Таргин и Эналаприл НЛ

• тяжелый болевой синдром у взрослых, требующий применения опиоидных анальгетиков.

В состав препарата входит налоксон, который может уменьшить проявления опиоидиндуцированного запора посредством блокирования действия оксикодона на опиоидные рецепторы кишечника.

Препарат принимают внутрь.

Таргин следует принимать 2 раза в сутки, в индивидуально подобранной дозе. Таблетки с пролонгированным высвобождением можно принимать как с пищей, так и без нее с достаточным количеством жидкости. Таблетку следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая.

Дозу препарата подбирают с учетом интенсивности болевого синдрома и чувствительности пациента. Если не предписано иначе, препарат Таргин назначается следующим образом:

Взрослые

Стандартная начальная доза для пациентов, ранее не принимавших опиоиды, составляет 10 мг/5 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида соответственно, каждые 12 ч. Пациентам, которые принимали опиоиды ранее, могут потребоваться более высокие дозы в зависимости от длительности предыдущей терапии.

Препарат Таргин в дозировке 5 мг/2.5 мг предназначен для подбора дозы в начале лечения с учетом индивидуальной чувствительности пациента.

Максимальная суточная доза препарата Таргин составляет 160 мг оксикодона гидрохлорида и 80 мг налоксона гидрохлорида. Максимальную суточную дозу следует назначать только тем пациентам, которые уже получали стабильную суточную дозу препарата Таргин и которым потребовалось ее повышение. При принятии решения об увеличении дозы препарата особое внимание нужно уделять пациентам с нарушенной функцией почек и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести.

После окончания лечения препаратом Таргин и последующего назначения пациенту другого опиоида возможно нарушение функции ЖКТ.

Для купирования острой боли некоторым пациентам, регулярно принимающим препарат Таргин , требуется дополнительный быстро действующий анальгетик. Поскольку Таргин представлен в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением, препарат не предназначен для лечения острого болевого синдрома. Для купирования острой боли следует назначать быстро действующие анальгетики в дозе, приблизительно равной 1/6 дневной дозы оксикодона гидрохлорида. При необходимости более двух дополнительных приемов быстродействующего анальгетика, рекомендуется рассмотреть возможность повышения дозы препарата Таргин . Повышение дозы препарата Таргин должно быть постепенным – каждые 1–2 дня при двукратном приеме доза препарата может быть увеличена на 5 мг/2.5 мг, а при необходимости и на 10 мг/5 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида соответственно, до тех пор, пора не будет достигнута стабильная терапевтическая доза. Цель пошагового увеличения дозы - достижение необходимой для каждого пациента дозы препарата при приеме 2 раза/сут, которая обеспечит достаточное обезболивание при минимальной потребности в дополнительном быстродействующем анальгетике.

Препарат Таргин в индивидуально подобранной дозе предназначен для фиксированного двукратного приема в день. В то время как для большинства пациентов фиксированный утренний и вечерний прием препарата (каждые 12 ч) обеспечивает достаточный анальгезирующий эффект, для части пациентов необходим индивидуальный неравномерный график приема препарата, построенный с учетом остаточных болевых ощущений. Необходимо, в целом, подобрать минимальную эффективную дозу препарата.

При лечении неонкологических пациентов терапевтическая доза препарата Таргин , как правило, не превышает 40 мг/20 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида, однако может потребоваться и более высокая доза.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Таргин у детей в возрасте до 18 лет не изучена.

Пожилые пациенты

Так же как и у более молодых взрослых пациентов, дозу препарата подбирают с учетом интенсивности боли и индивидуальной чувствительности к препарату.

Пациенты с нарушением функции печени

Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью повышается, причем в этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона. Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью неизвестна. Препарат Таргин следует применять с осторожностью у пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Таргин противопоказан при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с почечной недостаточностью повышается, причем в этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона. Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с почечной недостаточностью не известна. Следует с осторожностью применять препарат Таргин у пациентов с почечной недостаточностью.

Длительность терапии

Применение препарата Таргин не должно быть дольше, чем это абсолютно необходимо. Если пациенту требуется длительный курс обезболивающей терапии с учетом вида и тяжести заболевания, следует организовать тщательное и регулярное наблюдение для решения вопроса о необходимости, в целом, и интенсивности планируемого лечения. Если лечение опиоидами более не показано, дозу препарата следует снижать постепенно.

Принимают внутрь. Схема применения зависит от показаний, клинической ситуации, сопутствующих заболеваний.

Для взрослых разовая доза составляет 12.5-100 мг 1 раз/сут.

Для детей старше 3 лет доза составляет 1-2 мг/кг/сут или 30-60 мг/м² поверхности тела 1 раз/сут.

• известная гиперчувствительность к налоксону и/или оксикодону или другим компонентам лекарственного препарата;
• любое клиническое состояние пациента, при котором применение опиоидов противопоказано;
• угнетение дыхания с гипоксией и/или гиперкапнией;
• тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
• легочное сердце;
• тяжелая бронхиальная астма;
• неопиоидная паралитическая кишечная непроходимость;
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести;
• детский возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

Анурия; выраженные нарушения функции почек (КК<30 мл/мин); ангионевротический отек в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ; наследственный или идиопатический ангионевротический отек; двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации (в т.ч. к другим производным сульфонамида).

С осторожностью

Выраженный стеноз устья аорты или идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз; ИБС и цереброваскулярные заболевания (в т.ч. при недостаточность мозгового кровообращения), т.к. чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда и инсульта; хроническая сердечная недостаточность; выраженный атеросклероз; тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. СКВ, склеродермия); угнетение костномозгового кроветворения; сахарный диабет (т.к. тиазидные диуретики способны снижать толерантность к глюкозе); гиперкалиемия; состоянии после трансплантации почек; нарушения функции печени и/или почек (КК 30-75 мл/мин); состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, диарее и рвоте); пациенты пожилого возраста.

Частота нежелательных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакция гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита вплоть до его потери.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - беспокойство, необычные мысли, тревога, замешательство, депрессия, нервозность, снижение либидо; частота неизвестна - эйфория, галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - судорожные припадки¹, снижение внимания, нарушение речи, потеря сознания, тремор, сонливость, дисгевзия; частота неизвестна - парестезии, заторможенность.

Со стороны органа зрения: нечасто - расстройство зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы крови; нечасто - стенокардия², ощущение сердцебиения^3, снижение АД, повышение АД; редко - зевота.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, насморк, кашель; редко - тахикардия; частота неизвестна - угнетение дыхания.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота, тошнота, метеоризм; нечасто - вздутие живота; редко - заболевание зубов; частота неизвестна - отрыжка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов, желчная колика.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - нарушение эрекции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - спазмы мышц, подергивания мышц, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - императивные позывы на мочеиспускание; частота неизвестна - задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, повышенная утомляемость; нечасто - абстинентный синдром, боль в груди, озноб, недомогание, боль, периферические отеки, снижение массы тела, жажда; редко - повышение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - травма вследствие несчастных случаев.

¹ Характерно для пациентов с эпилепсией или с повышенной судорожной активностью.

² Характерно для пациентов с ИБС в анамнезе.

³ Характерно для синдрома отмены.

Для активного вещества - оксикодона гидрохлорида - известно о следующих дополнительных нежелательных лекарственных реакциях:

Благодаря своему фармакологическому действию оксикодон гидрохлорид может вызывать угнетение дыхания, миоз, бронхиальный спазм и спазм гладкой мускулатуры, а также подавлять кашлевой рефлекс.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - простой герпес.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - дегидратация; редко - повышение аппетита.

Нарушения психики: часто - нарушения настроения и изменения личности, снижение активности, повышение психомоторной активности; нечасто - ажитация, нарушение восприятия окружающей действительности (например, потеря чувства реальности происходящего), лекарственная зависимость; частота неизвестна - агрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - снижение внимания, мигрень, повышение АД, непроизвольные подергивания мышц, гипестезия, нарушение координации; частота неизвестна - гипералгезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - миоз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - дисфония.

Со стороны ЖКТ: часто - икота; нечасто - дисфагия, кишечная непроходимость, язва слизистой оболочки полости рта, стоматит; редко - мелена, кровоточивость десен; частота неизвестна - кариес зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сухость кожных покровов; редко - высыпания.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гипогонадизм; частота неизвестна - аменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - отеки, лекарственная толерантность; частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - травма вследствие несчастных случаев.

Наиболее часто: головокружение, повышенная утомляемость.

1-2%: мышечные судороги, тошнота, астения, ортостатическая гипотензия, головная боль, кашель, импотенция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, снижение АД, сердцебиение, тахикардия, боль в груди.

Аллергические реакции: ангионевротический отек (лица, языка, губ, голосовых связок, гортани, конечностей, кишечника), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны нервной системы: головокружение, бессонница или сонливость, парестезия, повышенная возбудимость.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия (в т.ч. тошнота, рвота, метеоризм), диарея или запор, абдоминальные боли, панкреатит.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, почечная недостаточность, снижение либидо.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, зуд, потливость.

Лабораторные показатели: гипергликемия, гипер- или гипокалиемия, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, гиперкреатининемия, гиперурикемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, снижение Hb и гематокрита.

Прочие: подагра, шум в ушах, артралгия, волчаночноподобный синдром (лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия, лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация).

Налоксон и оксикодон обладают сродством к κ- (каппа-), µ- (мю-) и δ- (дельта-) опиоидным рецепторам в головном и спинном мозге, периферических органах (например, кишечнике). Оксикодон выполняет функцию агониста опиоидных рецепторов и действует как обезболивающее, путем связывания с эндогенными опиоидными рецепторами в ЦНС. Налоксон, напротив, полный антагонист, действующий на все типы опиоидных рецепторов.

Из-за выраженного пресистемного метаболизма (эффекта "первого прохождения"), биодоступность налоксона при приеме внутрь составляет менее 3%, поэтому клинически значимое системное действие маловероятно. Благодаря локальному конкурентному антагонизму в отношении эффекта оксикодона на опиоидные рецепторы в кишечнике, налоксон уменьшает выраженность нарушений функций кишечника, типичных при лечении опиоидами.

В 12-недельном двойном слепом исследовании в параллельных группах с участием 322 пациентов с опиоид-индуцированным запором у пациентов, получавших комбинацию оксикодона гидрохлорид/налоксона гидрохлорид, в среднем возникало одно дополнительное полное спонтанное (без слабительных) движение кишечника за последнюю неделю терапии по сравнению с пациентами, которые продолжили применение аналогичных доз оксикодона гидрохлорида в таблетках с пролонгированным высвобождением (p<0.0001). Применение слабительных в первые четыре недели терапии было существенно ниже в группе оксикодон/налоксон по сравнению с группой монотерапии оксикодоном (31% и 55% соответственно, p<0.0001). Аналогичные результаты получены в исследовании у 265 неонкологических пациентов, применявших оксикодона гидрохлорид/налоксона гидрохлорид в дозах от 60 мг/30 мг до 80 мг/40 мг в сравнении с аналогичным диапазоном доз оксикодона гидрохлорида.

Опиоиды могут оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему или половые железы. Отмечается увеличение сывороточной концентрации пролактина и снижение концентрации кортизола и тестостерона в плазме. Клинические симптомы могут объясняться этими гормональными изменениями.

Результаты доклинических исследований показали разнонаправленное воздействие природных опиоидов на компоненты иммунной системы. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена. Неизвестно, оказывает ли оксикодон, полусинтетический опиоид, влияние на иммунную систему, аналогичное природным опиоидам.

Опиоиды могут вызывать спазм сфинктера Одди.

Комбинированное антигипертензивное лекарственное средство.

Эналаприл ингибирует АПФ, способствующий превращению ангиотензина I в ангиотензин II, уменьшает концентрацию альдостерона в крови, повышает высвобождение ренина, улучшает функционирование калликреин-кининовой системы, стимулирует высвобождение простагландинов и эндотелиального релаксирующего фактора, угнетает симпатическую нервную систему. В совокупности эти эффекты устраняют спазм и расширяют периферические артерии, снижают общее периферическое сопротивление сосудов, систолическое и диастолическое АД, пост- и преднагрузку на миокард. Расширяет артерии в большей степени, чем вены, при этом рефлекторного увеличения ЧСС не отмечается. Гипотензивный эффект более выражен при высокой концентрации ренина в плазме крови, чем при нормальной или сниженной. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Усиливает почечный кровоток, при этом скорость клубочковой фильтрации не изменяется. У пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией ее скорость обычно увеличивается.

Максимальный эффект эналаприла развивается через 6-8 ч и сохраняется до 24 ч.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик средней силы действия. Снижает реабсорбцию ионов натрия на уровне кортикального сегмента петли Генле, не влияя на ее участок, проходящий в мозговом слое почки. Блокирует карбоангидразу в проксимальном отделе извитых канальцев, усиливает выведение почками ионов калия, гидрокарбонатов и фосфатов. Практически не влияет на кислотно-основное состояние. Повышает выведение ионов магния. Задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект развивается через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч, продолжается 10-12 ч. Действие снижается при уменьшении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при величине ее менее 30 мл/мин. Снижает АД за счет уменьшения ОЦК, изменения реактивности сосудистой стенки.

Применение комбинации эналаприла и гидрохлоротиазида приводит к более выраженному снижению АД в сравнении с монотерапией каждым из препаратов в отдельности.

Оксикодона гидрохлорид

Всасывание

После приема внутрь оксикодон проявляет высокую абсолютную биодоступность, которая достигает 87%.

Распределение

После всасывания оксикодон распределяется по всему организму. Около 45% связывается с белками плазмы. Оксикодон проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке.

Метаболизм

Оксикодон метаболизируется в кишечнике и печени с образованием нороксикодона, оксиморфона и различных метаболитов в виде глюкуронидов. В образовании нороксикодона, оксиморфона и нороксиморфона участвуют изоферменты системы цитохрома Р450. Хинидин уменьшает образование оксиморфона у человека без существенного влияния на фармакодинамические эффекты оксикодона. Вклад метаболитов в общий фармакодинамический эффект незначителен.

Выведение

Оксикодон и его метаболиты выводятся почками и через кишечник.

Налоксона гидрохлорид

Всасывание

При приеме внутрь налоксон имеет очень низкую системную биодоступность – менее 3%.

Распределение

Налоксон проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли налоксон в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени и выводится почками. Основными метаболитами являются налоксона глюкуронид, 6β-налоксол и его глюкуронид.

Комбинация оксикодона гидрохлорид/налоксона гидрохлорид (Таргин )

Фармакокинетические свойства оксикодона, входящего в состав препарата Таргин , соответствуют свойствам оксикодона в лекарственной форме таблетки пролонгированного высвобождения, принимаемого вместе с таблетками налоксона пролонгированного высвобождения.

Все дозировки препарата Таргин взаимозаменяемы.

После приема препарата Таргин внутрь в максимальной дозе здоровыми добровольцами концентрация налоксона в плазме настолько низка, что провести фармакокинетический его анализ не представляется возможным. Поэтому в качестве суррогатного маркера использовали налоксон-3-глюкуронид, поскольку его концентрация в плазме достаточна для измерений.

В целом, при приеме пищи с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, биодоступность и С_max оксикодона в плазме возрастают в среднем на 16% и 30% соответственно. Тем не менее, таблетки Таргин можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Результаты исследований метаболизма in vitro показали, что развитие клинически значимого взаимодействия с компонентами препарата маловероятно.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

Оксикодон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t оксикодона в среднем до 118%. C_max оксикодона возросла в среднем до 114%. C_min оксикодона увеличилась в среднем до 128%.

Налоксон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 182%. C_max налоксона возросла в среднем до 173%. C_min налоксона увеличилась в среднем до 317%.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксон-3-глюкуронида в среднем до 128%. C_max налоксон-3- глюкуронида возросла в среднем до 127%. C_min оксикодона увеличилась в среднем до 125%.

Пациенты с нарушением функции печени

Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ оксикодона в среднем до 143, 319 и 310% соответственно. C_max оксикодона возросла в среднем до 120, 201 и 191%, а значения Т_1/2Z повысились в среднем до 108, 176 и 183% соответственно.

Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 411, 11 518 и 10 666% соответственно. C_max налоксона возросла в среднем до 193, 5292 и 5252% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения Т_1/2Z и соответствующие значения AUC_∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC_t.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 157, 128 и 125% соответственно. C_max налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 141, 118% и уменьшилась - до 98%, а значения Т_1/2Z налоксон-3 - увеличились в среднем до 117%, а уменьшилась - до 77 и до 94% соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ оксикодона в среднем до 153, 166 и 224% соответственно. C_max оксикодона возросла в среднем до 110, 135 и 167%, а значения Т_1/2Z оксикодона увеличились в среднем до 149, 123 и 142% соответственно.

Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 2850, 3910 и 7612% соответственно. C_max налоксона возросла в среднем до 1076, 858 и 1675% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения Т_1/2Z и соответствующие значения AUC_∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC_t. На вычисленные значения соотношения могло повлиять отсутствие возможности полностью охарактеризовать профили налоксона в плазме крови у здоровых добровольцев.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 220, 370 и 525% соответственно. C_max налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 148, 202 и 239% соответственно. Существенных различий в значении Т_1/2Z налоксон-3-глюкуронида у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, в среднем, не наблюдалось.

Неправильное применение

Чтобы не нарушать свойства препарата с пролонгированным высвобождением, таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая. При разламывании, разжевывании или измельчении таблетки с пролонгированным высвобождением активные вещества выделяются быстрее, что может привести к абсорбции потенциально смертельной дозы оксикодона, а также к выраженному повышению системной экспозиции налоксона. Кроме того, после интраназального применения эффективная (антагонистическая) концентрация налоксона в плазме крови будет сохраняться в течение нескольких часов. Оба свойства действуют как защитные в отношении злоупотребления таблетками с пролонгированным высвобождением налоксона/оксикодона. Умышленное парентеральное введение лекарственных препаратов, предназначенных для приема внутрь, может приводить к развитию серьезных нежелательных лекарственных реакций, в т.ч. со смертельным исходом. У оксикодон-зависимых крыс в/в введение оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида в соотношении 2:1 приводило к развитию абстинентного синдрома.

Эналаприл

После приема внутрь абсорбция - 60%. Прием пищи не влияет на всасывание. В печени подвергается метаболизму с образованием активного метаболита эналаприлата, который является более эффективным ингибитором АПФ, чем эналаприл. Время достижения C_max эналаприла - 1 ч, эналаприлата - 3-4 ч. Эналаприлат легко проникает через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ, небольшое количество проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы крови эналаприлата - 50-60%.

В печени эналаприл гидролизуется до активного метаболита - эналаприлата, который подвергается дальнейшему метаболизму. Почечный клиренс эналаприла и эналаприлата составляет 0.005 мл/с (18 л/ч) и 0.00225-0.00264 мл/с (8.1-9.5 л/ч) соответственно. T_1/2 эналаприлата - 11 ч. Выводится преимущественно почками - 60% (20% - в виде эналаприла и 40% - в виде эналаприлата), через кишечник - 33% (6% - в виде эналаприла и 27% - в виде эналаприлата). Удаляется при гемодиализе (скорость 38-62 мл/мин) и перитонеальном диализе, сывороточная концентрация эналаприлата после 4-часового гемодиализа уменьшается на 45-57%.

У пациентов с нарушением функции почек выведение эналаприла замедляется. У пациентов с печеночной недостаточностью метаболизм эналаприла может быть замедлен без изменения его фармакодинамического эффекта. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью всасывание и метаболизм эналаприлата замедляется, также снижается V_d.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид всасывается, главным образом, в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкой кишки. Абсорбция составляет 70% и увеличивается на 10% при приеме с пищей. C_max в сыворотке крови достигается через 1.5-5 ч. Биодоступность - 70%. V_d - около 3 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - 40%. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз/сут кумуляция незначительна. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Накапливается в амниотической жидкости. Сывороточная концентрация гидрохлоротиазида в крови пупочной вены практически такая же, как и в материнской крови. Концентрация в амниотической жидкости превышает таковую в сыворотке крови из пупочной вены (в 19 раз). Гидрохлоротиазид не метаболизируется в печени. Гидрохлоротиазид выводится преимущественно с мочой - 95% в неизмененном виде и около 4% в виде гидролизата 2-амино-4-хлоро-м-бензенедисульфонамида путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в проксимальном отделе нефрона. Почечный клиренс гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев и пациентов с артериальной гипертензией составляет приблизительно 5.58 мл/с (335 мл/мин). Гидрохлоротиазид имеет двухфазный профиль выведения. T_1/2 в начальной фазе составляет 2 ч, в конечной фазе (через 10-12 ч после приема) - около 10 ч.

У пожилых пациентов гидрохлоротиазид не оказывает отрицательного влияния на фармакокинетику эналаприла, но сывороточная концентрация эналаприлата при этом выше. При назначении гидрохлоротиазида пациентам с хронической сердечной недостаточностью установлено, что его всасывание снижается пропорционально степени заболевания на 20-70%. T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается до 28.9 ч. Почечный клиренс составляет 0.17-3.12 мл/с (10-187 мл/мин), средние значения 1.28 мл/с (77 мл/мин). У пациентов, перенесших операцию кишечного шунтирования по поводу ожирения, всасывание гидрохлоротиазида может быть снижено на 30%, а сывороточная концентрация на 50%, чем у здоровых добровольцев.

Беременность

Данные о применении препарата Таргин при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Ограниченное применение оксикодона у беременных не выявило повышенного риска развития врожденных аномалий. Данных о применении налоксона в период беременности недостаточно. Тем не менее, системная экспозиция налоксона у женщин после приема препарат Таргин относительно невысока. Как оксикодон, так и налоксон проникают через плацентарный барьер. Исследования комбинации оксикодона и налоксона у животных не проводились. Раздельное изучение токсичности оксикодона и налоксона у животных не обнаружило тератогенного или эмбриотоксического действия.

При длительном применении оксикодона во время беременности у новорожденного может развиться синдром отмены. При применении оксикодона во время родов у новорожденного может наблюдаться угнетение дыхания. Применение препарата Таргин во время беременности возможно, если польза для матери превышает возможные риски для плода и новорожденного.

Период грудного вскармливания

Оксикодон проникает в грудное молоко. Соотношение его концентрации в молоке и плазме составляет 3.4:1, поэтому весьма вероятно, что оксикодон проявит свое действие у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Данные о проникновении налоксона в грудное молоко отсутствуют. Отмечено, что системная концентрация налоксона после приема препарата Таргин очень мала. Не исключен риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, особенно при многократном применении препарата Таргин кормящей матерью. На время применения препарата Таргин грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Таргин на фертильность отсутствуют.

Противопоказано применение в I триместре беременности и в период грудного вскармливания.

С осторожностью применять во II и III триместрах беременности.

Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Наиболее серьезным последствием передозировки опиоидами является угнетение дыхания. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Таргин пожилым или ослабленным пациентам, пациентам с паралитической кишечной непроходимостью, вызванной опиоидами, при тяжелых нарушениях дыхания, при синдроме ночного апноэ, микседеме, гипотиреозе, болезни Аддисона (надпочечниковой недостаточности), токсическом психозе, алкоголизме и алкогольном делирии, желчнокаменной болезни, гиперплазии предстательной железы, панкреатите, повышении или снижении АД, при наличии в анамнезе ИБС, травме головы (риск повышения внутричерепного давления), эпилепсии или предрасположенности к судорогам, или пациентам, одновременно принимающим ингибиторы МАО.

Препарат назначают с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести. За пациентами с тяжелой почечной недостаточностью следует установить тщательное медицинское наблюдение.

Диарея может рассматриваться как ожидаемая нежелательная реакция налоксона.

Перевод пациентов, длительно принимавших опиоиды, на препарат Таргин может вызвать абстинентный синдром или диарею в начале лечения. Таким пациентам следует уделить особое внимание.

Препарат Таргин не предназначен для лечения симптомов отмены.

За время длительного приема препарата у пациента может развиться резистентность, в связи с чем для поддержания анальгезирующего эффекта потребуются более высокие дозы препарата Таргин . Продолжительное применение препарата Таргин может вызывать физическую зависимость. При внезапном прекращении терапии может развиваться абстинентный синдром. Если необходимость терапии препаратом Таргин закончилась, во избежание развития абстинентного синдрома дозу рекомендуется снижать постепенно.

Существует опасность развития психологической зависимости (аддикции) от опиоидных анальгетиков, включая препарат Таргин . Поэтому, препарат следует применять крайне осторожно у пациентов с алкогольной или лекарственной зависимостью в анамнезе.

Профиль развития лекарственной зависимости к оксикодону аналогичен другим мощным агонистам опиоидных рецепторов. Пациенты, которые на фоне приема препарата отмечают сонливость и/или эпизоды неожиданных приступов сна должны воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами. Помимо этого, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы препарата или прекращения терапии. Учитывая возможность аддитивного эффекта препарат Таргин должен с осторожностью применяться у пациентов, принимающих другие седативные препараты.

Необходимо избегать одновременного употребления алкоголя, т.к. возможно усиление нежелательных реакций препарата Таргин .

Клинический опыт применения препарата Таргин у пациентов с осложнениями злокачественных опухолей в виде перитонеального карциноматоза или с синдромом частичной окклюзии при распространенных опухолях ЖКТ или области малого таза отсутствует, поэтому таким пациентам назначать препарат не рекомендуется.

Препарат Таргин не рекомендуется применять перед операцией или в течение первых 12–24 ч после операции. Последующее применение препарата возможно после тщательной оценки отношения пользы и риска для каждого пациента с учетом вида и объема проведенного оперативного вмешательства, вида анестезии, других одновременно принимаемых препаратов и общего состояния пациента.

Любое злоупотребление препаратом Таргин пациентами с лекарственной зависимостью крайне нежелательно.

У пациентов с опиоидной зависимостью (парентеральный, интраназальный и пероральный путь введения), таких как героин, морфин или метадон, препарат Таргин будет вызывать абстинентный синдром, обусловленный антагонистом опиоидных рецепторов - налоксоном, или усиливать уже существующие симптомы абстиненции.

Препарат Таргин представляет собой двойную полимерную матрицу, предназначенную исключительно для приема внутрь. Парентеральное введение компонентов препарата (особенно, талька) пациентами с наркотической зависимостью может приводить к развитию локального некроза ткани и грануломатоза легких или других серьезных, смертельных нежелательных реакций.

Пустая матрица, обеспечивающая длительное высвобождение активного вещества из таблетки, может быть обнаружена в стуле пациента.

На фоне применения препарата Таргин результаты допинг-контроля могут быть положительными. Прием препарата Таргин в качестве допинга может быть вредным для здоровья.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Таргин может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. В особенности, это вероятно в начале терапии препаратом Таргин , после увеличения дозы или после перехода на прием других препаратов, а также при одновременном применении с другими препаратами, угнетающими активность ЦНС. Необходима обязательная предварительная консультация с лечащим врачом перед управлением транспортными средствами или работой с другими механизмами.

Артериальная гипотензия со всеми клиническими последствиями может наблюдаться после первого приема данной комбинации у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью и гипонатриемией, тяжелой почечной недостаточностью, артериальной гипертензией или дисфункцией левого желудочка и, в особенности, у пациентов, находящихся в состоянии гиповолемии, в результате терапии диуретиками, бессолевой диеты, диареи, рвоты или гемодиализа.

В случае возникновения артериальной гипотензии необходимо уложить пациента на спину с низким изголовьем и при необходимости скорректировать объем ОЦК путем инфузии 0.9% раствора натрия хлорида. Артериальная гипотензия, возникшая после приема первой дозы, не является противопоказанием для дальнейшего лечения.

Требуется соблюдать осторожность у пациентов с ИБС, выраженными цереброваскулярными заболеваниями, аортальным стенозом или идиопатическим гипертрофическим обструктивным субаортальным стенозом, препятствующим оттоку крови из левого желудочка, выраженным атеросклерозом, у пожилых пациентов в результате риска развития артериальной гипотензии и ухудшения кровоснабжения сердца, головного мозга и почек.

Необходим регулярный контроль сывороточной концентрации электролитов в период лечения для выявления возможного дисбаланса и своевременного принятия, необходимых мер. Определение сывороточной концентрации электролитов обязательно для пациентов с длительной диареей, рвотой.

При применении данной комбинации следует контролировать признаки нарушения водно-электролитного баланса, такие как, сухость во рту, жажда, слабость, сонливость, повышенная возбудимость, миалгия и судороги (преимущественно икроножных мышц), снижение АД, тахикардия, олигурия и желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота).

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-75 мл/мин) данную комбинацию следует применять только после предварительного титрования доз эналаприла и гидрохлоротиазида в отдельности, соответственно фиксированным дозам применяемой комбинации.

С осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью или прогрессирующими заболеваниями печени, т.к. гидрохлоротиазид может вызвать печеночную кому даже при минимальных нарушениях водно-электролитных баланса. Сообщалось о нескольких случаях развития острой печеночной недостаточности с холестатической желтухой, фульминантным некрозом печени и летальным исходом (редко) во время лечения ингибиторами АПФ. При возникновении желтухи и повышении активности печеночных трансаминаз лечение следует немедленно прекратить, пациенты должны находиться под наблюдением.

Осторожность необходима у всех пациентов, получающих лечение гипогликемическими средствами для приема внутрь или инсулином, т.к. гидрохлоротиазид может ослаблять, а эналаприл усиливать их действие.

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение кальция почками и вызывать незначительное и преходящее повышение содержания кальция в сыворотке крови.

Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед проведением исследования функции паращитовидных желез тиазидные диуретики необходимо отменить.

На фоне лечения тиазидными диуретиками могут повышаться концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Терапия тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может усугублять гиперурикемию и/или обострять течение подагры. Однако эналаприл усиливает выведение мочевой кислоты почками, тем самым, противодействуя гиперурикемическому эффекту гидрохлоротиазида.

При возникновении ангионевротического отека лица обычно бывает достаточно отмены терапии и назначение пациенту антигистаминных средств.

Ангионевротический отек языка, глотки или гортани может оказаться летальным. При ангионевротическом отеке языка, глотки или гортани, который может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно ввести эпинефрин (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) п/к в соотношении 1:1000) и поддерживать проходимость дыхательных путей (интубация или трахеостомия).

Среди пациентов негроидной расы, получающих терапию ингибитором АПФ, частота возникновения ангионевротического отека выше, чем среди пациентов другой расовой принадлежности.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с ингибиторами АПФ, имеют повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме любого ингибитора АПФ.

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут развиться как при наличии, так и при отсутствии в анамнезе аллергических реакций. Сообщалось об ухудшении течения системной красной волчанки.

Вследствие повышения риска анафилактических реакций не следует применять данную комбинацию у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран (AN 69 ), использующихся при аферезе ЛПНП с декстрансульфатом и непосредственно перед процедурой десенсибилизации к осиному или пчелиному яду.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении ингибиторов АПФ. Во время хирургических вмешательств или проведении общей анестезии с использованием средств, вызывающих артериальную гипотензию, ингибиторы АПФ могут блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина. Если при этом развивается выраженное снижение АД, обусловленное этим механизмом, с целью коррекции следует принять меры для увеличения ОЦК.

При применении ингибиторов АПФ отмечался кашель. Кашель сухой, длительный, который исчезает после прекращения приема ингибиторов АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля, надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибиторов АПФ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения данной комбинацией возможны выраженное снижение АД, головокружение и сонливость, что может снижать способность к управлению транспортными средствами и другим потенциально опасными видами деятельности. Поэтому, в начале лечения, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься работой, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственные препараты, угнетающие ЦНС (например, этанол, другие опиоиды, седативные и снотворные препараты, антидепрессанты, фенотиазины, нейролептики, антигистаминные и противорвотные препараты), могут усиливать депрессивное действие препарата Таргин на ЦНС.

Одновременное применение оксикодона с антихолинергическими препаратами или препаратами, обладающими антихолинергической активностью (например, трициклическими антидепрессантами, антигистаминными препаратами, антипсихотиками, миорелаксантами, противопаркинсоническими препаратами) может сопровождаться усилением антихолинергических нежелательных реакций.

Этанол может усиливать фармакодинамические эффекты препарата Таргин , поэтому следует избегать применения препарата Таргин одновременно с алкоголем.

У пациентов, одновременно принимающих оксикодон и кумариновые антикоагулянты, отмечались клинически значимые изменения значений МНО в обоих направлениях.

Метаболизм оксикодона происходит преимущественно с вовлечением изофермента системы цитохрома Р450 CYP3A4 и, частично, CYP2D6. Активность этих метаболических путей может снижаться или повышаться за счет влияния других одновременно применяемых лекарственных препаратов или продуктов питания. Таким образом, доза препарата Таргин подлежит соответствующей коррекции.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин, телитромицин), противогрибковые препараты из группы азолов (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир), циметидин и грейпфрутовый сок могут снижать клиренс оксикодона и приводить к повышению его плазменной концентрации. В этом случае может понадобиться снижение дозы препарата Таргин и повторный ее подбор.

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный, могут активировать метаболизм и повышать клиренс препарата, следствием чего является снижение концентрации оксикодона в плазме. Следует соблюдать осторожность и, кроме того, в целях надлежащего контроля болевого синдрома может понадобиться дополнительный подбор дозы.

Теоретически, медицинские препараты - ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как пароксетин, флуоксетин и хинидин, могут снижать клиренс оксикодона и, соответственно, повышать концентрацию оксикодона в плазме. Совместное применение с ингибиторами изофермента CYP2D6 оказывало незначительное влияние на элиминацию оксикодона и его фармакодинамические эффекты.

Результаты исследований метаболизма in vitro свидетельствуют, что между оксикодоном и налоксоном не следует ожидать клинически значимого взаимодействия. Вероятность клинически значимого взаимодействия между парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой или налтрексоном и комбинацией оксикодона и налоксона в терапевтических концентрациях минимальна.

Использование калиевых добавок, калийсберегающих средств или препаратов, содержащих калий, заменителей соли, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови. Потеря калия на фоне приема тиазидных диуретиков, как правило, уменьшается под действием эналаприла. Содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы.

При одновременном применении с препаратами лития происходит замедление выведения лития (усиление кардиотоксического и нейротоксического действия лития).

Тиазидные диуретики могут усиливать эффект тубокурарина хлорида.

Одновременное применение тиазидных диуретиков, опиоидных анальгетиков или производных фенотиазина может приводить к ортостатической гипотензии.

Совместное с эналаприлом применение бета-адреноблокаторов, альфа-адреноблокаторов, ганглиоблокирующих средств, метилдопы или блокаторов медленных кальциевых каналов может дополнительно снижать АД.

Одновременное применение аллопуринола, цитостатиков и иммунодепрессантов с ингибиторами АПФ может повышать риск развития лейкопении.

Одновременный прием тиазидных диуретиков с ГКС, кальцитонином может приводить к развитию гипокалиемии.

Одновременный прием циклоспорина с ингибиторами АПФ может повышать риск развития гиперкалиемии.

Одновременное применение НПВС (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2) может ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. НПВС и ингибиторы АПФ оказывают аддитивный эффект в отношении повышения содержания калия в сыворотке крови, что может привести к ухудшению функции почек, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Этот эффект обратим. НПВС могут уменьшать диуретический и антигипертензивный эффекты диуретиков.

Антациды могут уменьшать биодоступность ингибиторов АПФ.

Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Тиазидные диуретики могут уменьшать действие адреномиметиков (эпинефрин).

Этанол усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков, что может вызвать ортостатическую гипотензию.

Эпидемиологические исследования дают основания предполагать, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств может приводить к гипогликемии. Чаще гипогликемия развивается в первые недели терапии у пациентов с нарушенной функцией почек. Длительные и контролируемые клинические исследования эналаприла не подтверждают эти данные и не ограничивают применение эналаприла у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, такие пациенты должны находиться под регулярным медицинским наблюдением. Применение гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина с тиазидными диуретиками может потребовать коррекции их доз.

Однократный прием колестирамина или колестипола уменьшает всасывание гидрохлоротиазида в ЖКТ на 85% и 43%, соответственно.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота (натрия ауротиомалат) в/в, описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию.

Симптомы

В зависимости от особенностей заболевания пациента, передозировка препарата Таргин может проявляться симптомами, характерными для передозировки оксикодона (агонист опиоидных рецепторов) или налоксона (антагонист опиоидных рецепторов).

Симптомы острой передозировки оксикодона включают миоз, угнетение дыхания, сонливость, переходящую в ступор, вялость скелетных мышц, брадикардию и артериальную гипотензию. Тяжелые случаи передозировки могут проявляться комой, некардиогенным отеком легких и циркуляторным шоком с вероятностью летального исхода.

Развитие симптомов передозировки только налоксоном маловероятно.

Лечение

Лечение абстинентного синдрома как следствие передозировки налоксоном должно быть симптоматическим в условиях постоянного медицинского наблюдения.

Клинические симптомы, предполагающие передозировку оксикодоном, могут быть купированы введением антагонистов опиоидных рецепторов (например, в/в введением 0.4–2 мг налоксона гидрохлорида). При необходимости введение можно повторять с 2–3-минутным интервалом. Возможно введение препарата в виде в/в инфузии: 2 мг налоксона гидрохлорида добавляют к 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (концентрация налоксона 0.004 мг/мл) и вводят со скоростью, соответствующей дозированию препарата при инъекционном введении и клиническому ответу со стороны пациента.

Необходимо учитывать возможность промывания желудка.

Поддерживающая терапия в виде искусственной вентиляции легких, назначения кислорода, сосудосуживающих препаратов и в/в инфузии растворов применяется по показаниям, включая циркуляторный шок как следствие передозировки. Остановка сердца или аритмия может потребовать применения массажа сердца и дефибрилляции. Также следует поддерживать водно-электролитный баланс.