудного вскармливания рекомендуется проводить только в случаях явного риска инфицирования после оценки лечащим врачом соотношения клинической необходимости и потенциального риска применения.

Данные о применении цефтолозана+тазобактама у беременных женщин отсутствуют. Неизвестно, проникает ли цефтолозан через плацентарный барьер. Тазобактам проникает через плацентарный барьер. Исследования тазобактама на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность без тератогенных эффектов. Препарат, содержащий данную комбинацию, следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяются ли цефтолозан и тазобактам с грудным молоком у человека. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или прекращения/приостановки приема препарата должно быть принято, учитывая пользу грудного вскармливания ребенка и пользу препарата для матери.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Как и любая другая вакцина, Адасель может не обеспечить 100% защиту у всех привитых лиц.

Введение вакцины Адасель не противопоказано лицам с незавершенной первичной вакцинацией или отсутствием в анамнезе информации о ранее проведенной вакцинации. Однако бустерный ответ наблюдается только у людей, которые были предварительно вакцинированы или перенесли заболевание.

Гиперчувствительность

Формальдегид и глутаральдегид, используемые при производстве вакцины и присутствующие в следовых количествах в готовой лекарственной форме, могут вызвать реакцию гиперчувствительности.

Неврологические расстройства

Если синдром Гийена-Барре развивается в течение 6 недель, последовавших за введением вакцины, содержащей столбнячный анатоксин, решение о введении вакцины Адасель или другой вакцины, имеющей в составе столбнячный анатоксин, следует принимать, основываясь на тщательной оценке соотношения потенциальной пользы и возможного риска.

Особые группы пациентов. Измененный иммунный статус

У пациентов, имеющих сниженный иммунитет (вследствие заболевания или в результате иммуносупрессивной терапии), иммунный ответ может не сформироваться. При возможности, вакцинацию следует отложить до окончания иммуносупрессивной терапии. Однако вакцинацию пациентов с хроническими иммунодефицитными состояниями, в частности, у пациентов с ВИЧ-инфекцией, следует проводить даже в случае сниженного иммунного ответа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния вакцины на способность к управлению автомобилем и другими механизмами не проводились.

При возникновении тяжелых аллергических реакций во время применения цефтолозана+тазобактама, препарат следует отменить и предпринять соответствующие меры. Пациенты с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе могут также быть гиперчувствительными к цефтолозану+тазобактаму.

Следует соблюдать осторожность при применении цефтолозана+тазобактама у пациентов с любыми другими типами реакций гиперчувствительности к пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе.

В клинических исследованиях эффективность цефтолозана+тазобактама была ниже у пациентов с умеренным нарушением функции почек в сравнении с пациентами с исходно нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести. У пациентов с исходным нарушением функции почек следует регулярно отслеживать любые изменения функции почек в ходе лечения и при необходимости корректировать дозу цефтолозана+тазобактама.

При применении цефтолозана+тазобактама были зарегистрированы случаи антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита. Эти виды инфекции могут по степени тяжести варьировать от легких до опасных для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей, возникшей на фоне или после применения цефтолозана+тазобактама. В этих случаях следует оценить возможность прекращения терапии цефтолозаном+тазобактамом и применения поддерживающих мер вместе с назначением специфического лечения в отношении Clostridium difficile. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Применение цефтолозана+тазобактама может способствовать избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции во время или после лечения, следует предпринять соответствующие меры.

При применении цефтолозана+тазобактама возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ). Частота сероконверсии по результатам ПАТ у пациентов, принимавших цефтолозан+тазобактам, составляла 0.2% в клинических исследованиях. В клинических исследованиях не было признаков гемолиза у пациентов, у которых был получен положительный результат ПАТ при лечении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения данной комбинации может возникнуть головокружение.

Одновременное введение вакцин

Вакцину Адасель можно вводить одновременно с противогриппозной вакциной, вакциной для профилактики гепатита В, папилломавируса, четырехвалентной полисахаридной конъюгированной вакциной для профилактики менингита (A, C, Y и W-135), вакциной для профилактики полиомиелита инактивированной, вакциной для профилактики полиомиелита пероральной. В соответствии с национальными рекомендациями, возрастом пациента и его предыдущим графиком вакцинации, иные живые или инактивированные вакцины могут быть введены одновременно с вакциной Адасель .

Как при одновременном введении вакцины Адасель и трехвалентной инактивированной противогриппозной вакцины, так и при введении этих вакцин с интервалом 1 мес, были получены сопоставимые результаты в отношении безопасности и иммуногенности у подростков и взрослых (в возрасте от 19 до 64 лет).

У подростков (в возрасте от 11 до 12 лет) сравнивали безопасность и иммуногенность вакцины Адасель и вакцины для профилактики гепатита В, которые назначали как одновременно, так и с интервалом в 1 мес. В ходе формирования иммунного ответа не наблюдалось взаимного влияния ни на один из антигенов, независимо от того, вводились ли вакцина Адасель и вакцина для профилактики гепатита В одновременно или в разное время.

При одновременном введении с другими вакцинами, каждую вакцину следует вводить разными шприцами, в разные участки тела, предпочтительно, в разные конечности.

Взаимодействия вакцины и лекарственных средств

Иммуносупрессивные средства при одновременном применении с вакциной могут оказывать влияние на формирование иммунного ответа. Иммуносупрессивная терапия, включая лучевую терапию, применение антиметаболитов, алкилирующих препаратов, цитотоксических препаратов и ГКС (в дозах выше терапевтических), может снижать иммунный ответ на вакцину.

Вакцину Адасель запрещено смешивать в одном шприце с любыми препаратами, предназначенными для парентерального введения.

Тазобактам является субстратом ОАТ1 и ОАТ3. In vitro тазобактам ингибировал ОАТ1 и ОАТ3 транспортеры человека со значением IC₅₀ 118 мкг/мл и 147 мкг/мл соответственно.

В клинических исследованиях одновременное применение цефтолозана+тазобактама с субстратом ОAT1 и ОАТ3 фуросемидом не увеличило в значительной степени экспозицию фуросемида в плазме крови (соотношения среднего геометрического С_max и AUC составили 0.83 и 0.87 соответственно). Однако активные субстанции, которые ингибируют ОАТ1 или ОАТ3 (например, пробенецид), могут повышать концентрацию тазобактама в плазме крови. Одновременное применение тазобактама с ингибитором ОАТ1/ОАТ3 пробенецидом продемонстрировало увеличение T_1/2 тазобактама на 71%.

В исследованиях in vitro продемонстрировано отсутствие антагонизма между цефтолозаном+тазобактамом и другими антибактериальными препаратами (в т.ч. меропенемом, амикацином, азтреонамом, левофлоксацином, тигециклином, рифампином, линезолидом, даптомицином, ванкомицином и метронидазолом).

О случаях передозировки не сообщалось.