Адасель и Инспра

• ревакцинация против столбняка, дифтерии и коклюша у лиц в возрасте от 4 лет и старше.

• в дополнение к стандартной терапии, включая терапию бета-блокаторами, с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией ЛЖ (ФВ ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного ИМ;
• в дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью (хронической) II ФК по классификации NYHA и систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ≤30%) (см. раздел "Фармакологическое действие").

Одну дозу вакцины (0.5 мл) следует вводить в/м в дельтовидную мышцу плеча.

Вакцину Адасель нельзя вводить в ягодичную мышцу.

Запрещается внутрисосудистое введение вакцины Адасель . Перед введением необходимо убедиться, что игла не попала в кровеносный сосуд.

Не следует вводить вакцину подкожно.

При необходимости, в соответствии с национальными рекомендациями, вакцина Адасель может применяться вместо вакцины против дифтерии и столбняка для ревакцинации против дифтерии, столбняка и коклюша у детей старшего возраста и взрослых.

Данные по возможности профилактики дифтерийной инфекции в случае контакта отсутствуют.

Меры предосторожности при применении

Как и любой другой инъекционный лекарственный препарат, вакцину необходимо вводить с осторожностью лицам с тромбоцитопенией или нарушениями свертываемости крови из-за возможности возникновения кровотечения после инъекции.

Решение о вакцинации лиц, имевших в анамнезе сильные реакции после предшествующего введения вакцины Адасель или вакцины, содержащей те же компоненты, следует принимать только на основании оценки соотношения пользы и риска.

Процедурный кабинет, в котором проводится иммунизация, должен быть оснащен необходимыми средствами противошоковой терапии (раствором эпинефрина гидрохлорида для инъекций 1:1000, ГКС и другими соответствующими препаратами). Пациенты должны находиться под наблюдением медицинского работника в течение не менее 30 мин после вакцинации.

Следует избегать частого введения вакцин, содержащих столбнячный анатоксин, из-за большей вероятности возникновения побочных реакций.

Ввиду возможности возникновения психогенного обморока (слабость, потеря сознания) до или после инъекции, вакцинацию необходимо проводить в местах с возможностью оказания медицинской помощи при обмороке и в условиях, позволяющих избежать травмирования при падении.

Подготовка к инъекции и ее проведение

Перед введением оцените содержимое флакона на предмет присутствия инородных включений и/или обесцвечивания. Если наблюдаются какие-либо отклонения, препарат вводить нельзя.

Перед использованием встряхните флакон до получения однородной, мутноватой суспензии.

Перед забором дозы вакцины продезинфицируйте пробку флакона антисептиком.

Не следует удалять с флакона пробку и металлическую крышку, удерживающую пробку.

Необходимо соблюдать правила асептики (чтобы предотвратить передачу инфекционных агентов, передающихся через кровь, использовать отдельный стерильный шприц и иглу для каждого пациента. Не стоит повторно закрывать иглы).

Введите полную прививочную дозу (0.5 мл препарата) внутримышечно. Предпочтительное место введения препарата - дельтовидная мышца.

Остатки неиспользованной вакцины или медицинские отходы должны быть уничтожены (утилизированы) в соответствии с национальными требованиями.

Препарат принимают внутрь. Эплеренон можно принимать как вместе с пищей, так и натощак (см. раздел "Фармакокинетика").

Для индивидуальной коррекции дозы препарата доступны дозировки 25 и 50 мг.

Максимальная доза составляет 50 мг/сут.

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного ИМ

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 50 мг 1 раз/сут. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и титровать ее до целевой дозы 50 мг 1 раз/сут предпочтительно в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Лечение эплереноном обычно следует начинать в течение 3-14 дней после острого ИМ.

Пациенты с сердечной недостаточностью (хронической) II ФК по классификации NYHA

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью класса II по NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и титровать ее до целевой дозы 50 мг 1 раз/сут предпочтительно в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1 и раздел "Особые указания").

Эплеренон не следует назначать пациентам, у которых концентрация калия в сыворотке крови составляет >5.0 ммоль/л (см. раздел "Противопоказания").

Перед началом, в течение 1-й недели и через месяц после начала лечения эплереноном или коррекции его дозы следует определять концентрацию калия в сыворотке крови. При необходимости ее следует периодически определять и далее.

После начала лечения дозу эплеренона следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови согласно таблице 1.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата после начала лечения

После временного прекращения приема препарата в связи с повышением содержания калия в сыворотке крови до или >6.0 ммоль/л, терапию препаратом можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда содержание калия в сыворотке крови составит <5.0 ммоль/л.

Безопасность и эффективность эплеренона у пациентов детского и подросткового возраста не установлены. Имеющиеся на настоящее время данные приведены в разделах "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика".

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии. Этот риск может дополнительно повышаться при наличии сопутствующих заболеваний, при которых повышается системное воздействие препарата, например при нарушении функции печени легкой или умеренной степени. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови (см. таблицу 1, разделы "Особые указания", "С осторожностью").

Коррекции начальной дозы у пациентов с легкими нарушениями функции почек не требуется. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови с коррекцией дозы согласно таблице 1.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) следует начинать терапию с дозы 25 мг через день с последующей коррекцией дозы в зависимости от содержания калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Рекомендуется периодический мониторинг концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел "Особые указания"). Опыта применения препарата Инспра у пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного ИМ и КК <50 мл/мин нет. Следует с осторожностью применять препарат Инспра у таких пациентов (см. раздел "С осторожностью"). У пациентов с КК <50 мл/мин применение препарата Инспра в дозе выше 25 мг 1 раз/сут не исследовалось (также см. раздел "Особые указания").

У пациентов с тяжелой недостаточностью функции почек (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Эплеренон не выводится путем гемодиализа.

Коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел "Особые указания"). Применение препарата Инспра у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на изофермент CYP3A4 (например, эритромицина, саквинавира, амиодарона, дилтиазема, верапамила и флуконазола), лечение препаратом Инспра следует проводить в дозе 25 мг 1 раз/сут. Доза не должна превышать 25 мг 1 раз/сут (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

• тяжелые аллергические реакции в анамнезе на любой компонент, входящий в состав вакцины, или после предшествующего введения данной вакцины или вакцины, содержащей те же компоненты;
• острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострения хронических заболеваний являются временными противопоказаниями (в таких случаях вакцинация проводится после выздоровления или в период ремиссии). При нетяжелых ОРВИ, острых кишечных заболеваниях и других состояниях, вакцинация проводится сразу после нормализации температуры;
• энцефалопатия (например, кома, нарушения сознания, повторные судороги) в течение 7 дней после введения вакцины, содержащей коклюшный компонент, если не установлена другая причина;
• прогрессирующие неврологические заболевания, неконтролируемая эпилепсия или прогрессирующая энцефалопатия.

• повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата;
• клинически значимая гиперкалиемия;
• концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения >5 ммоль/л;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• одновременный прием калийсберегающих диуретиков или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. раздел "Особые указания");
• детский и подростковый возраст до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует).

С осторожностью:

• сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия (см. раздел "Особые указания");
• пожилой возраст;
• нарушения функции почек (КК <50 мл/мин);
• одновременное применение эплеренона и
  • ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II;
  • мощных индукторов изофермента CYP3A4;
  • препаратов, содержащих литий;
  • циклоспорина или такролимуса;
  • дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Данные клинических исследований

Безопасность вакцины Адасель была изучена в клинических исследованиях с общим количеством участников 7292 человек, получивших одну дозу вакцины (298 детей в возрасте от 4 месяцев до 6 лет, 3393 подростка в возрасте от 11 до 17 лет, 2448 взрослых в возрасте от 18 до 64 лет и 1153 взрослых старше 65 лет).

Болезненность в месте инъекции была наиболее частой местной реакцией. Большая часть местных реакций отмечалась в течение 3 дней от момента вакцинации, а их средняя продолжительность составила менее 3 дней. Наиболее часто встречающимися общими реакциями у подростков и взрослых в возрасте до 64 лет - была головная боль, тогда как у взрослых старше 65 лет - миалгия, у детей наиболее часто отмечались повышенная утомляемость и вялость. Перечисленные реакции были кратковременными и слабо или умеренно интенсивными.

В крупномасштабном централизованном исследовании у подростков и взрослых до 64 лет частота возникновения местных и системных побочных реакций после применения вакцины Адасель была сопоставима с таковой при ревакцинации с помощью вакцины для профилактики столбняка и дифтерии (с уменьшенным содержанием антигена), адсорбированной. В обеих группах побочные реакции чаще всего наблюдались у подростков, чем у взрослых пациентов. В последующем крупномасштабном исследовании была продемонстрирована сопоставимость количества местных и системных побочных реакций, возникших у взрослых в возрасте 65 лет и старше после введения вакцины Адасель и в контрольной группе, привитой вакциной для профилактики столбняка и дифтерии (с уменьшенным содержанием антигена), адсорбированной.

Перечень нежелательных реакций

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто ( ≥0.1% и <1%), редко ( ≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота не установлена (не может быть определена согласно имеющимся данным).

Далее представлена информация с указанием перечня побочных реакций и частоты их возникновения у детей, подростков и взрослых в период 14 дней после вакцинации.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия¹.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль^1,2,3,4.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея^12,3, тошнота²; часто - тошнота^1,3, рвота^1,2,3.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь^1,2,3.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - боль в теле или мышечная слабость^2,3, воспаление или отеки в области суставов², миалгия⁴; часто - боль в теле или мышечная слабость¹, воспаление или отеки в области суставов^1,3.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - болезненность^1,2,3,4, отек^1,2,3,4, покраснение^1,2,3,4 в месте инъекции, повышенная утомляемость^1,2,3, озноб², недомогание⁴; часто - увеличение подмышечных лимфатических узлов^1,2,3, озноб^1,3, лихорадка^1,2,; нечасто - лихорадка⁴.

Примечание: отмечалась в следующих возрастных группах: ¹ - дети в возрасте от 4 до 6 лет, ² - подростки в возрасте от 11 до 17 лет,³ - взрослые в возрасте от 18 до 64 лет, ⁴ - взрослые в возрасте старше 65 лет.

Среди местных и системных побочных реакций, наблюдаемых у взрослых в возрасте от 16 до 72 лет при повторном введении вакцины спустя 5 лет или спустя 10 лет после введения вакцины Адасель или вакцины, содержащей дифтерийный или столбнячный компоненты, были отмечены следующие: очень часто - болезненность, отек, покраснение в месте инъекции, миалгия, головная боль, недомогание; часто - лихорадка.

Данные пострегистрационного наблюдения

Информация о следующих нежелательных явлениях была получена в виде спонтанных сообщений в период пострегистрационного применения вакцины Адасель по всему миру. Поскольку данные нежелательные явления направляются добровольно и получены в популяции, размер которой сложно определить, не всегда представляется возможным оценить их частоту и причинно-следственную связь с применением вакцины. Решение о включении информации об этих нежелательных явлениях в инструкцию по применению основано на следующих факторах:

• тяжести нежелательного явления;
• частоте сообщений;
• предполагаемой возможности наличия причинно-следственной связи с применением вакцины Адасель .

Со стороны иммунной системы: реакция гиперчувствительности (анафилактическая) - ангионевротический отек, отек, сыпь, гипотензия.

Со стороны нервной системы: парестезия, гипестезия, синдром Гийена-Барре, неврит плечевого нерва, паралич лицевого нерва, судороги, обморок, миелит.

Со стороны сердца: миокардит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: миозит, мышечные судороги.

Общие реакции и реакции в месте введения: гематома в месте введения, асептический абсцесс. Выраженные местные реакции (> 50 мм) и обширный отек, распространяющийся от места введения за пределы одного или двух суставов. Данная реакция наступала через 24-72 ч после вакцинации, могла сопровождаться покраснением, повышением температуры, чувствительностью и болезненностью в месте инъекции и самостоятельно разрешалась в течение 3-5 дней.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группе плацебо. Нежелательные явления распределены по системам организма и частоте: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто - пиелонефрит, инфекция, фарингит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия, гиперхолестеринемия; нечасто - гипонатриемия, дегидратация, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - обморок, головокружение, головная боль; нечасто - гипестезия.

Со стороны сердца: часто - левожелудочковая недостаточностъ, фибрилляция предсердий, ИМ; нечасто - тахикардия.

Со стороны сосудов: часто - гипотензия; нечасто - тромбоз артерий нижних конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея, тошнота, запор, рвота; нечасто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - ангионевротический отек, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, боль в спине; нечасто - скелетно-мышечная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - гинекомастия.

Общие реакции и нарушения вместе введения: часто - астения; нечасто - недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - повышение концентрации остаточного азота мочевины, креатинина, снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в крови.

Адасель [Вакцина для профилактики дифтерии (с уменьшенным содержанием антигена), коклюша (с уменьшенным содержанием антигена, бесклеточная) и столбняка, комбинированная адсорбированная] представляет собой стерильную изотоническую суспензию, которая содержит дифтерийный анатоксин (получаемый из токсина, вырабатываемого Corynebacterium diphtheriae ) в уменьшенном количестве, столбнячный анатоксин (получаемый из токсина, вырабатываемого Clostridium tetani), и пять бесклеточных коклюшных компонентов, в уменьшенном количестве, которые получают из культур Bordetella pertussis: коклюшный анатоксин (КА), филаментозный гемагглютинин (ФГА), пертактин (ПРН) и фимбрии типов 2 и 3 (ФИМ).

Дифтерийный, столбнячный и бесклеточный коклюшный компоненты адсорбируют на алюминия фосфате, комбинируют с 2-феноксиэтанолом (не консервант) и разводят водой для инъекций.

Иммунологическая эффективность у детей, подростков и взрослых

Иммуногенность вакцины Адасель оценивали в девяти клинических исследованиях у детей (в возрасте от 4 до 6 лет), подростков (в возрасте от 11 до 17 лет) и взрослых (в возрасте от 18 до 64 лет и старше) с общим количеством пациентов 5637 человек.

Столбняк: защита от столбняка обеспечивается путем выработки нейтрализующих антител к столбнячному анатоксину в концентрации не менее 0.10 МЕ/мл (или 0.10 ед. ИФА/мл).

Согласно данным исследований, спустя месяц после введения одной ревакцинирующей дозы защитный уровень концентрации антител достигался у более чем 98% всех пациентов.

Дифтерия: защита от дифтерии обеспечивается путем выработки нейтрализующих антител к дифтерийному анатоксину в концентрации не менее 0.10 МЕ/мл. Согласно данным исследований, спустя месяц после введения одной ревакцинирующей дозы защитный уровень концентрации антител достигался у 100% пациентов в возрасте от 4 до 6 лет; у более чем 85% пациентов в возрасте от 11 до 64 лет и у 77% пациентов в возрасте старше 65 лет. Одновременно с этим, минимальный уровень серопротекции, определенный как 0.01 МЕ/мл, достигался у почти 90% пациентов в возрасте старше 65 лет.

Коклюш: эффективность вакцины Адасель в отношении коклюшной инфекции была подтверждена путем сравнения концентрации антител к коклюшным антигенам, достигнутой у однократно привитых вакциной Адасель , с концентрацией антител к тем же антигенам, достигнутой у детей в возрасте до 1 года, получивших трехкратную иммунизацию вакциной для детей до 12 месяцев, содержащей столбнячный анатоксин, дифтерийный анатоксин и аналогичный бесклеточный коклюшный компонент (АбКДС) в рамках исследования эпидемиологической эффективности данной вакцины, проведенного в Швеции в 1992-1995 гг (Sweden I Efficacy Trial). Эпидемиологическая эффективность АбКДС составила 84.9% против подтвержденного коклюша (заболевание с приступами судорожного кашля длительностью не менее 21 дня с выделением возбудителя B. pertussis или установленной эпидемиологической связью с лабораторно-подтвержденным случаем заболевания) и 77.9% в отношении коклюша легкого течения (не менее 1 дня с приступами кашля с выделением B. pertussis.

Несмотря на то, что в вакцине Адасель по сравнению с вакциной АбКДС содержится меньшее количество КА, в клинических исследованиях гуморального ответа на антигены коклюша у детей, подростков и взрослых (до 64 лет) показано, что ревакцинация одной дозой вакцины Адасель приводит к выраженному образованию антител ко всем антигенам коклюша, входящим в состав вакцины, с формированием поствакцинального уровня антител в 2-5 раз выше уровня, наблюдавшегося в исследовании Sweden I Efficacy Trial. Через месяц после введения одной дозы вакцины Адасель уровень антител к коклюшным антигенам у взрослых в возрасте старше 64 лет увеличился в 4.4 раза по сравнению с таковым до вакцинации, что свидетельствует о повышении защиты против коклюшной инфекции.

Пассивная иммунизация новорожденных

После введения вакцины Адасель беременным женщинам у большинства из них наблюдался значительный рост уровня антител к коклюшным антигенам, что приводило к еще более высокому уровню этих антител у новорожденных при измерении в пуповинной крови и который сохранялся в течение 2-4 мес. Таким образом, введение вакцины Адасель беременным женщинам позволяет защитить детей первых месяцев жизни от коклюша (см. раздел "Беременность и лактация").

Длительность иммунного ответа

Длительное (в течение 5 лет) наблюдение персистенции уровня антител к антигенам, входящим в состав вакцины, у детей, однократно ревакцинированных препаратом Адасель в возрасте от 4 до 6 лет, продемонстрировало сохранение защитной концентрации антител к столбнячному и дифтерийному анатоксинам (≥0.10 МЕ/мл) у 97.3% и 86% соответственно. Минимальная защитная концентрация антител к данным анатоксинам (≥0.01 МЕ/мл) сохранялась у 100% привитых. Концентрация антител к коклюшным анатоксинам снижалась до исходного (до вакцинации) уровня.

Длительное (в течение 10 лет) наблюдение персистенции уровня антител к антигенам, входящим в состав вакцины, у подростков и взрослых в возрасте от 18 до 64 лет, однократно ревакцинированных препаратом Адасель , продемонстрировало сохранение защитной концентрации антител к столбнячному анатоксину (≥0.10 МЕ/мл) у 100% пациентов. Защитная концентрация антител к дифтерийному (≥0.10 МЕ/мл) анатоксину сохранялась у 95% подростков и 85% взрослых. Одновременно с этим минимальная защитная концентрация антител к дифтерийному анатоксину (≥0.01 МЕ/мл) сохранялась у более, чем 99% подростков и взрослых. Концентрация антител против ФГА, ФИМ и ПРН оставалась в 2-10 раз выше исходного уровня, а концентрация антител против КТ снижалась до исходного (до вакцинации) уровня.

Исследования продолжительности поствакцинального иммунитета и данные изучения повторных введений вакцины Адасель подтверждают возможность ее применения с интервалом в 10 лет вместо вакцин, содержащих только столбнячный и дифтерийный анатоксины. Одновременно с этим вакцинация подростков и взрослых вакциной Адасель с 10-летним интервалом позволяет сформировать устойчивый иммунный ответ на столбнячную, дифтерийную и коклюшную инфекции.

Доклиническая токсикология

Исследования на животных не привели к получению неожиданных данных и не выявили избирательной органной токсичности.

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных с альдостероном - ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) у 6632 больных с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса (ФВ) <40%) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем 7 дней) после острого инфаркта миокарда больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг 1 раз/сут и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг 1 раз/сут, если содержание калия в сыворотке крови оставалось менее 5 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92%), ингибиторов АПФ (90%), бета-адреноблокаторов (83%), нитратов (72%), "петлевых" диуретиков (66%) или ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А редуктазы (ГМГ-KoA-редуктазы) (60%). Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой - смертность или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. В результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск 0.85; 95% доверительный интервал (ДИ), 0.75-0.96; р=0.008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0.87; 95% ДИ, 0.79-0.95; р=0.002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек - общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний - составило 2.3 и 3.3% соответственно.

В клиническое исследование EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) были включены 2737 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II функционального класса (ФК) по классификации NYHA и выраженной систолической дисфункцией (среднее значение ФВ ЛЖ в исследовании составило 26.1%). Средний период наблюдения - 21 месяц. В группе активного лечения эплереноном перед включением пациенты принимали ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II (94%), бета-адреноблокаторы (86.6%). Первичная конечная точка: смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (СН). Клиническое исследование EMPHASIS-HF продемонстрировало, что применение эплеренона в средней дозе 39.1±13.8 мг/сут (25-50 мг) у пациентов с ХСН II ФК по классификации NYHA снижает смертность, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 37% (p<0.001). Клиническая эффективность была продемонстрирована, главным образом, при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась.

ЭКГ

В исследованиях по изучению динамики ЭКГ у здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на ЧСС, длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Всасывание

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. С_max в плазме крови достигается примерно через 1.5-2 ч. С_max и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа₁-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный V_d в равновесном состоянии составляет 42-90 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

В неизмененном виде через почки и кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченного эплеренона, около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% - через почки. Т_1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, клиренс из плазмы крови - примерно 10 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса. Фармакокинетику эплеренона в дозе 100 мг 1 раз/сут изучали у пожилых пациентов (≥65 лет), мужчин и женщин, а также у представителей негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов отмечалось повышение С_max (22%) и AUC (45%), по сравнению с пациентами молодого возраста (18-45 лет). У представителей негроидной расы значение С_max в равновесном состоянии было на 19% ниже, a AUC - на 26% ниже (см. раздел "Режим дозирования").

Популяция пациентов детского возраста. Популяционная фармакокинетическая модель на основе значений концентрации эплеренона из 2 исследований с участием 51 пациента детского возрастас артериальной гипертензией в возрасте от 4 до 16 лет показала, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на V_d эплеренона, но не на его клиренс. Предполагается, что V_d эплеренона и максимальное воздействие у пациента детского возраста с большей массой тела будут аналогичны таковым у взрослого с такой же массой тела; у пациента с массой тела <45 кг объем распределения будет примерно на 40% ниже, а максимальное воздействие выше, чем у взрослого с типичной массой тела. Лечение эплереноном начинали в дозе 25 мг 1 раз/сут у пациентов детского возраста, повышая дозу препарата до 25 мг 2 раза/сут через 2 недели и в конечном итоге до 50 мг 2 раза/сут при наличии клинических показаний. При приеме препарата в этих дозах самые высокие наблюдаемые значения концентрации эплеренона у пациентов детского возраста не были значительно выше, чем у взрослых, начавших получать эплеренон в дозе 50 мг 1 раз/сут.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и С_max на 38% и 24% соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе - их снижение на 26% и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и КК не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе (см. раздел "Особые указания").

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные С_max и AUC эплеренона были увеличены на 3.6% и 42% соответственно (см. раздел Режим дозирования"). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе пациентов не показано (см. раздел "Противопоказания").

Сердечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV ФК по NYHA). Равновесные AUC и С_max у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38% и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. В соответствии с этими результатами популяционный фармакокинетический анализ эплеренона, основанный на подгруппе пациентов из исследования EPHESUS, указывает на то, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

Влияние вакцины Адасель , на развитие эмбриона и плода изучалось в рамках двух токсикологических исследований на беременных кроликах. Животные получали в/м две дозы вакцины: до беременности, в период органогенеза (на 6 день) и позже - на 29 день беременности (по соотношению масс, введенная доза превышала человеческую в 17 раз). Проведенные исследования не выявили нежелательных эффектов на беременность, процесс родов, лактацию, эмбриональное развитие и развитие до прекращения вскармливания. Не отмечено врожденных пороков развития или признаков тератогенного эффекта, связанных с введением вакцины.

Неизвестно выделяются ли активные вещества, входящие в состав вакцины Адасель , с грудным молоком у человека, однако антитела к антигенам, входящим в состав вакцины, передавались с молоком у кроликов. Два исследования на животных не показали отрицательного воздействия материнских антител на постнатальное развитие.

Данные по безопасности из опубликованных клинических исследований (4 рандомизированных контролируемых исследования (получены данные для 310 беременных женщин), 1 проспективного наблюдательного исследования (получены данные для 546 беременных женщин), 5 ретроспективных наблюдательных исследований (получены данные для 124 810 беременных женщин)), а также данные пассивного наблюдения за женщинами, которые получали вакцину Адасель или вакцину для профилактики дифтерии (с уменьшенным содержанием антигена), коклюша (бесклеточную, с уменьшенным содержанием антигена), столбняка и полиомиелита, содержащую такое же количество компонентов, во II и III триместрах беременности не выявили нежелательных эффектов вакцины на беременность или на здоровье плода и новорожденного.

Использование вакцины Адасель у беременных женщин не приводит к более высокой, чем ожидаемая, частоте побочных реакций (как правило, побочные реакции слабые или умеренно интенсивные, обычно самопроизвольно разрешающиеся), а также не причиняет вред плоду или новорожденному.

Ограниченные клинические данные показывают, что после вакцинации во время беременности антитела, передаваемые беременными женщинами плоду, могут влиять на иммунный ответ детей 1-го года жизни на другие антигены (т. е. дифтерию, столбняк, полиомиелит, пневмококк, менингококк). Однако в большинстве случаев концентрация антител остается выше порога защитного уровня. Клиническая значимость данного наблюдения неизвестна.

После введения Адасель беременным женщинам у большинства из них наблюдался значительный рост уровня антител к коклюшным антигенам, что приводило к еще более высокому уровню материнских антител у новорожденных при измерении в пуповинной крови, который сохранялся в течение 2-4 мес. При этом отмечается некоторое снижение выработки детьми 1-го года жизни собственных антител против коклюша при последующей первичной вакцинации. Не имеется доказательств того, что это снижение является клинически значимым для защиты от коклюша.

Введение вакцины Адасель женщинам во время беременности эффективно более чем на 90 % для профилактики коклюшной инфекции и госпитализаций среди детей первых трех месяцев жизни.

Влияние вакцины Адасель на младенцев кормящих матерей, привитых данной вакциной, не изучалось.

Несмотря на то, что при применении вакцины Адасель , как и других инактивированных вакцин, нарушения развития плода маловероятны, вакцинацию во время беременности и в период грудного вскармливания рекомендуется проводить только в случаях явного риска инфицирования после оценки лечащим врачом соотношения клинической необходимости и потенциального риска применения.

Беременность

Данных о применении эплеренона у беременных женщин недостаточно. Экспериментальные исследования препарата на животных свидетельствуют об отсутствии прямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, эмбриофетального развития, родов и постнатального развития. При назначении эплеренона беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Период грудного вскармливания

Сведений о выведении эплеренона после приема внутрь с грудным молоком нет. Однако данные доклинических исследований показывают, что эплеренон и/или его метаболиты присутствуют в грудном молоке крыс, а детеныши крыс, подвергавшиеся воздействию препарата таким путем, развивались нормально. Возможные нежелательные эффекты эплеренона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность отсутствуют.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует).

У пациентов пожилого возраста применять с осторожностью.

Как и любая другая вакцина, Адасель может не обеспечить 100% защиту у всех привитых лиц.

Введение вакцины Адасель не противопоказано лицам с незавершенной первичной вакцинацией или отсутствием в анамнезе информации о ранее проведенной вакцинации. Однако бустерный ответ наблюдается только у людей, которые были предварительно вакцинированы или перенесли заболевание.

Гиперчувствительность

Формальдегид и глутаральдегид, используемые при производстве вакцины и присутствующие в следовых количествах в готовой лекарственной форме, могут вызвать реакцию гиперчувствительности.

Неврологические расстройства

Если синдром Гийена-Барре развивается в течение 6 недель, последовавших за введением вакцины, содержащей столбнячный анатоксин, решение о введении вакцины Адасель или другой вакцины, имеющей в составе столбнячный анатоксин, следует принимать, основываясь на тщательной оценке соотношения потенциальной пользы и возможного риска.

Особые группы пациентов. Измененный иммунный статус

У пациентов, имеющих сниженный иммунитет (вследствие заболевания или в результате иммуносупрессивной терапии), иммунный ответ может не сформироваться. При возможности, вакцинацию следует отложить до окончания иммуносупрессивной терапии. Однако вакцинацию пациентов с хроническими иммунодефицитными состояниями, в частности, у пациентов с ВИЧ-инфекцией, следует проводить даже в случае сниженного иммунного ответа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния вакцины на способность к управлению автомобилем и другими механизмами не проводились.

Гиперкалиемия

При лечении препаратом Инспра может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль содержания калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пациентам пожилого возраста, пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел "Режим дозирования") и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы препарата Инспра приводит к снижению содержания калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии (см. раздел "С осторожностью"). В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Препарат Инспра не удаляется при гемодиализе. Применение препарата Инспра противопоказано при тяжелой почечной недостаточности (см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции печени

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличения содержания калия в сыворотке крови >5.5 ммоль/л выявлено не было. В связи с повышенной экспозицией эплеренона у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени следует проводить частый и регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение препарата Инспра с мощными индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий

Во время лечения препаратом Инспра следует избегать применения этих средств (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Вспомогательные вещества

Препарат Инспра содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23мг) натрия на 1 таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Эффекты препарата Инспра на способность управлять автотранспортом или пользоваться техникой не изучались. Однако, учитывая возможность препарата вызывать головокружение и обморочные состояния, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или использовании техники на фоне приема препарата Инспра .

Одновременное введение вакцин

Вакцину Адасель можно вводить одновременно с противогриппозной вакциной, вакциной для профилактики гепатита В, папилломавируса, четырехвалентной полисахаридной конъюгированной вакциной для профилактики менингита (A, C, Y и W-135), вакциной для профилактики полиомиелита инактивированной, вакциной для профилактики полиомиелита пероральной. В соответствии с национальными рекомендациями, возрастом пациента и его предыдущим графиком вакцинации, иные живые или инактивированные вакцины могут быть введены одновременно с вакциной Адасель .

Как при одновременном введении вакцины Адасель и трехвалентной инактивированной противогриппозной вакцины, так и при введении этих вакцин с интервалом 1 мес, были получены сопоставимые результаты в отношении безопасности и иммуногенности у подростков и взрослых (в возрасте от 19 до 64 лет).

У подростков (в возрасте от 11 до 12 лет) сравнивали безопасность и иммуногенность вакцины Адасель и вакцины для профилактики гепатита В, которые назначали как одновременно, так и с интервалом в 1 мес. В ходе формирования иммунного ответа не наблюдалось взаимного влияния ни на один из антигенов, независимо от того, вводились ли вакцина Адасель и вакцина для профилактики гепатита В одновременно или в разное время.

При одновременном введении с другими вакцинами, каждую вакцину следует вводить разными шприцами, в разные участки тела, предпочтительно, в разные конечности.

Взаимодействия вакцины и лекарственных средств

Иммуносупрессивные средства при одновременном применении с вакциной могут оказывать влияние на формирование иммунного ответа. Иммуносупрессивная терапия, включая лучевую терапию, применение антиметаболитов, алкилирующих препаратов, цитотоксических препаратов и ГКС (в дозах выше терапевтических), может снижать иммунный ответ на вакцину.

Вакцину Адасель запрещено смешивать в одном шприце с любыми препаратами, предназначенными для парентерального введения.

Фармакодинамическое взаимодействие

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. раздел "Противопоказания"). Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты гипотензивных средств и других диуретиков.

Препараты, содержащие литий: взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у пациентов, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрацию лития в плазме крови (см. раздел "Особые указания").

Циклоспорин, такролимус: циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел "Особые указания").

НПВП: лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у пациентов группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм: одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: при применении эплеренона с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует тщательно контролировать содержание калия сыворотки крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Альфа₁-адреноблокаторы (празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем, рекомендуется контроль АД, особенно при изменении положения тела.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин: AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4%-30%). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Субстраты изофермента CYP3A4: в специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами изофермента CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Мощный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг/сут (см. раздел "Режим дозирования").

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный (St John's Wort, мощный индуктор изофермента CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов изофермента CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов, содержащих зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Антациды: на основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

О случаях передозировки не сообщалось.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано.

Симптомы: наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть снижение АД и гиперкалиемия.

Лечение: при чрезмерном снижении АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.