Тарлениб и Флюанксол

Поддерживающая терапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины.

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.

Местно-распространенный неоперабельный или метастатический рак поджелудочной железы в качестве терапии первой линии в комбинации с гемцитабином.

Для применения препарата в дозах до 3 мг/сут

• депрессия легкой и средней степени с тревогой, астенией и отсутствием инициативы;
• хронические невротические расстройства с тревогой, депрессией и апатией;
• психосоматические нарушения с астеническими реакциями;
• острые и ситуационно обусловленные тревожные расстройства и состояния эмоционального напряжения, при которых не требуется седативный/гипнотический эффект (особенно при подозрении, что пациент предрасположен к злоупотреблению транквилизаторами).

Для применения препарата в дозах 3 мг/сут и более

• психотические состояния с преобладанием галлюцинаций, параноидного бреда и нарушений мышления, сопровождающиеся также апатией, анергией и аутизмом.

Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от показаний и сопутствующей терапии.

Принимают внутрь в дозе 100-150 мг 1 раз/сут. Длительность применения зависит от эффективности и переносимости терапии. При развитии тяжелых побочных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии.

Для приема внутрь в дозе до 3 мг/сут

При депрессии легкой и средней степени с тревогой, астенией и отсутствием инициативы; хронических невротических расстройствах с тревогой, депрессией и апатией; психосоматических нарушениях с астеническими реакциями начальная доза препарата 1 мг 1 раз/сут утром или по 500 мкг 2 раза/сут. При отсутствии удовлетворительного терапевтического эффекта через 1 неделю доза может быть увеличена до 2 мг/сут. Суточную дозу, составляющую от 2 мг до 3 мг, следует разделить на несколько приемов. Для пациентов пожилого возраста рекомендуемая суточная доза составляет 0.5-1.5 мг.

Терапевтический эффект обычно проявляется в течение 2-3 дней. Если при приеме максимальной дозы 3 мг/сут эффект не наблюдается в течение недели, то препарат следует отменить.

Для приема внутрь в дозе 3 мг/сут и более

При терапии психотических состояний дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от состояния пациента. В начале лечения рекомендуется применять препарат в невысоких дозах, которые затем, в зависимости от реакции пациента на лечение, быстро увеличивают до достижения оптимального клинического эффекта.

Начальная суточная доза составляет 3-15 мг в 2-3 приема. При необходимости дозу можно увеличить до 20-30 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет 40 мг. Для поддерживающей терапии препарат применяют в дозе 5-20 мг/сут.

Для в/м введения

Раствор для в/м введения вводят глубоко в/м в верхний наружный квадрант ягодицы. В другие мышцы вводить не рекомендуется. Если необходимый объем раствора превышает 2 мл, рекомендуется разделить его на 2 части и сделать 2 инъекции.

Препарат в форме раствора для в/м введения 20 мг/мл обычно вводят в дозе 20-40 мг (1-2 мл) каждые 2-4 недели. Некоторым пациентам могут быть необходимы более высокие дозы или более короткие интервалы между инъекциями. При обострении или остром рецидиве заболевания может потребоваться введение препарата в дозе вплоть до 400 мг одномоментно с интервалами в 2 или даже 1 неделю.

Переход с Флюанксола для приема внутрь на в/м введение

Суточная доза (мг) препарата для приема внутрь х 4 = разовая доза (мг) раствора для в/м введения каждые 2 недели.

При этом в течение 1-й недели после 1-й инъекции следует продолжать прием препарата внутрь, но в уменьшенной дозе.

Последующие дозы и интервалы между инъекциями устанавливают в соответствии с клиническим эффектом. Максимальная доза Флюанксола при в/м введении составляет 400 мг одномоментно с интервалом между инъекциями в 1 неделю.

Пациенты, которых переводят с терапии депо-формами других препаратов, должны получать Флюанксол с учетом следующих соотношений: 40 мг флупентиксола деканоата эквивалентно 25 мг флуфеназина деканоата, 200 мг зуклопентиксола деканоата или 50 мг галоперидола деканоата.

Тяжелые нарушения функции печени (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелые нарушения функции почек; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эрлотинибу.

• сосудистый коллапс;
• угнетение сознания любого происхождения (в т.ч. вызванное приемом алкоголя, барбитуратов или опиоидных анальгетиков);
• кома;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к фенотиазинам;
• наследственная непереносимость галактозы и/или фруктозы; недостаточность лактазы lapp; недостаточность сахаразы и изомальтазы; нарушение абсорбции глюкозы и галактозы (при приеме таблеток).

С осторожностью применять у пациентов с органическими заболеваниями головного мозга, судорожными расстройствами, в т.ч. с эпилепсией (в результате снижения порога судорожной готовности возможно учащение припадков); с тяжелой печеночной недостаточностью; с гипокалиемией, гипомагниемией; сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе (риск транзиторного снижения АД), в т.ч. с удлинением интервала QT, брадикардией менее 50 уд./мин, с недавно перенесенным острым инфарктом миокарда, при некомпенсируемой сердечной недостаточности, при аритмии; с факторами риска развития инсульта; с глаукомой (и предрасположенностью к ней); с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки; с алкоголизмом (возможно усиление угнетающего действия на ЦНС); с феохромоцитомой; с лейкопенией; нарушением дыхания, связанным с острыми инфекционными заболеваниями, бронхиальной астмой или эмфиземой легких; при болезни Паркинсона (усиление экстрапирамидных эффектов); с задержкой мочи, гиперплазией предстательной железы с клиническими проявлениями (риск задержки мочи); с синдромом Рейе (повышение риска развития гепатотоксического действия); при беременности, в период лактации (грудного вскармливания).

Не рекомендуется назначать Флюанксол в дозе до 25 мг/сут пациентам в состоянии психомоторного возбуждения, т.к. активирующее действие Флюанксола в небольших дозах (при приеме внутрь до 3 мг/сут или при в/м введении 10-20 мг 1 раз в 2 недели) может привести к обострению этой симптоматики.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, метеоризм, диспепсия; часто – желудочно-кишечные кровотечения (включая отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП; нечасто - перфорация ЖКТ, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушения функции печени (включая повышение активности АЛТ, АСТ, концентрации билирубина); редко - печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто - кератит; нечасто – нарушение роста ресниц (включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц); очень редко – изъязвление и перфорация роговицы.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - носовые кровотечения; нечасто - симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких, включая случаи с летальным исходом.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь, сухость кожи, зуд, алопеция; часто - паронихии, трещины кожи, как правило, не носящие серьезного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи; нечасто – гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей, зарегистрированы случаи буллезного эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случаи подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона (токсического эпидермального некролиза) в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, невропатия.

Со стороны психики: очень часто - депрессия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), лихорадка, озноб, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: сонливость, головная боль, тремор, акатизия, паркинсонизм, гипокинезия, дистония, расстройства речи, депрессия, бессонница, нервозность, ажитация; иногда - головокружение, нарушения внимания, экстрапирамидные расстройства (в основном мышечная ригидность и гиперкинез), дискинезия, амнезия, судорожные расстройства, агрессия, снижение либидо, спутанность сознания; редко - поздняя дистония.

Следует иметь в виду, что при применении нейролептиков, в т.ч. флупентиксола, в редких случаях возможно развитие ЗНС. Основными симптомами ЗНС являются: гипертермия, мышечная ригидность и нарушение сознания в сочетании с дисфункцией вегетативной нервной системы (лабильное АД, тахикардия, усиление потоотделения). При появлении указанных симптомов необходима срочная отмена нейролептика и назначение симптоматической и поддерживающей терапии.

При длительном лечении препаратом возможно развитие поздней дискинезии. Противопаркинсонические препараты не устраняют ее симптомы и могут усугубить их. Рекомендуется снижение дозы или, по возможности, прекращение лечения.

При персистирующей актатизии могут быть эффективны бензодиазепины или пропранолол.

В первые несколько дней после инъекции и на ранних стадиях лечения могут возникать нарушения моторики. В большинстве случаев такие эффекты контролируются путем снижения дозы и/или противопаркинсоническими препаратами. Однако рутинное применение противопаркинсонических средств для профилактики побочных эффектов не рекомендуется.

Транзиторная бессонница или чувство тревоги могут наблюдаться особенно, если пациенты ранее принимали нейролептики, обладающие седативным эффектом.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - ортостатическая гипотензия, тахикардия; в редких случаях (как и при приеме других нейролептиков) - удлинение интервала QT, желудочковая аритмия (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, развитие пароксизмов желудочковой тахикардии типа "пируэт", внезапная смерть).

Со стороны системы кроветворения: редко - гранулоцитопения, агранулоцитоз (более вероятен между 4 и 10 неделями лечения), лейкопения, гемолитическая анемия.

Со стороны органа зрения: нарушение аккомодации, помутнение роговицы и/или хрусталика с возможным нарушением зрения; иногда - окулогирный криз, парез аккомодации.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, расстройства пищеварения (в т.ч. запор, диарея, диспепсия, тошнота), повышенное слюноотделение, дисфагия, рвота, холестатическая желтуха (более вероятна между 2 и 4 неделями лечения), снижение аппетита; в единичных случаях - незначительные преходящие изменения показателей функциональных печеночных проб.

Со стороны эндокринной системы: галакторея, гинекомастия, дисменорея, импотенция, снижение либидо, повышение аппетита, увеличение массы тела, приливы, изменение углеводного обмена.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - задержка мочи, болезненное мочеиспускание.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - артралгия.

Со стороны половой системы: иногда - эректильная дисфункция.

Аллергические реакции: иногда - зуд, кожная сыпь, дерматит, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение.

Местные реакции: редко - эритема, отек, воспаление или абсцесс.

Прочие: слабость, астения.

Противоопухолевый препарат. Ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 - рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа, EGFR - рецептор эпидермального фактора роста).

Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

Антипсихотическое средство (нейролептик), производное тиоксантена с выраженным антипсихотическим, активирующим и анксиолитическим действием. Антипсихотическое действие нейролептиков связывают с блокадой допаминовых рецепторов, но, возможно, и с блокадой серотониновых 5-HT-рецепторов.

Флюанксол редуцирует основные симптомы психоза, в т.ч. галлюцинации, параноидный бред и нарушения мышления.

Антипсихотическое действие Флюанксола начинает проявляться при применении препарата внутрь в дозе 3 мг/сут; интенсивность действия возрастает с увеличением дозы как при приеме внутрь, так и при в/м введении.

Флюанксол обладает растормаживающими (антиаутистическим и активирующим) свойствами, а также ослабляет вторичные расстройства настроения, что способствует активизации больных с депрессивной симптоматикой, повышает их коммуникабельность и облегчает социальную адаптацию.

В малых и средних дозах (до 25 мг/сут при приеме внутрь и до 100 мг в/м 1 раз в 2 недели) препарат не оказывает седативного действия, однако в высоких дозах может вызывать неспецифический седативный эффект.

При приеме внутрь в малых дозах (до 3 мг/сут) препарат оказывает антидепрессивное действие.

Флюанксол раствор для в/м введения масляный предназначается для депо-инъекций, являясь депонированной формой флупентиксола. В данной лекарственной форме препарат имеет значительно большую продолжительность действия, чем Флюанксол в форме таблеток, и позволяет проводить непрерывную антипсихотическую терапию, что особенно важно для лечения пациентов, не выполняющих врачебные предписания. Применение Флюанксола в форме раствора для в/м введения предотвращает частые рецидивы, связанные с произвольным прерыванием лечения пациентами при приеме препарата внутрь. Инъекции Флюанксола можно проводить с интервалами в 2-4 недели.

Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. C_max в плазме составляет 1.995 нг/мл и достигается через 4 ч. Биодоступность эрлотиниба - 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.

C_ss достигается на 7-8 день. Перед приемом следующей дозы средняя C_min эрлотиниба в плазме 1.238 нг/мл. AUC в междозовом интервале при достижении C_ss - 41.3 мкг×ч/мл.

Кажущийся V_d - 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9 день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1.185 нг/г, что составляет 63% от C_max в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли составляет 160 нг/г, что соответствует 113% C_max в плазме в равновесном состоянии.

Исследования по изучению распределения в тканях меченого ¹⁴С эрлотиниба после перорального введения у бестимусных мышей с мутацией по гену nude с НТ5 опухолевым клеточным трансплантатом (с использованием общей ауторадиографии) продемонстрировали быстрое и интенсивное распределение в тканях. C_max в ткани составляет около 73% концентрации эрлотиниба. T_max в ткани - 1 ч.

Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3А4, в меньшей степени CYP1А2 и легочной изоформы CYP1А1. Внепеченочный метаболизм при участии изофермента CYP3А4 в кишечнике, изофермента CYP1А1 в легких, изофермента CYP1B1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. In vitro 80-95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP3А4. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; и 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Средний клиренс - 4.47 л/ч. Не выявлено связи между клиренсом и возрастом, массой тела, полом, расой пациента. Средний T_1/2 составляет 36.2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с каловыми массами (>90%), с мочой выводится небольшое количество введенной дозы.

Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и кислого α₁-гликопротеина, a его повышение - у курильщиков.

Одновременное применение гемцитабина не влияло на клиренс эрлотиниба.

Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба, возможно благодаря индуцированию изоферментов CYP1A1 в легких и CYP1A2 в печени. При увеличении дозы эрлотиниба от 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза) фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозозависимое увеличение экспозиции препарата. Минимальная C_ss эрлотиниба в дозе 300 мг у курящих составляет 1.22 мкг/мл.

Всасывание

После приема внутрь C_max флупентиксола в плазме достигается через 3-6 ч. Биодоступность составляет около 40%.

После в/м введения цис(Z)-флупентиксола деканоат подвергается ферментативному расщеплению на активный компонент цис(Z)-флупентиксол и декановую кислоту. C_max цис(Z)-флупентиксола в сыворотке достигается к концу первой недели после инъекции.

Распределение

Кажущийся V_d составляет около 14.1 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет около 99%. При в/м введении раствора для инъекций C_ss достигается через 3 месяца применения препарата.

Флупентиксол и цис(Z)-флупентиксол незначительно проникают через плацентарный барьер, в небольших количествах выделяются с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболиты не обладают нейролептической активностью.

Выведение

При в/м введении раствора для инъекций кривая концентрации в сыворотке снижается экспоненциально с T_1/2, равным примерно 3 неделям, что отражает скорость высвобождения флупентиксола из депо.

Метаболиты флупентиксола не обладают нейролептической активностью. Выводятся в основном с калом и, частично, с мочой. T_1/2 составляет примерно 35 ч.

Фармакокинетически доза Флюанксола 40 мг при в/м введении 1 раз в 2 недели эквивалентна дозе Флуанксола 10 мг/сут при приеме внутрь в течение 2 недель.

Применение эрлотиниба противопоказано при беременности и в период лактации.

Во время лечения эрлотинибом и, как минимум, в течение 2 недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.

При беременности и в период грудного вскармливания следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Новорожденные, подвергающиеся воздействию антипсихотических средств (включая флупентиксол) в III триместре беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или проявления синдрома отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Во время лечения флупентиксолом допускается продолжить кормление грудью, если это признано клинически необходимым. Рекомендуется медицинское наблюдение за состоянием новорожденного, особенно в первые 4 недели после рождения.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат курящим пациентам; при нарушениях функции печени; пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость глюкозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; одновременно с приемом мощных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4; при пептической язве или дивертикулярной болезни в настоящее время или в анамнезе; одновременно с антигистаминными лекарственными средствами, ГКС, НПВС; пациентам, которые получают химиотерапию, которая включает таксаны.

При развитии новых и/или прогрессировании легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием эрлотиниба необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения интерстициального заболевания легких необходимо отменить эрлотиниб и провести необходимое лечение.

При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы эрлотиниба. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием, терапия эрлотинибом следует прервать и провести регидратацию. В редких случаях возможно развитие гипокалиемии и почечной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом. Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие - сопутствующей химиотерапией. В наиболее тяжелых или устойчивых случаях диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (пожилой возраст, сопутствующая терапия или заболевания) эрлотиниб временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.

Гепатит, печеночная недостаточность, включая случаи с летальным исходом, редко возникали во время приема эрлотиниба. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающих гепатотоксичные лекарственные препараты рекомендуется контролировать функцию печени. При развитии тяжелого поражения печени прием эрлотиниба следует прекратить.

При лечении эрлотинибом имеется повышенный риск развития перфорации ЖКТ, в некоторых случаях – с летальным исходом. В группу повышенного риска входят пациенты, получающие сопутствующую терапию антигистаминными препаратами, ГКС, НПВС и/или химиотерапию на основе таксанов, или пациенты, имеющие в анамнезе пептическую язву или дивертикулярную болезнь. В случае развития перфорации ЖКТ терапию эрлотинибом следует прекратить.

В случаях развития тяжелых буллезных, сопровождающихся образование волдырей, или эксфолиативных поражений кожи; при появлении острых офтальмологических симптомов, таких как боль в глазу, или ухудшение хронических офтальмологических заболеваний, лечение эрлотинибом следует приостановить или прекратить.

Не следует применять флупентиксол в недостаточно высоких дозах у пациентов в состоянии возбуждения или гиперактивности - это может привести к ухудшению состояния пациента.

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида. Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния. Имеются данные, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства.

Другие психические состояния, для лечения которых назначают флупентиксол, могут также быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных явлений. Кроме того, эти состояния могут являться сопутствующей патологией по отношению к депрессивному эпизоду. При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует соблюдать те же самые предосторожности, что при лечении пациентов с депрессивным эпизодом.

Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение, или пациенты со значимым уровнем размышления на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение.

С осторожностью применяют у пациентов с судорожным синдромом, хроническим гепатитом, сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При развитии ЗНС следует немедленно прекратить применение флупентиксола и начать неотложную симптоматическую терапию.

В случае предшествующей терапии нейролептиками с седативным действием их прием следует прекращать постепенно.

При длительном применении флупентиксола в повышенных дозах необходимо проводить регулярное обследование состояния пациента с целью перехода на лечение с использованием меньших доз.

В период лечения флупентиксолом противопаркинсонические средства следует назначать только при наличии соответствующих показаний и не применять профилактически.

До начала и во время лечения флупентиксолом необходимо определять факторы риска развития венозной тромбоэмболии и предпринимать меры предосторожности.

На фоне применения флупентиксола возможно изменение концентрации инсулина и глюкозы в крови, что может потребовать коррекции доз гипогликемических препаратов у пациентов с сахарным диабетом.

Флупентиксол не следует применять одновременно с гуанетидином и другими средствами с подобным механизмом действия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения флупентиксолом необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эрлотиниб в организме человека метаболизируется изоферментами цитохрома P450, главным образом, при участии изофермента CYP3А4 и в меньшей степени – CYP1А2 и легочным изоферментом CYP1A1. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов, а также с препаратами, которые метаболизируются при помощи этих изоферментов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма изофермента CYP3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза /сут в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и C_max на 69%.

Ципрофлоксацин (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и C_max эрлотиниба на 39% и 17% соответственно. Необходима осторожность при применении эрлотиниба в сочетании с ингибиторами CYP3А4 или CYP3А4/CYP1A2. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу эрлотиниба.

Мощные индукторы изофермента CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием изофермента CYP3А4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 4 раза/сут в течение 7 дней) приводит к снижению AUC эрлотиниба (при приеме в дозе 150 мг) на 69%. После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и эрлотиниба AUC эрлотиниба (при приеме в дозе 450 мг) составляет 57.5% от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности CYP3А4.

В случае необходимости одновременного приема потенциальных индукторов CYP3А4, таких как рифампицин, необходимо увеличить дозу эрлотиниба до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости через 2 недели можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности. Более высокие дозы в подобных ситуациях не изучались.

Биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием на активность CYP3A4.

Растворимость эрлотиниба зависит от рН. При повышении рН растворимость эрлотиниба снижается. При одновременном приеме эрлотиниба и омепразола, ингибитора протоновой помпы, AUC и C_max эрлотиниба снижаются на 46% и 61% соответственно. Т_max и T_1/2 не изменяются. При одновременном приеме эрлотиниб и ранитидина (300 мг), блокатора гистаминовых H₂-рецепторов, АUC и C_max эрлотиниба уменьшались на 33% и 54% соответственно.

У пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с производными кумарина, включая варфарин, зарегистрированы повышение МНО и кровотечения, в отдельных случаях с летальным исходом. У пациентов, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз, наблюдавшийся редко.

Следует рекомендовать отказ от курения при применении препарата, поскольку курение, индуцируя ферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%.

Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически увеличению AUC общей платины на 10.6%. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например, с нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому увеличению AUC эрлотиниба и незначительному повышению C_max эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путем метаболизма. Необходима осторожность при применении эрлотиниба у пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдромом Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.

При одновременном применении Флюанксол может усиливать седативное действие этанола, барбитуратов и других средств, оказывающих угнетающее действие на ЦНС.

Флюанксол не следует применять совместно с гуанетидином и средствами с аналогичным действием, т.к. нейролептики могут ослаблять их гипотензивное действие.

Трициклические антидепрессанты и нейролептики (в т.ч. Флюанксол) взаимно ингибируют метаболизм.

Одновременное применение нейролептиков и лития повышает риск нейротоксичности.

При одновременном применении Флюанксол может снижать эффективность леводопы и действие адренергических средств.

При одновременном применении Флюанксола с метоклопрамидом и пиперазином увеличивается риск развития экстрапирамидных расстройств.

Пролонгирование интервала QT, характерное для терапии антипсихотическими средствами, может увеличиться при одновременном приеме препаратов, оказывающих такое же действие, в т.ч. антиаритмиков I A и III классов (хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), некоторых антипсихотических средств (тиоридазин), некоторых антибиотиков группы макролидов (эритромицин) и антибиотиков хинолонового ряда (гатифлоксацин, моксифлоксацин), некоторых антигистаминных средств (терфенадин, астемизол), цизаприда, препаратов лития. Следует избегать одновременного приема Флюанксола и перечисленных препаратов.

При одновременном применении с препаратами, вызывающими электролитные нарушения (тиазидные и тиазидоподобные диуретики) и препаратами, способными повышать концентрацию флупентиксола или флупентиксола деканоата в плазме крови, возможно увеличение риска удлинения интервала QT и возникновения опасных для жизни аритмий.

Фармацевтическое взаимодействие

Флюанксол в форме раствора для в/м инъекций не должен смешиваться с депонированными формами на основе кунжутного масла, т.к. это может оказать значительное влияние на фармакокинетику вводимых препаратов.

Симптомы: возможны сонливость, гипер- или гипотермия, экстрапирамидные расстройства, судороги, шок, кома.

При одновременном приеме с препаратами, оказывающими влияние на сердечную деятельность, были зарегистрированы изменения на ЭКГ, удлинение интервала QT, желудочковые аритмии, в т.ч. аритмия типа "пируэт", остановка сердца.

Лечение: проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. В случае приема препарата внутрь необходимо как можно быстрее промыть желудок, рекомендуется прием сорбента. Следует принять меры, направленные на поддержание деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Не следует применять эпинефрин (адреналин), т.к. это может привести к последующему понижению АД. Судороги можно купировать диазепамом, а экстрапирамидные симптомы - бипериденом.