Таргин и Цертакаин

• тяжелый болевой синдром у взрослых, требующий применения опиоидных анальгетиков.

В состав препарата входит налоксон, который может уменьшить проявления опиоидиндуцированного запора посредством блокирования действия оксикодона на опиоидные рецепторы кишечника.

Показан для местной анестезии (инфильтрационная и проводниковая анестезия) в стоматологии у взрослых, подростков и детей в возрасте 4 лет (с массой тела около 20 кг) и старше.

Для дозировки 40 мг/мл + 0.005 мг/мл:

• при плановых вмешательствах, таких как неосложненное удаление одного или нескольких зубов, обработка кариозных полостей и обтачивание зубов перед протезированием.

Для дозировки 40 мг/мл + 0.01 мг/мл:

• при травматических вмешательствах и при необходимости выраженного гемостаза или улучшения визуализации операционного поля:
  • стоматологические операции на слизистой оболочке или костях, требующие создания условий более выраженной ишемии;
  • операции на пульпе зуба (ампутация или экстирпация);
  • удаление сломанного зуба (остеотомия) или зуба, пораженного апикальным пародонтитом;
  • продолжительные хирургические вмешательства;
  • чрескостный остеосинтез;
  • эксцизия кист;
  • вмешательства на слизистой оболочке десны;
  • резекция верхушки корня зуба.

Препарат принимают внутрь.

Таргин следует принимать 2 раза в сутки, в индивидуально подобранной дозе. Таблетки с пролонгированным высвобождением можно принимать как с пищей, так и без нее с достаточным количеством жидкости. Таблетку следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая.

Дозу препарата подбирают с учетом интенсивности болевого синдрома и чувствительности пациента. Если не предписано иначе, препарат Таргин назначается следующим образом:

Взрослые

Стандартная начальная доза для пациентов, ранее не принимавших опиоиды, составляет 10 мг/5 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида соответственно, каждые 12 ч. Пациентам, которые принимали опиоиды ранее, могут потребоваться более высокие дозы в зависимости от длительности предыдущей терапии.

Препарат Таргин в дозировке 5 мг/2.5 мг предназначен для подбора дозы в начале лечения с учетом индивидуальной чувствительности пациента.

Максимальная суточная доза препарата Таргин составляет 160 мг оксикодона гидрохлорида и 80 мг налоксона гидрохлорида. Максимальную суточную дозу следует назначать только тем пациентам, которые уже получали стабильную суточную дозу препарата Таргин и которым потребовалось ее повышение. При принятии решения об увеличении дозы препарата особое внимание нужно уделять пациентам с нарушенной функцией почек и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести.

После окончания лечения препаратом Таргин и последующего назначения пациенту другого опиоида возможно нарушение функции ЖКТ.

Для купирования острой боли некоторым пациентам, регулярно принимающим препарат Таргин , требуется дополнительный быстро действующий анальгетик. Поскольку Таргин представлен в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением, препарат не предназначен для лечения острого болевого синдрома. Для купирования острой боли следует назначать быстро действующие анальгетики в дозе, приблизительно равной 1/6 дневной дозы оксикодона гидрохлорида. При необходимости более двух дополнительных приемов быстродействующего анальгетика, рекомендуется рассмотреть возможность повышения дозы препарата Таргин . Повышение дозы препарата Таргин должно быть постепенным – каждые 1–2 дня при двукратном приеме доза препарата может быть увеличена на 5 мг/2.5 мг, а при необходимости и на 10 мг/5 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида соответственно, до тех пор, пора не будет достигнута стабильная терапевтическая доза. Цель пошагового увеличения дозы - достижение необходимой для каждого пациента дозы препарата при приеме 2 раза/сут, которая обеспечит достаточное обезболивание при минимальной потребности в дополнительном быстродействующем анальгетике.

Препарат Таргин в индивидуально подобранной дозе предназначен для фиксированного двукратного приема в день. В то время как для большинства пациентов фиксированный утренний и вечерний прием препарата (каждые 12 ч) обеспечивает достаточный анальгезирующий эффект, для части пациентов необходим индивидуальный неравномерный график приема препарата, построенный с учетом остаточных болевых ощущений. Необходимо, в целом, подобрать минимальную эффективную дозу препарата.

При лечении неонкологических пациентов терапевтическая доза препарата Таргин , как правило, не превышает 40 мг/20 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида, однако может потребоваться и более высокая доза.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Таргин у детей в возрасте до 18 лет не изучена.

Пожилые пациенты

Так же как и у более молодых взрослых пациентов, дозу препарата подбирают с учетом интенсивности боли и индивидуальной чувствительности к препарату.

Пациенты с нарушением функции печени

Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью повышается, причем в этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона. Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью неизвестна. Препарат Таргин следует применять с осторожностью у пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Таргин противопоказан при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с почечной недостаточностью повышается, причем в этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона. Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с почечной недостаточностью не известна. Следует с осторожностью применять препарат Таргин у пациентов с почечной недостаточностью.

Длительность терапии

Применение препарата Таргин не должно быть дольше, чем это абсолютно необходимо. Если пациенту требуется длительный курс обезболивающей терапии с учетом вида и тяжести заболевания, следует организовать тщательное и регулярное наблюдение для решения вопроса о необходимости, в целом, и интенсивности планируемого лечения. Если лечение опиоидами более не показано, дозу препарата следует снижать постепенно.

Цертакаин рекомендуется для применения исключительно в стоматологии.

Необходимо наличие реанимационного оборудования, пригодного для немедленного применения.

Следует вводить минимальный возможный объем раствора, обеспечивающий эффективное обезболивание.

Взрослые пациенты

Для удаления зубов верхней челюсти в большинстве случаев достаточно 1.7 мл препарата Цертакаин на каждый зуб. Это позволит избежать болезненных инъекций с небной стороны. При удалении нескольких рядом расположенных зубов количество инъекций обычно удается ограничить.

Для анестезии на небных разрезах и наложении небных швов с целью создания небного депо необходимо около 0.1 мл препарата Цертакаин на укол.

При неосложненном удалении премоляров нижней челюсти для инфильтрационной анестезии достаточно 1.7 мл препарата Цертакаин на каждый зуб. В отдельных случаях требуется дополнительное введение 1-1.7 мл препарата в подслизистую область переходной складки нижней челюсти с вестибулярной стороны. В редких случаях показана инъекция в отверстие нижней челюсти.

Для подготовки полости зуба к пломбированию или обработки под коронку любого зуба, за исключением нижних моляров, показано введение препарата в дозе 0.5-1.7 мл на каждый зуб по типу инфильтрационной анестезии с вестибулярной стороны.

Для лечения нижних моляров показана проводниковая анестезия.

Длительность полной анестезии при введении препарата Цертакаин в пульпу составляет не менее 45 мин, при введении в мягкие ткани - от 120 до 240 мин (см. раздел "Фармакологическое действие").

Применение у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. Повышение концентрации препарата Цертакаин в плазме крови пожилых пациентов может быть вызвано снижением процессов обмена веществ и снижением объема распределения. В частности, после повторного введения увеличивается риск кумуляции препарата Цертакаин . Требуется снижение рекомендуемой для взрослых пациентов дозы препарата в случае наличия у пожилого пациента заболевания сердца или печени (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с печеночной недостаточностью. Артикаин также метаболизируется печенью. Для пациентов с дисфункцией печени может потребоваться меньшая доза вследствие удлинения действия и системной кумуляции препарата (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с почечной недостаточностью. Артикаин и его метаболиты выводятся, в основном, почками. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может потребоваться меньшая доза вследствие удлинения действия и системной кумуляции препарата (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с особенным генотипом. Пациентам с врожденной или приобретенной недостаточностью активности холинэстеразы в плазме крови введение препарата Цертакаин противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Другие особые группы пациентов. Уменьшение дозы препарата Цертакаин необходимо у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями (например, стенокардией напряжения, атеросклерозом, см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания"), а также у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты с известным взаимодействием с артикаином и/или эпинефрином (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Режим дозирования у особых групп пациентов

Во всех перечисленных случаях рекомендуется применять Цертакаин в сниженной дозе (т.е. в минимальном объеме, обеспечивающем достаточное обезболивание).

Дети

Цертакаин противопоказан детям в возрасте младше 4 лет (см. раздел "Противопоказания").

Ниже приведены рекомендуемые терапевтические дозы для детей в возрасте от 4 лет (с массой тела приблизительно 20 кг). Доза препарата Цертакаин подбирается в зависимости от массы тела ребенка, а также объема вмешательства.

Рекомендуемые дозы для детей в возрасте от 4 лет и подростков

В связи с тем, что артикаин быстро диффундирует в ткани, и плотность костной ткани у детей ниже по сравнению со взрослыми, у детей можно выполнять инфильтрационную анестезию вместо проводниковой.

Максимальная рекомендуемая доза

Взрослые

Для здоровых взрослых пациентов максимальная доза артикаина составляет 7 мг/кг массы тела (500 мг для пациента с массой тела 70 кг), что эквивалентно 12.5 мл препарата Цертакаин .

Максимальная доза составляет 0.175 мл раствора на кг массы тела.

Дети

Количество вводимого раствора зависит от возраста и массы тела ребенка, а также объема вмешательства. Нельзя превышать дозу, эквивалентную дозе артикаина 7 мг/кг массы тела (0.175 мл препарата Цертакаин на кг массы тела).

Максимальные рекомендуемые дозы препарата Цертакаин для детей от 4 лет и подростков

Препарат Цертакаин с дозировкой 40 мг/мл + 0.005 мг/мл предпочтительнее применять для рутинных процедур и/или случаев, не требующих контроля гемостаза в области вмешательства; препарат Цертакаин с дозировкой 40 мг/мл + 0.01 мг/мл предпочтителен для процедур большей длительности и сопряженных с риском массивного кровотечения в области манипуляции (см. раздел "Фармакологическое действие").

Способ применения

Цертакаин применяется в стоматологии.

Для уменьшения риска внутрисосудистого введения раствора всегда необходимо выполнять контрольную аспирацию как минимум в двух плоскостях (поворачивая иглу на 180 градусов), хотя отрицательный результат аспирации не позволяет надежно исключить непреднамеренное и непредвиденное внутрисосудистое введение препарата.

Скорость инъекции не должна превышать 0.5 мл за 15 сек.

В большинстве случаев можно избежать развития тяжелых системных реакций в результате непреднамеренного внутрисосудистого введения препарата , соблюдая методику инъекции: после аспирации медленно ввести препарат в объеме 0.1-0.2 мл, далее после интервала длительностью не менее 20-30 сек медленно ввести остаток раствора.

Препарат предназначен только для однократного применения. Открытые ампулы/картриджи, не до конца использованное содержимое шприцев нельзя применять повторно для других пациентов. Неиспользованный остаток препарата в шприце, вскрытой ампуле/картридже подлежит утилизации согласно местным требованиям.

• известная гиперчувствительность к налоксону и/или оксикодону или другим компонентам лекарственного препарата;
• любое клиническое состояние пациента, при котором применение опиоидов противопоказано;
• угнетение дыхания с гипоксией и/или гиперкапнией;
• тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
• легочное сердце;
• тяжелая бронхиальная астма;
• неопиоидная паралитическая кишечная непроходимость;
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести;
• детский возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

• детский возраст до 4 лет (в связи с отсутствием достаточных клинических данных);
• повышенная чувствительность к артикаину, эпинефрину, сульфитам или любому другому из вспомогательных компонентов препарата.

Противопоказания в связи с наличием в составе препарата артикаина

• известная аллергия или повышенная чувствительность к местным анестетикам амидной группы;
• известное снижение активности холинэстеразы в крови, в т.ч. обусловленное применением лекарственных препаратов;
• тяжелые, неконтролируемые или нелеченные нарушения возбудимости и проводимости сердца (например, AV-блокада II и III степени, выраженная брадикардия);
• острая декомпенсированная сердечная недостаточность;
• выраженная артериальная гипотензия.

Противопоказания в связи с наличием в составе препарата эпинефрина

Такие заболевания сердца, как:

• нестабильная стенокардия;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• недавно перенесенное аортокоронарное шунтирование;
• рефрактерная аритмия и пароксизмальная тахикардия или непрерывная аритмия с высокой частотой сердечных сокращений;
• нелеченная или неконтролируемая выраженная артериальная гипертензия;
• нелеченная или неконтролируемая застойная сердечная недостаточность.

Одновременное применение ингибиторов МАО или трициклических антидепрессантов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Введение в дистальную часть конечности.

Противопоказания в связи с наличием в составе препарата сульфита как вспомогательного вещества

• аллергия или повышенная чувствительность к сульфиту;
• тяжелая бронхиальная астма.

Цертакаин может провоцировать развитие острых аллергических реакций с анафилактическими симптомами (например, бронхоспазм).

Частота нежелательных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакция гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита вплоть до его потери.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - беспокойство, необычные мысли, тревога, замешательство, депрессия, нервозность, снижение либидо; частота неизвестна - эйфория, галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - судорожные припадки¹, снижение внимания, нарушение речи, потеря сознания, тремор, сонливость, дисгевзия; частота неизвестна - парестезии, заторможенность.

Со стороны органа зрения: нечасто - расстройство зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы крови; нечасто - стенокардия², ощущение сердцебиения^3, снижение АД, повышение АД; редко - зевота.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, насморк, кашель; редко - тахикардия; частота неизвестна - угнетение дыхания.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота, тошнота, метеоризм; нечасто - вздутие живота; редко - заболевание зубов; частота неизвестна - отрыжка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов, желчная колика.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - нарушение эрекции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - спазмы мышц, подергивания мышц, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - императивные позывы на мочеиспускание; частота неизвестна - задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, повышенная утомляемость; нечасто - абстинентный синдром, боль в груди, озноб, недомогание, боль, периферические отеки, снижение массы тела, жажда; редко - повышение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - травма вследствие несчастных случаев.

¹ Характерно для пациентов с эпилепсией или с повышенной судорожной активностью.

² Характерно для пациентов с ИБС в анамнезе.

³ Характерно для синдрома отмены.

Для активного вещества - оксикодона гидрохлорида - известно о следующих дополнительных нежелательных лекарственных реакциях:

Благодаря своему фармакологическому действию оксикодон гидрохлорид может вызывать угнетение дыхания, миоз, бронхиальный спазм и спазм гладкой мускулатуры, а также подавлять кашлевой рефлекс.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - простой герпес.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - дегидратация; редко - повышение аппетита.

Нарушения психики: часто - нарушения настроения и изменения личности, снижение активности, повышение психомоторной активности; нечасто - ажитация, нарушение восприятия окружающей действительности (например, потеря чувства реальности происходящего), лекарственная зависимость; частота неизвестна - агрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - снижение внимания, мигрень, повышение АД, непроизвольные подергивания мышц, гипестезия, нарушение координации; частота неизвестна - гипералгезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - миоз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - дисфония.

Со стороны ЖКТ: часто - икота; нечасто - дисфагия, кишечная непроходимость, язва слизистой оболочки полости рта, стоматит; редко - мелена, кровоточивость десен; частота неизвестна - кариес зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сухость кожных покровов; редко - высыпания.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гипогонадизм; частота неизвестна - аменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - отеки, лекарственная толерантность; частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - травма вследствие несчастных случаев.

Применение препарата Цертакаин в терапевтической дозе можно расценивать как безопасное. Оценка причинно-следственной связи нежелательных реакций затруднена, поскольку они могут быть обусловлены как основным стоматологическим заболеванием, самой процедурой, так и действием местного анестетика. Оценка профиля безопасности препарата основана на данных опубликованных клинических исследований. В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) были: боль и боль в области процедуры (4%), а также болезненность, головная боль и отек (1-1.3%). Нарушения со стороны нервной системы в клинических исследованиях были нечастыми или редкими.

При подозрении на реакцию гиперчувствительности рекомендуется выполнение исследований на наличие аллергии, в т.ч. к индивидуальным компонентам препарата.

Частота развития побочных эффектов представлена в соответствии с классификацией, рекомендованной ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактический шок, гиперчувствительность I типа.

Нарушения психики: нечасто - беспокойство; частота неизвестна - тревожность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - парестезии, головокружение, гипестезия; редко - дисгевзия, периферическая невропатия, сонливость, обморок; частота неизвестна - судороги, угнетение сознания, потеря сознания, агевзия, большие судорожные припадки, гипергевзия, гипестезия лица, гипотонус, паралич VI черепного нерва, паралич IV черепного нерва, предобморочное состояние, тремор, сенсорное расстройство.

Со стороны органа зрения: редко - блефароспазм; частота неизвестна - диплопия, снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - головокружение, боль в ухе; частота неизвестна - звон в ушах.

Со стороны сердца: редко - сердцебиение, тахикардия; частота неизвестна - аритмия, брадикардия, остановка сердца.

Со стороны сосудов: редко - кровотечение, бледность; частота неизвестна - артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: редко - отек слизистой оболочки околоносовых пазух; частота неизвестна - апноэ, дисфония, диспноэ, отек гортани, отек глотки, отек легких.

Со стороны ЖКТ: нечасто - гингивит, тошнота, рвота; редко - диарея, боли в животе, хейлит, запор, сухость во рту, диспепсия, язвенный стоматит, тошнота/рвота, гиперсаливация, чувствительность зуба, стоматит; частота неизвестна - гипестезия полости рта, отек тканей ротовой полости, парестезии полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - гипергидроз, кожный зуд, сыпь; частота неизвестна - ангионевротический отек, крапивница, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в спине, мышечная скованность, тризм; частота неизвестна - остеонекроз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - боль, болезненность, отек; нечасто - отек лица, отечность в месте введения, боль в месте введения, гематома в месте введения; редко - астения, озноб, утомляемость, недомогание, жажда; частота неизвестна - некроз тканей в месте введения, воспаление слизистой, отек слизистой, повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение или снижение АД, увеличение ЧСС; редко - признаки ишемии миокарда на ЭКГ, патологические изменения жизненно важных функций, положительный результат исследования на наличие аллергии; частота неизвестна - не поддающееся измерению АД, снижение ЧСС.

Травмы, отравления и осложнения процедур: часто - боль во время процедуры; редко - повреждение полости рта, неправильный путь введения препарата, повреждение нерва; частота неизвестна - повреждение десны, осложнение со стороны раны, повреждение V черепного нерва.

Натрия дисульфит в редких случаях может вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности и бронхоспазм.

Дети

В проведенных исследованиях профиль безопасности у детей от 4 лет и подростков был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Налоксон и оксикодон обладают сродством к κ- (каппа-), µ- (мю-) и δ- (дельта-) опиоидным рецепторам в головном и спинном мозге, периферических органах (например, кишечнике). Оксикодон выполняет функцию агониста опиоидных рецепторов и действует как обезболивающее, путем связывания с эндогенными опиоидными рецепторами в ЦНС. Налоксон, напротив, полный антагонист, действующий на все типы опиоидных рецепторов.

Из-за выраженного пресистемного метаболизма (эффекта "первого прохождения"), биодоступность налоксона при приеме внутрь составляет менее 3%, поэтому клинически значимое системное действие маловероятно. Благодаря локальному конкурентному антагонизму в отношении эффекта оксикодона на опиоидные рецепторы в кишечнике, налоксон уменьшает выраженность нарушений функций кишечника, типичных при лечении опиоидами.

В 12-недельном двойном слепом исследовании в параллельных группах с участием 322 пациентов с опиоид-индуцированным запором у пациентов, получавших комбинацию оксикодона гидрохлорид/налоксона гидрохлорид, в среднем возникало одно дополнительное полное спонтанное (без слабительных) движение кишечника за последнюю неделю терапии по сравнению с пациентами, которые продолжили применение аналогичных доз оксикодона гидрохлорида в таблетках с пролонгированным высвобождением (p<0.0001). Применение слабительных в первые четыре недели терапии было существенно ниже в группе оксикодон/налоксон по сравнению с группой монотерапии оксикодоном (31% и 55% соответственно, p<0.0001). Аналогичные результаты получены в исследовании у 265 неонкологических пациентов, применявших оксикодона гидрохлорид/налоксона гидрохлорид в дозах от 60 мг/30 мг до 80 мг/40 мг в сравнении с аналогичным диапазоном доз оксикодона гидрохлорида.

Опиоиды могут оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему или половые железы. Отмечается увеличение сывороточной концентрации пролактина и снижение концентрации кортизола и тестостерона в плазме. Клинические симптомы могут объясняться этими гормональными изменениями.

Результаты доклинических исследований показали разнонаправленное воздействие природных опиоидов на компоненты иммунной системы. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена. Неизвестно, оказывает ли оксикодон, полусинтетический опиоид, влияние на иммунную систему, аналогичное природным опиоидам.

Опиоиды могут вызывать спазм сфинктера Одди.

Механизм действия

Цертакаин содержит артикаин, местный анестетик амидной группы, применяемый в стоматологии, обратимо ингибирующий возбудимость вегетативных, чувствительных и двигательных нервных волокон. Механизмом действия артикаина, предположительно, является блокада потенциал-зависимых Na⁺ каналов, расположенных на мембране нервного волокна.

Эпинефрин обладает местным сосудосуживающим действием, уменьшает кровоснабжение, что замедляет абсорбцию артикаина. В результате дольше сохраняется более высокая концентрация анестезирующего вещества в области манипуляции, а также уменьшается вероятность развития системных побочных реакций. При хирургических вмешательствах снижается тенденция к кровоточивости.

Фармакодинамическое действие

При инфильтрационной анестезии местное обезболивающее действие препарата начинается после короткого латентного периода длительностью 1-3 мин, при проводниковой анестезии латентный период несколько удлиняется (приблизительно до 9 мин после инъекции). Длительность полной анестезии при введении препарата в пульпу составляет не менее 45 мин, при введении в мягкие ткани - от 120 до 240 мин.

Эффективность и безопасность клинического применения

Частота успешной анестезии при применении препарата различается в зависимости от вида анестезии и перечисленных ниже факторов. Успешная анестезия обычно достигается в 90% случаев или чаще при однократном введении препарата, если препарат применяется в соответствии с инструкцией.

Наибольшая частота неудач отмечается при блокаде нижнего альвеолярного нерва. Повторные или дополнительные инъекции могут потребоваться в случаях неуспешной анестезии или при длительных стоматологических процедурах и оперативных вмешательствах. В особых случаях, например, при остром необратимом пульпите моляров нижней челюсти, может потребоваться применение специальных или альтернативных методик анестезии.

Несмотря на то, что обычно препарат Цертакаин хорошо переносится, развитие нежелательных реакций полностью исключить невозможно (см. раздел "Побочное действие"), особенно при передозировке (см. раздел "Передозировка").

Дети

У детей предпочтительно применять препарат с меньшей концентрацией эпинефрина одновременно с комплексом мер для профилактики болевых ощущений и тревожности, включая седацию. Применение препарата Цертакаин в дозировке 40 мг/мл + 0.01 мг/мл у детей в возрасте ≥4 лет следует рассматривать при необходимости создания длительной анестезии и снижения кровообращения, например, в процессе стоматологических хирургических вмешательств.

У детей следует применять местноанестезирующие препараты с оптимальной длительностью эффекта, т.к. у данной категории пациентов относительно часто происходят повреждения мягких тканей при остаточном анестезирующем эффекте после завершения стоматологических процедур (согласно оценкам, в 13% случаев).

Оксикодона гидрохлорид

Всасывание

После приема внутрь оксикодон проявляет высокую абсолютную биодоступность, которая достигает 87%.

Распределение

После всасывания оксикодон распределяется по всему организму. Около 45% связывается с белками плазмы. Оксикодон проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке.

Метаболизм

Оксикодон метаболизируется в кишечнике и печени с образованием нороксикодона, оксиморфона и различных метаболитов в виде глюкуронидов. В образовании нороксикодона, оксиморфона и нороксиморфона участвуют изоферменты системы цитохрома Р450. Хинидин уменьшает образование оксиморфона у человека без существенного влияния на фармакодинамические эффекты оксикодона. Вклад метаболитов в общий фармакодинамический эффект незначителен.

Выведение

Оксикодон и его метаболиты выводятся почками и через кишечник.

Налоксона гидрохлорид

Всасывание

При приеме внутрь налоксон имеет очень низкую системную биодоступность – менее 3%.

Распределение

Налоксон проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли налоксон в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени и выводится почками. Основными метаболитами являются налоксона глюкуронид, 6β-налоксол и его глюкуронид.

Комбинация оксикодона гидрохлорид/налоксона гидрохлорид (Таргин )

Фармакокинетические свойства оксикодона, входящего в состав препарата Таргин , соответствуют свойствам оксикодона в лекарственной форме таблетки пролонгированного высвобождения, принимаемого вместе с таблетками налоксона пролонгированного высвобождения.

Все дозировки препарата Таргин взаимозаменяемы.

После приема препарата Таргин внутрь в максимальной дозе здоровыми добровольцами концентрация налоксона в плазме настолько низка, что провести фармакокинетический его анализ не представляется возможным. Поэтому в качестве суррогатного маркера использовали налоксон-3-глюкуронид, поскольку его концентрация в плазме достаточна для измерений.

В целом, при приеме пищи с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, биодоступность и С_max оксикодона в плазме возрастают в среднем на 16% и 30% соответственно. Тем не менее, таблетки Таргин можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Результаты исследований метаболизма in vitro показали, что развитие клинически значимого взаимодействия с компонентами препарата маловероятно.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

Оксикодон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t оксикодона в среднем до 118%. C_max оксикодона возросла в среднем до 114%. C_min оксикодона увеличилась в среднем до 128%.

Налоксон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 182%. C_max налоксона возросла в среднем до 173%. C_min налоксона увеличилась в среднем до 317%.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксон-3-глюкуронида в среднем до 128%. C_max налоксон-3- глюкуронида возросла в среднем до 127%. C_min оксикодона увеличилась в среднем до 125%.

Пациенты с нарушением функции печени

Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ оксикодона в среднем до 143, 319 и 310% соответственно. C_max оксикодона возросла в среднем до 120, 201 и 191%, а значения Т_1/2Z повысились в среднем до 108, 176 и 183% соответственно.

Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 411, 11 518 и 10 666% соответственно. C_max налоксона возросла в среднем до 193, 5292 и 5252% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения Т_1/2Z и соответствующие значения AUC_∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC_t.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 157, 128 и 125% соответственно. C_max налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 141, 118% и уменьшилась - до 98%, а значения Т_1/2Z налоксон-3 - увеличились в среднем до 117%, а уменьшилась - до 77 и до 94% соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ оксикодона в среднем до 153, 166 и 224% соответственно. C_max оксикодона возросла в среднем до 110, 135 и 167%, а значения Т_1/2Z оксикодона увеличились в среднем до 149, 123 и 142% соответственно.

Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 2850, 3910 и 7612% соответственно. C_max налоксона возросла в среднем до 1076, 858 и 1675% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения Т_1/2Z и соответствующие значения AUC_∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC_t. На вычисленные значения соотношения могло повлиять отсутствие возможности полностью охарактеризовать профили налоксона в плазме крови у здоровых добровольцев.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 220, 370 и 525% соответственно. C_max налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 148, 202 и 239% соответственно. Существенных различий в значении Т_1/2Z налоксон-3-глюкуронида у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, в среднем, не наблюдалось.

Неправильное применение

Чтобы не нарушать свойства препарата с пролонгированным высвобождением, таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая. При разламывании, разжевывании или измельчении таблетки с пролонгированным высвобождением активные вещества выделяются быстрее, что может привести к абсорбции потенциально смертельной дозы оксикодона, а также к выраженному повышению системной экспозиции налоксона. Кроме того, после интраназального применения эффективная (антагонистическая) концентрация налоксона в плазме крови будет сохраняться в течение нескольких часов. Оба свойства действуют как защитные в отношении злоупотребления таблетками с пролонгированным высвобождением налоксона/оксикодона. Умышленное парентеральное введение лекарственных препаратов, предназначенных для приема внутрь, может приводить к развитию серьезных нежелательных лекарственных реакций, в т.ч. со смертельным исходом. У оксикодон-зависимых крыс в/в введение оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида в соотношении 2:1 приводило к развитию абстинентного синдрома.

Всасывание

Артикаин быстро и почти полностью всасывается. C_max артикаина в плазме крови достигается приблизительно через 10-15 мин после его введения в ткани ротовой полости.

Распределение

Степень связывания артикаина с белками плазмы составляет до 95%. V_d артикаина равен 1.67 л/кг.

Артикаин проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Артикаин быстро гидролизируется холинэстеразами тканей и плазмы крови до первичного неактивного метаболита - артикаиновой кислоты, которая далее метаболизируется до глюкуронида артикаиновой кислоты. В исследованиях in vitro было показано, что приблизительно 5-10% доступного артикаина метаболизируется с участием микросомальной системы изоферментов цитохрома Р450 печени человека до артикаиновой кислоты.

Т_1/2 - приблизительно 20 мин. Артикаин и его метаболиты выводятся преимущественно почками.

Эпинефрин быстро катаболизируется в печени и других тканях. Его метаболиты экскретируются почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние возраста. Исследований фармакокинетики препарата Цертакаин у детей не проводили. Согласно литературным данным, у детей в возрасте 3-12 лет, получавших инфильтрационную анестезию (4% артикаином с эпинефрином 1/200000) в область преддверия нижней или верхней челюсти при выполнении стоматологических процедур, концентрации препарата в сыворотке крови были сопоставимы с аналогичными показателями у взрослых. При этом T_max в крови было достоверно короче у детей, чем у взрослых, в то время как плазменный клиренс у них был выше. Необходимость снижения дозы для детей из расчета на кг массы тела (мг/кг) отсутствует, т.к. не обнаружено возрастных различий фармакокинетики препарата. Параметры фармакокинетики артикаина существенно не изменяются с возрастом; отличия более молодых пациентов небольшие и незначимые.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Исследований препарата Цертакаин у пациентов с нарушением функции почек или печени не проводилось. Артикаин первично метаболизируется в основном эстеразами крови до неактивного метаболита - артикаиновой кислоты. Нарушение функции печени существенно не влияет на метаболизм артикаина. У пациентов с нарушением функции почек Т_1/2 неактивного метаболита артикаиновой кислоты может быть увеличен.

Данные доклинической оценки безопасности

Симптомы токсичности артикаина не зависели от способа введения (в/в, в/м, п/к и перорально), от вида животного и включали дрожь, пространственную дезориентацию, тонические и клонические судороги. Длительность и выраженность этих симптомов зависели от дозы; при введении большой дозы (однократная доза приблизительно 50-100 мг/кг) судороги приводили к гибели животного, при введении небольшой дозы все симптомы прекращались в течение 5-10 мин. Летальные дозы артикаина приводили к развитию отека легких у мышей (при в/в и п/к введении) и у крыс (при в/в, в/м, п/к и пероральном введении).

В исследовании влияния на фертильность и раннее эмбриональное развитие у крыс не было выявлено нежелательных эффектов у животных обоего пола при применении препарата в дозах, вызвавших проявление токсичности у родителей. У крыс, кроликов и кошек артикаин не оказывал токсического действия на развитие эмбриона в матке, не приводил к нарушениям развития скелета или органов.

У потомства лактирующих крыс, которые получали артикаин в больших дозах (80 мг/кг/в сут), вызывавших проявление токсичности у самки, отмечали отсроченное открытие глаз и повышение вероятности неуспешного результата теста пассивного избегания.

Эпинефрин показал себя потенциально тератогенным для крыс, хотя и в дозах, в 25 раз превышающих терапевтические дозы у человека.

Присутствие эпинефрина 1:100000 при в/в введении артикаина повышало его токсичность у крыс, мышей, но не у кроликов.

Беременность

Данные о применении препарата Таргин при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Ограниченное применение оксикодона у беременных не выявило повышенного риска развития врожденных аномалий. Данных о применении налоксона в период беременности недостаточно. Тем не менее, системная экспозиция налоксона у женщин после приема препарат Таргин относительно невысока. Как оксикодон, так и налоксон проникают через плацентарный барьер. Исследования комбинации оксикодона и налоксона у животных не проводились. Раздельное изучение токсичности оксикодона и налоксона у животных не обнаружило тератогенного или эмбриотоксического действия.

При длительном применении оксикодона во время беременности у новорожденного может развиться синдром отмены. При применении оксикодона во время родов у новорожденного может наблюдаться угнетение дыхания. Применение препарата Таргин во время беременности возможно, если польза для матери превышает возможные риски для плода и новорожденного.

Период грудного вскармливания

Оксикодон проникает в грудное молоко. Соотношение его концентрации в молоке и плазме составляет 3.4:1, поэтому весьма вероятно, что оксикодон проявит свое действие у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Данные о проникновении налоксона в грудное молоко отсутствуют. Отмечено, что системная концентрация налоксона после приема препарата Таргин очень мала. Не исключен риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, особенно при многократном применении препарата Таргин кормящей матерью. На время применения препарата Таргин грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Таргин на фертильность отсутствуют.

Беременность

Данные о применении препарата Цертакаин у беременных отсутствуют или ограничены. В исследованиях артикаина на животных не было выявлено прямых или косвенных неблагоприятных эффектов, имеющих отношение к репродуктивной токсичности (см. раздел "Фармакологическое действие"). В доклинических исследованиях эпинефрина была выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел "Фармакологическое действие"). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у беременных. Цертакаин применяется при беременности только в том случае, когда потенциальная польза от его применения превосходит потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Артикаин в небольших количествах экскретируется в грудное молоко, однако его воздействие на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, маловероятно при введении препарата матери в терапевтических дозах. Неизвестно, экскретируется ли эпинефрин с грудным молоком.

Решение о продолжении или отмене грудного вскармливания либо продолжении или отмене применения препарата следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы препарата для матери.

После выполнения анестезии препаратом Цертакаин кормящие матери должны сцедить первую порцию грудного молока перед возобновлением грудного вскармливания.

Фертильность

В доклинических исследованиях артикаина не было выявлено прямых или косвенных неблагоприятных эффектов, имеющих отношение к репродуктивной токсичности (см. раздел "Фармакологическое действие").

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 4 лет.

Требуется снижение рекомендуемой для взрослых пациентов дозы препарата в случае наличия у пожилого пациента заболевания сердца или печени.

Наиболее серьезным последствием передозировки опиоидами является угнетение дыхания. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Таргин пожилым или ослабленным пациентам, пациентам с паралитической кишечной непроходимостью, вызванной опиоидами, при тяжелых нарушениях дыхания, при синдроме ночного апноэ, микседеме, гипотиреозе, болезни Аддисона (надпочечниковой недостаточности), токсическом психозе, алкоголизме и алкогольном делирии, желчнокаменной болезни, гиперплазии предстательной железы, панкреатите, повышении или снижении АД, при наличии в анамнезе ИБС, травме головы (риск повышения внутричерепного давления), эпилепсии или предрасположенности к судорогам, или пациентам, одновременно принимающим ингибиторы МАО.

Препарат назначают с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести. За пациентами с тяжелой почечной недостаточностью следует установить тщательное медицинское наблюдение.

Диарея может рассматриваться как ожидаемая нежелательная реакция налоксона.

Перевод пациентов, длительно принимавших опиоиды, на препарат Таргин может вызвать абстинентный синдром или диарею в начале лечения. Таким пациентам следует уделить особое внимание.

Препарат Таргин не предназначен для лечения симптомов отмены.

За время длительного приема препарата у пациента может развиться резистентность, в связи с чем для поддержания анальгезирующего эффекта потребуются более высокие дозы препарата Таргин . Продолжительное применение препарата Таргин может вызывать физическую зависимость. При внезапном прекращении терапии может развиваться абстинентный синдром. Если необходимость терапии препаратом Таргин закончилась, во избежание развития абстинентного синдрома дозу рекомендуется снижать постепенно.

Существует опасность развития психологической зависимости (аддикции) от опиоидных анальгетиков, включая препарат Таргин . Поэтому, препарат следует применять крайне осторожно у пациентов с алкогольной или лекарственной зависимостью в анамнезе.

Профиль развития лекарственной зависимости к оксикодону аналогичен другим мощным агонистам опиоидных рецепторов. Пациенты, которые на фоне приема препарата отмечают сонливость и/или эпизоды неожиданных приступов сна должны воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами. Помимо этого, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы препарата или прекращения терапии. Учитывая возможность аддитивного эффекта препарат Таргин должен с осторожностью применяться у пациентов, принимающих другие седативные препараты.

Необходимо избегать одновременного употребления алкоголя, т.к. возможно усиление нежелательных реакций препарата Таргин .

Клинический опыт применения препарата Таргин у пациентов с осложнениями злокачественных опухолей в виде перитонеального карциноматоза или с синдромом частичной окклюзии при распространенных опухолях ЖКТ или области малого таза отсутствует, поэтому таким пациентам назначать препарат не рекомендуется.

Препарат Таргин не рекомендуется применять перед операцией или в течение первых 12–24 ч после операции. Последующее применение препарата возможно после тщательной оценки отношения пользы и риска для каждого пациента с учетом вида и объема проведенного оперативного вмешательства, вида анестезии, других одновременно принимаемых препаратов и общего состояния пациента.

Любое злоупотребление препаратом Таргин пациентами с лекарственной зависимостью крайне нежелательно.

У пациентов с опиоидной зависимостью (парентеральный, интраназальный и пероральный путь введения), таких как героин, морфин или метадон, препарат Таргин будет вызывать абстинентный синдром, обусловленный антагонистом опиоидных рецепторов - налоксоном, или усиливать уже существующие симптомы абстиненции.

Препарат Таргин представляет собой двойную полимерную матрицу, предназначенную исключительно для приема внутрь. Парентеральное введение компонентов препарата (особенно, талька) пациентами с наркотической зависимостью может приводить к развитию локального некроза ткани и грануломатоза легких или других серьезных, смертельных нежелательных реакций.

Пустая матрица, обеспечивающая длительное высвобождение активного вещества из таблетки, может быть обнаружена в стуле пациента.

На фоне применения препарата Таргин результаты допинг-контроля могут быть положительными. Прием препарата Таргин в качестве допинга может быть вредным для здоровья.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Таргин может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. В особенности, это вероятно в начале терапии препаратом Таргин , после увеличения дозы или после перехода на прием других препаратов, а также при одновременном применении с другими препаратами, угнетающими активность ЦНС. Необходима обязательная предварительная консультация с лечащим врачом перед управлением транспортными средствами или работой с другими механизмами.

Цертакаин применяется с особой осторожностью при следующих сопутствующих заболеваниях:

• тяжелой почечной и печеночной недостаточности;
• стенокардии напряжения (см. разделы "Режим дозирования" и "Противопоказания");
• атеросклерозе;
• выраженном нарушении свертывания крови или одновременном применении антикоагулянтов (например, гепарина или варфарина) или антиагрегантов (например, ацетилсалициловой кислоты), что приводит к повышению риска кровотечений;
• геморрагическом диатезе, при котором повышен риск кровотечений, особенно при применении проводниковой анестезии;
• неконтролируемом или нелеченном гипертиреозе;
• нарушении функции сердечно-сосудистой системы вследствие снижения способности к компенсации замедленной AV-проводимости;
• закрытоугольной глаукоме;
• сахарном диабете;
• заболеваниях легких, особенно при аллергической бронхиальной астме;
• феохромоцитоме;
• эпилепсии (не применять большие дозы препарата!)
• у спортсменов при выполнении скрининговых анализов крови, т.к. применение препарата Цертакаин может привести к положительному результату. Артикаин не включен в перечень WADA, а указанный в перечне эпинефрин может применяться как сосудосуживающий компонент в составе местных анестетиков.

Меры предосторожности при применении

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости соблюдать осторожность, чтобы случайно не травмировать губы, язык, слизистую оболочку щек и мягкого неба, пока сохраняется эффект анестетика. Прием пищи возможен только после восстановления чувствительности.

При обработке полости зуба или обработке под коронку следует учитывать риск не заметить участки вскрытой пульпы, т.к. эпинефрин в составе препарата уменьшает кровоток.

Нельзя проводить инъекцию в область воспаления. Проникновение артикаина в воспаленную ткань снижено, что может сопровождаться отсутствием обезболивающего эффекта.

Следует избегать непреднамеренного внутрисосудистого введения препарата (см. раздел "Режим дозирования"). Случайное внутрисосудистое введение препарата или непреднамеренная передозировка могут приводить к развитию судорог с последующим угнетением ЦНС и остановкой сердца и дыхания (см. раздел "Передозировка").

Регионарная и местная анестезия должна проводиться опытными специалистами в соответствующим образом оборудованном помещении при доступности готового к немедленному использованию оборудования и препаратов, необходимых для проведения мониторинга сердечной деятельности и реанимационных мероприятий. Персонал, выполняющий анестезию, должен быть квалифицированным и обучен технике выполнения анестезии, должен быть знаком с диагностикой и лечением системных токсических реакций, нежелательных явлений, реакций и других осложнений.

Всегда при проведении местной анестезии должна быть возможность установить венозный катетер, также должны быть доступны следующие лекарственные препараты: противосудорожные (бензодиазепины, в частности, диазепам), миорелаксанты, глюкокортикоиды, атропин и сосудосуживающие средства или адреналин, а также раствор электролитов для лечения тяжелых аллергических или анафилактических реакций.

Необходимо постоянное наблюдение за показателями деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной (поддержание адекватной оксигенации) систем, а также состоянием сознания пациента после каждой инъекции местного анестетика.

Развитие беспокойства, тревожности, звона в ушах, головокружения, нарушения зрения, тремора, депрессии или сонливости могут быть ранними признаками токсического поражения ЦНС (см. раздел "Передозировка").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У восприимчивых пациентов введение препарата Цертакаин может приводить к преходящему нарушению быстроты реакции, например, при управлении автомобилем. Врач должен индивидуально решать вопрос о допуске пациента к управлению транспортом или работе с механизмами. Пациент не должен покидать стоматологический кабинет ранее чем через 30 мин после инъекции препарата.

Лекарственные препараты, угнетающие ЦНС (например, этанол, другие опиоиды, седативные и снотворные препараты, антидепрессанты, фенотиазины, нейролептики, антигистаминные и противорвотные препараты), могут усиливать депрессивное действие препарата Таргин на ЦНС.

Одновременное применение оксикодона с антихолинергическими препаратами или препаратами, обладающими антихолинергической активностью (например, трициклическими антидепрессантами, антигистаминными препаратами, антипсихотиками, миорелаксантами, противопаркинсоническими препаратами) может сопровождаться усилением антихолинергических нежелательных реакций.

Этанол может усиливать фармакодинамические эффекты препарата Таргин , поэтому следует избегать применения препарата Таргин одновременно с алкоголем.

У пациентов, одновременно принимающих оксикодон и кумариновые антикоагулянты, отмечались клинически значимые изменения значений МНО в обоих направлениях.

Метаболизм оксикодона происходит преимущественно с вовлечением изофермента системы цитохрома Р450 CYP3A4 и, частично, CYP2D6. Активность этих метаболических путей может снижаться или повышаться за счет влияния других одновременно применяемых лекарственных препаратов или продуктов питания. Таким образом, доза препарата Таргин подлежит соответствующей коррекции.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин, телитромицин), противогрибковые препараты из группы азолов (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир), циметидин и грейпфрутовый сок могут снижать клиренс оксикодона и приводить к повышению его плазменной концентрации. В этом случае может понадобиться снижение дозы препарата Таргин и повторный ее подбор.

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный, могут активировать метаболизм и повышать клиренс препарата, следствием чего является снижение концентрации оксикодона в плазме. Следует соблюдать осторожность и, кроме того, в целях надлежащего контроля болевого синдрома может понадобиться дополнительный подбор дозы.

Теоретически, медицинские препараты - ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как пароксетин, флуоксетин и хинидин, могут снижать клиренс оксикодона и, соответственно, повышать концентрацию оксикодона в плазме. Совместное применение с ингибиторами изофермента CYP2D6 оказывало незначительное влияние на элиминацию оксикодона и его фармакодинамические эффекты.

Результаты исследований метаболизма in vitro свидетельствуют, что между оксикодоном и налоксоном не следует ожидать клинически значимого взаимодействия. Вероятность клинически значимого взаимодействия между парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой или налтрексоном и комбинацией оксикодона и налоксона в терапевтических концентрациях минимальна.

Одновременное применение противопоказано

У пациентов, получающих ингибиторы МАО или трициклические антидепрессанты. Симпатомиметическое действие эпинефрина может усиливаться при его одновременном применении с ингибиторами МАО или трициклическими антидепрессантами (см. раздел "Противопоказания").

Одновременное применение не рекомендуется

У пациентов, получающих неселективные бета-адреноблокаторы. Одновременное применение некардиоселективных бета-адреноблокаторов может приводить к повышению АД из-за наличия эпинефрина в составе препарата.

У пациентов, получающих фенотиазины. Фенотиазины могут уменьшать или изменять на обратное прессорное действие эпинефрина. Одновременного применения данных препаратов следует избегать. При необходимости одновременного применения необходимо обеспечить надлежащее наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Ингаляционные анестетики. Некоторые ингаляционные анестетики, в частности галотан, могут повышать чувствительность сердца к катехоламинам и вызывать аритмии после введения препарата. По возможности следует избегать применения препарата Цертакаин одновременно или сразу после ингаляционного наркоза.

Меры предосторожности, включая коррекцию дозы

Местные анестетики. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении артикаина в комбинации с эпинефрином одновременно с другими местными анестетиками. Токсические эффекты местных анестетиков могут усиливаться (аддитивное действие).

Влияние препарата Цертакаин на другие лекарственные препараты

Одновременное применение не рекомендуется

У пациентов, получающих пероральные противодиабетические препараты. Эпинефрин может подавлять высвобождение инсулина поджелудочной железой и, таким образом, уменьшать эффект пероральных гипогликемических средств.

Дети

Значимых различий лекарственного взаимодействия у взрослых и детей не ожидается.

Симптомы

В зависимости от особенностей заболевания пациента, передозировка препарата Таргин может проявляться симптомами, характерными для передозировки оксикодона (агонист опиоидных рецепторов) или налоксона (антагонист опиоидных рецепторов).

Симптомы острой передозировки оксикодона включают миоз, угнетение дыхания, сонливость, переходящую в ступор, вялость скелетных мышц, брадикардию и артериальную гипотензию. Тяжелые случаи передозировки могут проявляться комой, некардиогенным отеком легких и циркуляторным шоком с вероятностью летального исхода.

Развитие симптомов передозировки только налоксоном маловероятно.

Лечение

Лечение абстинентного синдрома как следствие передозировки налоксоном должно быть симптоматическим в условиях постоянного медицинского наблюдения.

Клинические симптомы, предполагающие передозировку оксикодоном, могут быть купированы введением антагонистов опиоидных рецепторов (например, в/в введением 0.4–2 мг налоксона гидрохлорида). При необходимости введение можно повторять с 2–3-минутным интервалом. Возможно введение препарата в виде в/в инфузии: 2 мг налоксона гидрохлорида добавляют к 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (концентрация налоксона 0.004 мг/мл) и вводят со скоростью, соответствующей дозированию препарата при инъекционном введении и клиническому ответу со стороны пациента.

Необходимо учитывать возможность промывания желудка.

Поддерживающая терапия в виде искусственной вентиляции легких, назначения кислорода, сосудосуживающих препаратов и в/в инфузии растворов применяется по показаниям, включая циркуляторный шок как следствие передозировки. Остановка сердца или аритмия может потребовать применения массажа сердца и дефибрилляции. Также следует поддерживать водно-электролитный баланс.

Острые неотложные состояния при применении местных анестетиков обычно развиваются в случаях высокой концентрации препаратов в плазме крови либо непреднамеренного и быстрого внутрисосудистого введения. При случайном внутрисосудистом введении или измененных по сравнению с нормой условиях всасывания (например, наличие воспаленной ткани или очень развитой сосудистой сети) симптомы передозировки проявляются немедленно. При истинной передозировке, возникающей после введения дозы анестетика, превышающей терапевтическую, симптомы передозировки проявляются позже. Симптомы передозировки проявляются реакциями со стороны ЦНС и/или сосудов.

Симптомы, вероятно, связанные с передозировкой артикаина

Симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы (разделы: нарушения со стороны сердца, нарушения со стороны сосудов, лабораторные и инструментальные данные): снижение АД, брадикардия, остановка сердца, нарушение проводимости.

Симптомы со стороны ЦНС (разделы: психические нарушения, нарушения со стороны нервной системы, нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения, нарушения со стороны пищеварительной системы, нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани, лабораторные и инструментальные данные): тревожность, кома, спутанность сознания, головокружение, днсгевзия, большие судорожные припадки, мышечные подергивания, тошнота, паралич дыхательных мышц, увеличение частоты дыхания, сонливость, звон в ушах, тремор, рвота.

Наиболее опасны исходы следующих состояний: снижение АД, остановка сердца, нарушение проводимости, большие судорожные припадки, паралич дыхательных мышц и сонливость/кома.

Симптомы, вероятно, вызванные передозировкой эпинефрина

Изменения давления (разделы: нарушения со стороны сосудов, лабораторные и инструментальные данные): повышение систолического АД, повышение диастолического АД, повышение венозного давления, повышение давления в легочной артерии, артериальная гипотензия.

Симптомы со стороны сердца (раздел: нарушения со стороны сердца): брадикардия, тахиаритмия, аритмия (например, предсердная тахикардия, AV-блокада, желудочковая тахикардия, желудочковые экстрасистолы).

Перечисленные выше симптомы могут непосредственно угрожать жизни. Также к угрожающим жизни симптомам относятся: отек легких, остановка сердца, почечная недостаточность и метаболический ацидоз.

Лечение

При развитии НЛР прекратить введение местного анестетика.

Общие мероприятия

Диагностика НЛР (нарушение дыхания, кровообращения, сознания), реанимационные мероприятия и/или поддержание жизненно важных функций (дыхания и кровообращения), ингаляции кислорода, обеспечение в/в доступа.

Специальные мероприятия

Артериальная гипертензия: возвышенное положение верхней половины туловища, при необходимости прием нифедипина под язык.

Судороги: профилактика травм, при необходимости введение бензодиазепинов (например, диазепам в/в).

Артериальная гипотензия: горизонтальное положение тела, при необходимости - внутрисосудистая инфузия 0.9% раствора натрия хлорида, вазопрессорных препаратов (например, этилэфрин в/в).

Анафилактический шок: немедленно вызвать врача-реаниматолога, положить пациента в положение, удобное для проведения противошоковой терапии, интенсивная инфузия 0.9% раствора натрия хлорида, при необходимости в/в введение адреналина, кортизона.

Остановка сердца и дыхания: немедленная сердечно-легочная реанимация, вызвать врача-реаниматолога.

Брадикардия: атропин в/в.