Таргин и Ко-Дальнева

• тяжелый болевой синдром у взрослых, требующий применения опиоидных анальгетиков.

В состав препарата входит налоксон, который может уменьшить проявления опиоидиндуцированного запора посредством блокирования действия оксикодона на опиоидные рецепторы кишечника.

• артериальная гипертензия (при необходимости одновременной терапии амлодипином, индапамидом и периндоприлом в дозах, применяемых в монотерапии отдельных компонентов).

Препарат принимают внутрь.

Таргин следует принимать 2 раза в сутки, в индивидуально подобранной дозе. Таблетки с пролонгированным высвобождением можно принимать как с пищей, так и без нее с достаточным количеством жидкости. Таблетку следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая.

Дозу препарата подбирают с учетом интенсивности болевого синдрома и чувствительности пациента. Если не предписано иначе, препарат Таргин назначается следующим образом:

Взрослые

Стандартная начальная доза для пациентов, ранее не принимавших опиоиды, составляет 10 мг/5 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида соответственно, каждые 12 ч. Пациентам, которые принимали опиоиды ранее, могут потребоваться более высокие дозы в зависимости от длительности предыдущей терапии.

Препарат Таргин в дозировке 5 мг/2.5 мг предназначен для подбора дозы в начале лечения с учетом индивидуальной чувствительности пациента.

Максимальная суточная доза препарата Таргин составляет 160 мг оксикодона гидрохлорида и 80 мг налоксона гидрохлорида. Максимальную суточную дозу следует назначать только тем пациентам, которые уже получали стабильную суточную дозу препарата Таргин и которым потребовалось ее повышение. При принятии решения об увеличении дозы препарата особое внимание нужно уделять пациентам с нарушенной функцией почек и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести.

После окончания лечения препаратом Таргин и последующего назначения пациенту другого опиоида возможно нарушение функции ЖКТ.

Для купирования острой боли некоторым пациентам, регулярно принимающим препарат Таргин , требуется дополнительный быстро действующий анальгетик. Поскольку Таргин представлен в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением, препарат не предназначен для лечения острого болевого синдрома. Для купирования острой боли следует назначать быстро действующие анальгетики в дозе, приблизительно равной 1/6 дневной дозы оксикодона гидрохлорида. При необходимости более двух дополнительных приемов быстродействующего анальгетика, рекомендуется рассмотреть возможность повышения дозы препарата Таргин . Повышение дозы препарата Таргин должно быть постепенным – каждые 1–2 дня при двукратном приеме доза препарата может быть увеличена на 5 мг/2.5 мг, а при необходимости и на 10 мг/5 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида соответственно, до тех пор, пора не будет достигнута стабильная терапевтическая доза. Цель пошагового увеличения дозы - достижение необходимой для каждого пациента дозы препарата при приеме 2 раза/сут, которая обеспечит достаточное обезболивание при минимальной потребности в дополнительном быстродействующем анальгетике.

Препарат Таргин в индивидуально подобранной дозе предназначен для фиксированного двукратного приема в день. В то время как для большинства пациентов фиксированный утренний и вечерний прием препарата (каждые 12 ч) обеспечивает достаточный анальгезирующий эффект, для части пациентов необходим индивидуальный неравномерный график приема препарата, построенный с учетом остаточных болевых ощущений. Необходимо, в целом, подобрать минимальную эффективную дозу препарата.

При лечении неонкологических пациентов терапевтическая доза препарата Таргин , как правило, не превышает 40 мг/20 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида, однако может потребоваться и более высокая доза.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Таргин у детей в возрасте до 18 лет не изучена.

Пожилые пациенты

Так же как и у более молодых взрослых пациентов, дозу препарата подбирают с учетом интенсивности боли и индивидуальной чувствительности к препарату.

Пациенты с нарушением функции печени

Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью повышается, причем в этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона. Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью неизвестна. Препарат Таргин следует применять с осторожностью у пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Таргин противопоказан при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с почечной недостаточностью повышается, причем в этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона. Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с почечной недостаточностью не известна. Следует с осторожностью применять препарат Таргин у пациентов с почечной недостаточностью.

Длительность терапии

Применение препарата Таргин не должно быть дольше, чем это абсолютно необходимо. Если пациенту требуется длительный курс обезболивающей терапии с учетом вида и тяжести заболевания, следует организовать тщательное и регулярное наблюдение для решения вопроса о необходимости, в целом, и интенсивности планируемого лечения. Если лечение опиоидами более не показано, дозу препарата следует снижать постепенно.

Внутрь, по 1 таб. 1 раз/сут, предпочтительно утром, перед приемом пищи.

Доза комбинации подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных активных компонентов препарата. Максимальная суточная доза препарата составляет 10 мг амлодипина+2.5 индапамида+8 мг периндоприла.

Данная комбинация противопоказана к применению у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (КК <60 мл/мин). Препарат можно применять у пациентов с КК ≥60 мл/мин, однако рекомендуется индивидуальный подбор доз амлодипина, индапамида, периндоприла.

Не требуется изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью, что связано с возрастными изменениями и удлинением Т_1/2.

Выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в плазме крови.

Данная комбинация противопоказана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени.

• известная гиперчувствительность к налоксону и/или оксикодону или другим компонентам лекарственного препарата;
• любое клиническое состояние пациента, при котором применение опиоидов противопоказано;
• угнетение дыхания с гипоксией и/или гиперкапнией;
• тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
• легочное сердце;
• тяжелая бронхиальная астма;
• неопиоидная паралитическая кишечная непроходимость;
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести;
• детский возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ;
• наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• почечная недостаточность (КК менее 60 мл/мин);
• двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки;
• тяжелая печеночная недостаточность, в т.ч. печеночная энцефалопатия;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• шок, в т.ч. кардиогенный шок;
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• обструкция выходного тракта левого желудочка (например, клинически значимый стеноз аорты);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• рефрактерная гипокалиемия;
• одновременное применение с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую аритмию типа "пируэт";
• одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и лития, у пациентов с повышенным содержанием калия в плазме крови;
• одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропридина, индапамиду и другим производным сульфонамида, периндоприлу и другим ингибиторам АПФ.

Учитывая отсутствие достаточного клинического опыта, не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации.

С осторожностью следует применять данную комбинацию при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. СКВ, склеродермия), терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), угнетении костномозгового кроветворения, сниженном ОЦК (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея, гемодиализ), ИБС, атеросклерозе, цереброваскулярных заболеваниях, реноваскулярной гипертензии, сахарном диабете, хронической сердечной недостаточности (IV ФК по классификации NYHA), гиперурикемии (особенно в сочетании с подагрой и уратным нефролитиазом), одновременном применении дантролена, эстрамустина, хирургическом вмешательстве/общей анестезии, лабильности АД, проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ), перед процедурой афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата, одновременном проведении десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), состоянии после трансплантации почки, аортальном стенозе, митральном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, у пациентов пожилого возраста, пациентов негроидной расы.

Частота нежелательных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакция гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита вплоть до его потери.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - беспокойство, необычные мысли, тревога, замешательство, депрессия, нервозность, снижение либидо; частота неизвестна - эйфория, галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - судорожные припадки¹, снижение внимания, нарушение речи, потеря сознания, тремор, сонливость, дисгевзия; частота неизвестна - парестезии, заторможенность.

Со стороны органа зрения: нечасто - расстройство зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы крови; нечасто - стенокардия², ощущение сердцебиения^3, снижение АД, повышение АД; редко - зевота.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, насморк, кашель; редко - тахикардия; частота неизвестна - угнетение дыхания.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота, тошнота, метеоризм; нечасто - вздутие живота; редко - заболевание зубов; частота неизвестна - отрыжка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов, желчная колика.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - нарушение эрекции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - спазмы мышц, подергивания мышц, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - императивные позывы на мочеиспускание; частота неизвестна - задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, повышенная утомляемость; нечасто - абстинентный синдром, боль в груди, озноб, недомогание, боль, периферические отеки, снижение массы тела, жажда; редко - повышение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - травма вследствие несчастных случаев.

¹ Характерно для пациентов с эпилепсией или с повышенной судорожной активностью.

² Характерно для пациентов с ИБС в анамнезе.

³ Характерно для синдрома отмены.

Для активного вещества - оксикодона гидрохлорида - известно о следующих дополнительных нежелательных лекарственных реакциях:

Благодаря своему фармакологическому действию оксикодон гидрохлорид может вызывать угнетение дыхания, миоз, бронхиальный спазм и спазм гладкой мускулатуры, а также подавлять кашлевой рефлекс.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - простой герпес.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - дегидратация; редко - повышение аппетита.

Нарушения психики: часто - нарушения настроения и изменения личности, снижение активности, повышение психомоторной активности; нечасто - ажитация, нарушение восприятия окружающей действительности (например, потеря чувства реальности происходящего), лекарственная зависимость; частота неизвестна - агрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - снижение внимания, мигрень, повышение АД, непроизвольные подергивания мышц, гипестезия, нарушение координации; частота неизвестна - гипералгезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - миоз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - дисфония.

Со стороны ЖКТ: часто - икота; нечасто - дисфагия, кишечная непроходимость, язва слизистой оболочки полости рта, стоматит; редко - мелена, кровоточивость десен; частота неизвестна - кариес зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сухость кожных покровов; редко - высыпания.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гипогонадизм; частота неизвестна - аменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - отеки, лекарственная толерантность; частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - травма вследствие несчастных случаев.

Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения/нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто - бессонница, лабильность настроения (в т.ч. тревожность), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость (особенно в начале лечения), головокружение (особенно в начале лечения), головная боль; нечасто - тремор, гипестезия, парестезия, изменения вкуса, обморок; очень редко - мышечная гипертония, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия).

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, ощущение приливов крови к коже лица; нечасто - выраженное снижение АД (в т.ч. ортостатическая гипотензия); очень редко - инфаркт миокарда, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов группы высокого риска, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), васкулит (в т.ч. геморрагический васкулит).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - рвота, диспепсия, изменения режима дефекации (в т.ч. диарея, запор), сухость во рту; очень редко - гиперплазия десен, панкреатит, гастрит, гепатит, желтуха, повышение концентрации сывороточного билирубина, активности печеночных ферментов (АЛТ и АСТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительность; очень редко - многоформная экссудативная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - болезненное мочеиспускание, никтурия, учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция, гинекомастия.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани.

Прочие: часто - периферические отеки; нечасто - увеличение или снижение массы тела, повышенная утомляемость, астения, боль в грудной клетке, боль в спине, боль различной локализации, общее недомогание. При применении амлодипина наблюдались исключительно редкие случаи экстрапирамидного синдрома.

Периндоприл/Индапамид

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз или панцитопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, при лечении ингибиторами АПФ в определенных ситуациях (после трансплантации почки, на время диализа) наблюдали развитие анемии.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности у пациентов, предрасположенных к бронхообструктивным и аллергическим реакциям.

Психические нарушения: нечасто - лабильность настроения (в т.ч. тревожность), нарушение сна.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение (особенно в начале лечения), головная боль, парестезия, вертиго; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия).

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - шум (звон) в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД (в т.ч. ортостатическая гипотензия), васкулит (в т.ч. геморрагический васкулит); очень редко - стенокардия, инфаркт миокарда, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов группы высокого риска, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию); частота неизвестна - полиморфная желудочковая тахикардия по типу "пирует" (возможно с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, боль в эпигастрии, рвота, диспепсия, изменения режима дефекации (в т.ч. диарея, запор), сухость во рту, нарушение вкусового восприятия, снижение аппетита; очень редко - панкреатит, ангионевротический отек кишечника, желтуха*; частота неизвестна - печеночная энцефалопатия у пациентов с печеночной недостаточностью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - кожный зуд, сыпь, макуло-папулезная сыпь; нечасто - повышенное потоотделение; очень редко - многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - фоточувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность; очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - гиперкальциемия; частота неизвестна - повышение концентрации сывороточного билирубина, активности печеночных ферментов АЛТ* и АСТ*, увеличение интервала QT на ЭКГ, повышение концентрации креатинина в моче и плазме крови, проходящее после отмены терапии, гипокалиемия, гипонатриемия и гиповолемия, приводящие к дегидратации и ортостатической гипотензии, повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в плазме крови, гиперкалиемия.

Прочие: часто - астения; нечасто - возможно ухудшение течения острой формы системной красной волчанки.

* В большинстве случаев связано с холестазом.

Налоксон и оксикодон обладают сродством к κ- (каппа-), µ- (мю-) и δ- (дельта-) опиоидным рецепторам в головном и спинном мозге, периферических органах (например, кишечнике). Оксикодон выполняет функцию агониста опиоидных рецепторов и действует как обезболивающее, путем связывания с эндогенными опиоидными рецепторами в ЦНС. Налоксон, напротив, полный антагонист, действующий на все типы опиоидных рецепторов.

Из-за выраженного пресистемного метаболизма (эффекта "первого прохождения"), биодоступность налоксона при приеме внутрь составляет менее 3%, поэтому клинически значимое системное действие маловероятно. Благодаря локальному конкурентному антагонизму в отношении эффекта оксикодона на опиоидные рецепторы в кишечнике, налоксон уменьшает выраженность нарушений функций кишечника, типичных при лечении опиоидами.

В 12-недельном двойном слепом исследовании в параллельных группах с участием 322 пациентов с опиоид-индуцированным запором у пациентов, получавших комбинацию оксикодона гидрохлорид/налоксона гидрохлорид, в среднем возникало одно дополнительное полное спонтанное (без слабительных) движение кишечника за последнюю неделю терапии по сравнению с пациентами, которые продолжили применение аналогичных доз оксикодона гидрохлорида в таблетках с пролонгированным высвобождением (p<0.0001). Применение слабительных в первые четыре недели терапии было существенно ниже в группе оксикодон/налоксон по сравнению с группой монотерапии оксикодоном (31% и 55% соответственно, p<0.0001). Аналогичные результаты получены в исследовании у 265 неонкологических пациентов, применявших оксикодона гидрохлорид/налоксона гидрохлорид в дозах от 60 мг/30 мг до 80 мг/40 мг в сравнении с аналогичным диапазоном доз оксикодона гидрохлорида.

Опиоиды могут оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему или половые железы. Отмечается увеличение сывороточной концентрации пролактина и снижение концентрации кортизола и тестостерона в плазме. Клинические симптомы могут объясняться этими гормональными изменениями.

Результаты доклинических исследований показали разнонаправленное воздействие природных опиоидов на компоненты иммунной системы. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена. Неизвестно, оказывает ли оксикодон, полусинтетический опиоид, влияние на иммунную систему, аналогичное природным опиоидам.

Опиоиды могут вызывать спазм сфинктера Одди.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий периндоприла эрбумин (ингибитор АПФ), индапамид (тиазидоподобный диуретик) и амлодипин (блокатор кальциевых каналов).

Данная комбинация сочетает в себе свойства каждого из действующих веществ, которые обладают при этом потенцирующим действием.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антиангинального действия амлодипина до конца не изучен, предположительно он связан со следующими эффектами: вызывает расширение периферических артериол, снижая ОПСС - постнагрузку, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде; вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард, в т.ч. у пациентов со стенокардией Принцметала.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (в положении лежа и стоя) в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут повышает толерантность к физической нагрузке, время до развития приступа стенокардии и до "ишемической" депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина (короткодействующие формы). Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови. Амлодипин можно применять у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Индапамид является производным сульфонамида. По фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению экскреции почками ионов натрия и хлора, и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез и снижая АД.

В режиме монотерапии антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч и проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие. Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением ОПСС. На фоне приема индапамида уменьшается гипертрофия левого желудочка. Индапамид не влияет на концентрацию липидов в плазме крови (триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП), на показатели углеводного обмена (в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом).

Периндоприл - ингибитор АПФ. АПФ, или киназа II, является экзопептидазой, которая превращает ангиотензин I в сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также разрушает брадикинин, обладающий сосудорасширяющими свойствами, до неактивного гептапептида. В результате периндоприл обеспечивает следующие эффекты: снижает секрецию альдостерона; увеличивает активность ренина плазмы крови по принципу "отрицательной" обратной связи; при длительном применении снижает ОПСС - постнагрузку сердца, что обусловлено, в основном, действием на мышечные и почечные сосуды. Снижение ОПСС не сопровождается задержкой натрия и воды и не вызывает рефлекторную тахикардию.

Исследование показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью выявило: снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца; снижение ОПСС; увеличение сердечного выброса и сердечного индекса; увеличение периферического кровотока в мышцах.

Кроме того, было отмечено улучшение результатов пробы с физической нагрузкой.

Действие периндоприла осуществляется посредством активного метаболита - периндоприлата. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ в условиях in vitro.

Периндоприл эффективен при лечении артериальной гипертензии любой степени тяжести, снижает как систолическое, так и диастолическое АД в положении лежа и стоя.

Антигипертензивный эффект достигает максимума через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 ч. Антигипертензивное действие через 24 ч после однократного приема внутрь составляет около 87-100% от максимального антигипертензивного эффекта. Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов, как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение терапии не вызывает синдром отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами и способствует восстановлению эластичности крупных артерий, структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Одновременное применение с тиазидным диуретиком усиливает выраженность антигипертензивного действия и снижает риск развития гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Комбинация периндоприл/индапамид оказывает дозозависимое антигипертензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД (в положении стоя и лежа) независимо от возраста пациента. Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч. Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение терапии не вызывает синдром отмены.

В клинических исследованиях одновременное применение периндоприла и индапамида усиливало выраженность антигипертензивного действия по сравнению с монотерапией каждым препаратом. Комбинация периндоприла тертбутиламин (периндоприла эрбумин)/индапамид приводила к достоверно более выраженному снижению гипертрофии левого желудочка, чем монотерапия эналаприлом. Наиболее значимое влияние на гипертрофию левого желудочка достигается при применении периндоприла тертбутиламина (периндоприла эрбумина) 8 мг/индапамида 2.5 мг.

Оксикодона гидрохлорид

Всасывание

После приема внутрь оксикодон проявляет высокую абсолютную биодоступность, которая достигает 87%.

Распределение

После всасывания оксикодон распределяется по всему организму. Около 45% связывается с белками плазмы. Оксикодон проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке.

Метаболизм

Оксикодон метаболизируется в кишечнике и печени с образованием нороксикодона, оксиморфона и различных метаболитов в виде глюкуронидов. В образовании нороксикодона, оксиморфона и нороксиморфона участвуют изоферменты системы цитохрома Р450. Хинидин уменьшает образование оксиморфона у человека без существенного влияния на фармакодинамические эффекты оксикодона. Вклад метаболитов в общий фармакодинамический эффект незначителен.

Выведение

Оксикодон и его метаболиты выводятся почками и через кишечник.

Налоксона гидрохлорид

Всасывание

При приеме внутрь налоксон имеет очень низкую системную биодоступность – менее 3%.

Распределение

Налоксон проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли налоксон в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени и выводится почками. Основными метаболитами являются налоксона глюкуронид, 6β-налоксол и его глюкуронид.

Комбинация оксикодона гидрохлорид/налоксона гидрохлорид (Таргин )

Фармакокинетические свойства оксикодона, входящего в состав препарата Таргин , соответствуют свойствам оксикодона в лекарственной форме таблетки пролонгированного высвобождения, принимаемого вместе с таблетками налоксона пролонгированного высвобождения.

Все дозировки препарата Таргин взаимозаменяемы.

После приема препарата Таргин внутрь в максимальной дозе здоровыми добровольцами концентрация налоксона в плазме настолько низка, что провести фармакокинетический его анализ не представляется возможным. Поэтому в качестве суррогатного маркера использовали налоксон-3-глюкуронид, поскольку его концентрация в плазме достаточна для измерений.

В целом, при приеме пищи с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, биодоступность и С_max оксикодона в плазме возрастают в среднем на 16% и 30% соответственно. Тем не менее, таблетки Таргин можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Результаты исследований метаболизма in vitro показали, что развитие клинически значимого взаимодействия с компонентами препарата маловероятно.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

Оксикодон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t оксикодона в среднем до 118%. C_max оксикодона возросла в среднем до 114%. C_min оксикодона увеличилась в среднем до 128%.

Налоксон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 182%. C_max налоксона возросла в среднем до 173%. C_min налоксона увеличилась в среднем до 317%.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксон-3-глюкуронида в среднем до 128%. C_max налоксон-3- глюкуронида возросла в среднем до 127%. C_min оксикодона увеличилась в среднем до 125%.

Пациенты с нарушением функции печени

Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ оксикодона в среднем до 143, 319 и 310% соответственно. C_max оксикодона возросла в среднем до 120, 201 и 191%, а значения Т_1/2Z повысились в среднем до 108, 176 и 183% соответственно.

Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 411, 11 518 и 10 666% соответственно. C_max налоксона возросла в среднем до 193, 5292 и 5252% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения Т_1/2Z и соответствующие значения AUC_∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC_t.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 157, 128 и 125% соответственно. C_max налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 141, 118% и уменьшилась - до 98%, а значения Т_1/2Z налоксон-3 - увеличились в среднем до 117%, а уменьшилась - до 77 и до 94% соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ оксикодона в среднем до 153, 166 и 224% соответственно. C_max оксикодона возросла в среднем до 110, 135 и 167%, а значения Т_1/2Z оксикодона увеличились в среднем до 149, 123 и 142% соответственно.

Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 2850, 3910 и 7612% соответственно. C_max налоксона возросла в среднем до 1076, 858 и 1675% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения Т_1/2Z и соответствующие значения AUC_∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC_t. На вычисленные значения соотношения могло повлиять отсутствие возможности полностью охарактеризовать профили налоксона в плазме крови у здоровых добровольцев.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 220, 370 и 525% соответственно. C_max налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 148, 202 и 239% соответственно. Существенных различий в значении Т_1/2Z налоксон-3-глюкуронида у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, в среднем, не наблюдалось.

Неправильное применение

Чтобы не нарушать свойства препарата с пролонгированным высвобождением, таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая. При разламывании, разжевывании или измельчении таблетки с пролонгированным высвобождением активные вещества выделяются быстрее, что может привести к абсорбции потенциально смертельной дозы оксикодона, а также к выраженному повышению системной экспозиции налоксона. Кроме того, после интраназального применения эффективная (антагонистическая) концентрация налоксона в плазме крови будет сохраняться в течение нескольких часов. Оба свойства действуют как защитные в отношении злоупотребления таблетками с пролонгированным высвобождением налоксона/оксикодона. Умышленное парентеральное введение лекарственных препаратов, предназначенных для приема внутрь, может приводить к развитию серьезных нежелательных лекарственных реакций, в т.ч. со смертельным исходом. У оксикодон-зависимых крыс в/в введение оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида в соотношении 2:1 приводило к развитию абстинентного синдрома.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. С_max амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 64-80%. V_d составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro степень связывания амлодипина с белками плазмы крови составляла около 97.5%. Амлодипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Конечный T_1/2 из плазмы крови составляет около 35-50 ч, что позволяет принимать амлодипин 1 раз/сут. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% принятой внутрь дозы амлодипина выводится в неизмененном виде, около 60% - почками в виде метаболитов. Амлодипин не выводится из организма посредством гемодиализа.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (увеличивается до 60 ч).

Индапамид

Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи незначительно повышает скорость всасывания, но не влияет на полноту всасывания. С_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема препарата внутрь. Степень связывания с белками плазмы крови - 79%.

T_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч). Повторный прием индапамида не приводит к его кумуляции. Элиминируется в основном почками (70% принятой внутрь дозы) и через кишечник (22%) в форме неактивных метаболитов.

Периндоприл

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. С_max в плазме крови достигается через 1 ч после приема внутрь. Периндоприл является пролекарством, т.е. не обладает фармакологической активностью. Около 27% дозы периндоприла, принятой внутрь, поступает в кровоток в виде активного метаболита - периндоприлата. Помимо активного метаболита - периндоприлата, образуется еще 5 метаболитов, которые не обладают фармакологической активностью. С_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз/сут, утром, перед приемом пищи.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от принятой внутрь дозы.

Равновесное состояние достигается в течение 4 суток. V_d свободного периндоприлата составляет примерно 0.2 л/кт. Степень связывания периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с АПФ) составляет около 20% и носит дозозависимый характер.

T_1/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч. Периндоприлат элиминируется из организма почками. Конечный T_1/2 свободной фракции составляет около 17 ч. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Беременность

Данные о применении препарата Таргин при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Ограниченное применение оксикодона у беременных не выявило повышенного риска развития врожденных аномалий. Данных о применении налоксона в период беременности недостаточно. Тем не менее, системная экспозиция налоксона у женщин после приема препарат Таргин относительно невысока. Как оксикодон, так и налоксон проникают через плацентарный барьер. Исследования комбинации оксикодона и налоксона у животных не проводились. Раздельное изучение токсичности оксикодона и налоксона у животных не обнаружило тератогенного или эмбриотоксического действия.

При длительном применении оксикодона во время беременности у новорожденного может развиться синдром отмены. При применении оксикодона во время родов у новорожденного может наблюдаться угнетение дыхания. Применение препарата Таргин во время беременности возможно, если польза для матери превышает возможные риски для плода и новорожденного.

Период грудного вскармливания

Оксикодон проникает в грудное молоко. Соотношение его концентрации в молоке и плазме составляет 3.4:1, поэтому весьма вероятно, что оксикодон проявит свое действие у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Данные о проникновении налоксона в грудное молоко отсутствуют. Отмечено, что системная концентрация налоксона после приема препарата Таргин очень мала. Не исключен риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, особенно при многократном применении препарата Таргин кормящей матерью. На время применения препарата Таргин грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Таргин на фертильность отсутствуют.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Наиболее серьезным последствием передозировки опиоидами является угнетение дыхания. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Таргин пожилым или ослабленным пациентам, пациентам с паралитической кишечной непроходимостью, вызванной опиоидами, при тяжелых нарушениях дыхания, при синдроме ночного апноэ, микседеме, гипотиреозе, болезни Аддисона (надпочечниковой недостаточности), токсическом психозе, алкоголизме и алкогольном делирии, желчнокаменной болезни, гиперплазии предстательной железы, панкреатите, повышении или снижении АД, при наличии в анамнезе ИБС, травме головы (риск повышения внутричерепного давления), эпилепсии или предрасположенности к судорогам, или пациентам, одновременно принимающим ингибиторы МАО.

Препарат назначают с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести. За пациентами с тяжелой почечной недостаточностью следует установить тщательное медицинское наблюдение.

Диарея может рассматриваться как ожидаемая нежелательная реакция налоксона.

Перевод пациентов, длительно принимавших опиоиды, на препарат Таргин может вызвать абстинентный синдром или диарею в начале лечения. Таким пациентам следует уделить особое внимание.

Препарат Таргин не предназначен для лечения симптомов отмены.

За время длительного приема препарата у пациента может развиться резистентность, в связи с чем для поддержания анальгезирующего эффекта потребуются более высокие дозы препарата Таргин . Продолжительное применение препарата Таргин может вызывать физическую зависимость. При внезапном прекращении терапии может развиваться абстинентный синдром. Если необходимость терапии препаратом Таргин закончилась, во избежание развития абстинентного синдрома дозу рекомендуется снижать постепенно.

Существует опасность развития психологической зависимости (аддикции) от опиоидных анальгетиков, включая препарат Таргин . Поэтому, препарат следует применять крайне осторожно у пациентов с алкогольной или лекарственной зависимостью в анамнезе.

Профиль развития лекарственной зависимости к оксикодону аналогичен другим мощным агонистам опиоидных рецепторов. Пациенты, которые на фоне приема препарата отмечают сонливость и/или эпизоды неожиданных приступов сна должны воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами. Помимо этого, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы препарата или прекращения терапии. Учитывая возможность аддитивного эффекта препарат Таргин должен с осторожностью применяться у пациентов, принимающих другие седативные препараты.

Необходимо избегать одновременного употребления алкоголя, т.к. возможно усиление нежелательных реакций препарата Таргин .

Клинический опыт применения препарата Таргин у пациентов с осложнениями злокачественных опухолей в виде перитонеального карциноматоза или с синдромом частичной окклюзии при распространенных опухолях ЖКТ или области малого таза отсутствует, поэтому таким пациентам назначать препарат не рекомендуется.

Препарат Таргин не рекомендуется применять перед операцией или в течение первых 12–24 ч после операции. Последующее применение препарата возможно после тщательной оценки отношения пользы и риска для каждого пациента с учетом вида и объема проведенного оперативного вмешательства, вида анестезии, других одновременно принимаемых препаратов и общего состояния пациента.

Любое злоупотребление препаратом Таргин пациентами с лекарственной зависимостью крайне нежелательно.

У пациентов с опиоидной зависимостью (парентеральный, интраназальный и пероральный путь введения), таких как героин, морфин или метадон, препарат Таргин будет вызывать абстинентный синдром, обусловленный антагонистом опиоидных рецепторов - налоксоном, или усиливать уже существующие симптомы абстиненции.

Препарат Таргин представляет собой двойную полимерную матрицу, предназначенную исключительно для приема внутрь. Парентеральное введение компонентов препарата (особенно, талька) пациентами с наркотической зависимостью может приводить к развитию локального некроза ткани и грануломатоза легких или других серьезных, смертельных нежелательных реакций.

Пустая матрица, обеспечивающая длительное высвобождение активного вещества из таблетки, может быть обнаружена в стуле пациента.

На фоне применения препарата Таргин результаты допинг-контроля могут быть положительными. Прием препарата Таргин в качестве допинга может быть вредным для здоровья.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Таргин может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. В особенности, это вероятно в начале терапии препаратом Таргин , после увеличения дозы или после перехода на прием других препаратов, а также при одновременном применении с другими препаратами, угнетающими активность ЦНС. Необходима обязательная предварительная консультация с лечащим врачом перед управлением транспортными средствами или работой с другими механизмами.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение препаратом следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя комбинацию периндоприла и индапамида в низких дозах, либо применять эти препараты отдельно. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 мес.

Развитие почечной недостаточности чаще происходит у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или исходным нарушением функции почек, в т.ч. при стенозе почечной артерии. Препарат не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

У пациентов с гипонатриемией (особенно со стенозом почечной артерии, в т.ч. двусторонним) имеется риск внезапного развития артериальной гипотензии. Поэтому следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Применение ингибиторов АПФ вызывает блокаду РААС и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, что свидетельствует о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых 2 недель терапии и иногда развиваются остро. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. При тяжелой артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить лечение, применяя низкие дозы периндоприла и индапамида, либо применять отдельно.

Перед началом применения комбинации необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов, что позволяет избежать резкого снижения АД.

Риск развития артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями. У таких пациентов лечение начинают с низких доз препарата.

Амлодипин

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III и IV ФК по классификации NYHA) лечение проводят с осторожностью, в связи с возможностью развития отека легких. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, и в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности.

Прием амлодипина следует начинать с наиболее низких доз и соблюдать осторожность как в начале терапии, так и при увеличении дозы амлодипина. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени дозу следует повышать постепенно, необходим тщательный мониторинг клинического состояния.

Индапамид

При наличии нарушения функции печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В этом случае следует немедленно прекратить прием препарата.

На фоне применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных УФ-лучей.

До начала лечения необходимо определить содержание натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические средства способны вызывать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. На начальном этапе терапии снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Пациентам пожилого возраста показан более частый контроль содержания натрия в плазме крови.

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из групп высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты, пациенты с циррозом печени, в т.ч. с отеками и асцитом, пациенты с ИБС, хронической сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как наследственным, так и вызванным лекарственным воздействием. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может привести к летальному исходу. Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови. Необходимо определить содержание калия в плазме крови в течение первой недели после начала терапии. При выявлении гипокалиемии должна быть проведена соответствующая терапия.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, что может вызывать незначительное временное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть связана с недиагностированным ранее гиперпаратиреозом. В таких случаях необходимо провести исследование функции паращитовидных желез, предварительно отменив прием диуретических средств.

У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста КК рассчитывают с учетом возраста, массы тела и пола.

У пациентов на фоне гиповолемии и гипонатриемии в начале терапии диуретиками может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усиливаться. У таких пациентов следует регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в плазме крови.

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Периндоприл

На фоне применения ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения развивается редко. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз проходят самостоятельно. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани на фоне терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, особенно у пациентов с нарушением функции почек. У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекции, в ряде случаев резистентные к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких пациентов рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. При появлении любых симптомов инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка) пациентам необходимо обратиться к врачу.

На фоне применения ингибиторов АПФ, в т.ч. и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и продолжить наблюдение за пациентом до полного купирования симптомов. Как правило, отек лица и губ лечения не требует, хотя для купирования симптомов могут применяться антигистаминные средства. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести п/к раствор эпинефрина (адреналина) в разведении 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечаются жалобы на боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С-1 эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью КТ, УЗИ органов брюшной полости или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с жалобами на боль в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых: пчелы, осы). Развития подобных реакций удавалось избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ (не менее чем за 24 ч до проведения десенсибилизации), при случайном приеме ингибитора АПФ анафилактоидная реакция возникала вновь.

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения таких реакций следует временно прекращать прием ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) развивались анафилактоидные реакции. Поэтому рекомендуется использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможности его появления в связи с применением ингибитора АПФ. При необходимости применения препаратов этой группы прием ингибитора АПФ может быть продолжен.

Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка и при митральном стенозе.

У пациентов с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным действием. Рекомендуется прекратить прием ингибиторов длительного действия, в т.ч. периндоприла, за 24 ч до хирургического вмешательства.

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне применения ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови.

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При значительном повышении активности печеночных ферментов или появлении желтухи на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за пациентом.

На фоне применения ингибитора АПФ может развиваться гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также других средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин) (особенно у пациентов со сниженной функцией почек). Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. При необходимости одновременного применения препарата с вышеперечисленными средствами следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови.

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ может быть эффективным у пациентов с реноваскулярной гипертензией, как ожидающих хирургического вмешательства, так и при невозможности его проведения.

У пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение следует начинать с более низких доз комбинации. У некоторых пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая проходит после отмены препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью возникновения слабости, головокружения на фоне применения данной комбинации необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственные препараты, угнетающие ЦНС (например, этанол, другие опиоиды, седативные и снотворные препараты, антидепрессанты, фенотиазины, нейролептики, антигистаминные и противорвотные препараты), могут усиливать депрессивное действие препарата Таргин на ЦНС.

Одновременное применение оксикодона с антихолинергическими препаратами или препаратами, обладающими антихолинергической активностью (например, трициклическими антидепрессантами, антигистаминными препаратами, антипсихотиками, миорелаксантами, противопаркинсоническими препаратами) может сопровождаться усилением антихолинергических нежелательных реакций.

Этанол может усиливать фармакодинамические эффекты препарата Таргин , поэтому следует избегать применения препарата Таргин одновременно с алкоголем.

У пациентов, одновременно принимающих оксикодон и кумариновые антикоагулянты, отмечались клинически значимые изменения значений МНО в обоих направлениях.

Метаболизм оксикодона происходит преимущественно с вовлечением изофермента системы цитохрома Р450 CYP3A4 и, частично, CYP2D6. Активность этих метаболических путей может снижаться или повышаться за счет влияния других одновременно применяемых лекарственных препаратов или продуктов питания. Таким образом, доза препарата Таргин подлежит соответствующей коррекции.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин, телитромицин), противогрибковые препараты из группы азолов (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир), циметидин и грейпфрутовый сок могут снижать клиренс оксикодона и приводить к повышению его плазменной концентрации. В этом случае может понадобиться снижение дозы препарата Таргин и повторный ее подбор.

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный, могут активировать метаболизм и повышать клиренс препарата, следствием чего является снижение концентрации оксикодона в плазме. Следует соблюдать осторожность и, кроме того, в целях надлежащего контроля болевого синдрома может понадобиться дополнительный подбор дозы.

Теоретически, медицинские препараты - ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как пароксетин, флуоксетин и хинидин, могут снижать клиренс оксикодона и, соответственно, повышать концентрацию оксикодона в плазме. Совместное применение с ингибиторами изофермента CYP2D6 оказывало незначительное влияние на элиминацию оксикодона и его фармакодинамические эффекты.

Результаты исследований метаболизма in vitro свидетельствуют, что между оксикодоном и налоксоном не следует ожидать клинически значимого взаимодействия. Вероятность клинически значимого взаимодействия между парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой или налтрексоном и комбинацией оксикодона и налоксона в терапевтических концентрациях минимальна.

Амлодипин

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и в/в введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения амлодипина и дантролена у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4.

Одновременное применение амлодипина с сильными, либо умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, антибиотики группы макролидов (например, эритромицин или кларитромицин), верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с чем может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

Амлодипин усиливает антигипертензивное действие препаратов для гипотензивной терапии.

Одновременный прием амлодипина и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется в связи с возможным повышением биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может привести к усилению антигипертензивного эффекта.

Индапамид

Учитывая риск развития гипокалиемии, следует соблюдать осторожность при одновременном применении индапамида с препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", например, антиаритмическими препаратами (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол), некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонами (дроперидол, галоперидол), другими нейролептиками (пимозид), другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин. Следует избегать одновременного применения с вышеперечисленными препаратами при развитии гипокалиемии, проводить ее коррекцию, контролировать ЭКГ (интервал QT).

Одновременный прием с амфотерицином В в/в, системными глюко- и минералокортикоидами, тетракозактидом, слабительными средствами, стимулирующими моторику ЖКТ, повышает риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости - коррекция гипокалиемии. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном применении с сердечными гликозидами. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику ЖКТ.

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении следует контролировать содержание калия в плазме крови и показатели ЭКГ и при необходимости решить вопрос о целесообразности продолжения терапии.

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном применении метформина повышает риск развития лактацидоза. Не следует применять метформин, если КК в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Обезвоживание организма на фоне приема диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении йодсодержащих контрастных веществ в высоких дозах. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать гиповолемию.

При одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.

Возможно повышение КК в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина, даже при нормальном содержании воды и натрия.

Периндоприл

Одновременное применение периндоприла с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или умеренным или тяжелым нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин).

На фоне терапии ингибиторами АПФ содержание калия в плазме крови, как правило, остается в пределах нормы, но возможно развитие гиперкалиемии. Одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводить к существенному повышению содержания калия в плазме крови. При необходимости одновременного приема ингибитора АПФ с вышеуказанными препаратами (в случае гипокалиемии) следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с эстрамустином сопровождается риском развития ангионевротического отека.

Двойная блокада РААС у пациентов с атеросклерозом, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом, сопровождающимся поражением органов-мишеней ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемией и нарушением функции почек (в т.ч. развитием ОПН) в сравнении с применением препарата одной из перечисленных групп. Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем функции почек.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (включая, АСК в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного эффекта, а также к ухудшению функции почек, включая развитие ОПН, и повышению содержания калия в плазме крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при применении указанной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и проводить регулярный контроль функции почек, как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (вероятно, за счет увеличения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

У пациентов, получающих диуретики, особенно при избыточном выведении жидкости и/или электролитов, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития артериальной гипотензии можно уменьшить путем отмены диуретика, коррекции гиповолемии и электролитного баланса, а также назначая периндоприл в низкой дозе (2 мг/сут), постепенно ее увеличивая.

Одновременное применение аллопуринола, цитостатических и иммунодепрессивных препаратов, ГКС (для системного применения) и прокаинамида с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития лейкопении.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, у пациентов, получающих в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Одновременное применение глиптинов (липаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, витаглиптин) с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы IV глиптином.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Амлодипин+Индапамид+Периндоприл

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами лития может возникать обратимое повышение концентрации лития в плазме крови с развитием интоксикации.

Одновременное применение с тиазидными диуретиками может способствовать дополнительному повышению концентрации лития и возрастанию риска развития интоксикации. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. В случае проведения указанной терапии необходим регулярный контроль концентрации лития в плазме крови.

При одновременном применении с баклофеном возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости провести коррекцию дозы гипотензивных препаратов.

При одновременном применении с гипотензивными лекарственными средствами (например, бета-адреноблокаторы) возможно усиление антигипертензивного эффекта. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

При одновременном применении с кортикостероидами (минерало- и глюкокортикоиды), тетракозактидом возможно снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и натрия в результате действия кортикостероидов).

Одновременное применение с альфа-адреноблокаторами (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) вызывает усиление антигипертензивного действия и повышение риска развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с амифостином возможно усиление антигипертензивного эффекта амлодипина.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии усиливают антигипертензивное действие и повышают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Симптомы

В зависимости от особенностей заболевания пациента, передозировка препарата Таргин может проявляться симптомами, характерными для передозировки оксикодона (агонист опиоидных рецепторов) или налоксона (антагонист опиоидных рецепторов).

Симптомы острой передозировки оксикодона включают миоз, угнетение дыхания, сонливость, переходящую в ступор, вялость скелетных мышц, брадикардию и артериальную гипотензию. Тяжелые случаи передозировки могут проявляться комой, некардиогенным отеком легких и циркуляторным шоком с вероятностью летального исхода.

Развитие симптомов передозировки только налоксоном маловероятно.

Лечение

Лечение абстинентного синдрома как следствие передозировки налоксоном должно быть симптоматическим в условиях постоянного медицинского наблюдения.

Клинические симптомы, предполагающие передозировку оксикодоном, могут быть купированы введением антагонистов опиоидных рецепторов (например, в/в введением 0.4–2 мг налоксона гидрохлорида). При необходимости введение можно повторять с 2–3-минутным интервалом. Возможно введение препарата в виде в/в инфузии: 2 мг налоксона гидрохлорида добавляют к 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (концентрация налоксона 0.004 мг/мл) и вводят со скоростью, соответствующей дозированию препарата при инъекционном введении и клиническому ответу со стороны пациента.

Необходимо учитывать возможность промывания желудка.

Поддерживающая терапия в виде искусственной вентиляции легких, назначения кислорода, сосудосуживающих препаратов и в/в инфузии растворов применяется по показаниям, включая циркуляторный шок как следствие передозировки. Остановка сердца или аритмия может потребовать применения массажа сердца и дефибрилляции. Также следует поддерживать водно-электролитный баланс.