Тациллин ДЖ и Финлепсин

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к пиперациллину/тазобактаму микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет:

• инфекции нижних дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);
• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• септицемия;
• гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);
• бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);
• инфекции костей и суставов;
• смешанные инфекции (вызванные, грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

• эпилепсия: парциальные припадки с элементарной симптоматикой (фокальные припадки), парциальные припадки со сложной симптоматикой, психомоторные припадки, большие судорожные припадки в основном фокального генеза (большие судорожные припадки во время сна, диффузные большие судорожные припадки), смешанные формы эпилепсии;
• невралгия тройничного нерва;
• идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва;
• боли при диабетической полиневропатии;
• эпилептиформные судороги при рассеянном склерозе, спазмы лицевых мышц при невралгии тройничного нерва, тонические судороги, пароксизмальная дизартрия и атаксия, пароксизмальные парестезии и приступы боли;
• синдром алкогольной абстиненции (тревога, судороги, гипервозбудимость, нарушения сна);
• психотические расстройства (аффективные и шизоаффективные расстройства, психозы, нарушения функции лимбической системы).

Внутривенно медленно струйно в течение не менее чем 3-5 минут или капельно в течение 20-30 минут.

Продолжительность лечения определяется тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек:

Рекомендуемая доза препарата, которую назначают каждые 8 ч, составляет 4.5 г (4 г пиперациллина/ 0.5 г тазобактама).

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции и может варьировать от 2.25 г (2 г пиперациллина/ 0.25 г тазобактама) до 4.5 г (4 г пиперациллина/ 0,5 г тазобактама) препарата, вводимых каждые 6 или 8 ч.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

При нейтропении:

У больных детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, доза препарата составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на килограмм массы тела, которую вводят каждые б часов в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг доза соответствует взрослой, и вводят ее в комбинации с аминогликозидами.

При интраабдоминальной инфекции:

У детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 112.5 мг/кг препарата (100 мг пиперациллина/12.5 мг тазобактама) каждые 8 ч.

Детям с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек назначают такую же дозу, как взрослым, т.е. 4.5 г препарата (4 г пиперациллина/0.5 г тазобактама) каждые 8 ч.

Лечение следует проводить не менее 5 дней и не более 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, еще 48 ч после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек:

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Для больных, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 ч выводится 30-50% пиперациллина, следует назначать одну дополнительную дозу 2 г/0.25 г пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью:

Фармакокинетика пиперациллина/тазобактама у детей с почечной недостаточностью не изучена. Для детей 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу следующим образом:

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела <50 кг) при почечной недостаточности

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый больной должен находиться под наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между введением очередной дозы.

Не требуется корректировки дозы при нарушении функции печени.

У пожилых пациентов коррекция дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Способ приготовления раствора.

Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин). Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

Растворители, совместимые с препаратом 0.9% раствор натрия хлорида; стерильная вода для инъекций; 5% раствор декстрозы.

Затем приготовленный раствор может быть разведен до нужного для внутривенного введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из ниже перечисленных совместимых растворителей: 0.9% раствор натрия хлорида; стерильная вода для инъекций (максимально рекомендованный объем - 50 мл); 5% раствор декстрозы.

Препарат назначают внутрь, во время или после еды, запивая достаточным количеством жидкости.

Эпилепсия

В тех случаях, когда это возможно, Финлепсин следует назначать в виде монотерапии.

Присоединение Финлепсина к уже проводящейся противоэпилептической терапии следует осуществлять постепенно, при этом дозы применяемых препаратов при необходимости корригируют.

Если больной забыл своевременно принять очередную дозу препарата, следует принять пропущенную дозу сразу, как только это упущение стало замеченным, при этом нельзя принимать двойную дозу препарата.

Взрослые

Начальная доза – 200-400 мг (1-2 таб.)/сут, затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального эффекта. Поддерживающая доза – 800-1200 мг/сут, которые распределяются на 1-3 приема в сут.

Максимальная суточная доза – 1.6-2 г.

Дети

Если ребенок не в состоянии проглотить таблетку целиком, ее можно разжевать, растолочь или взболтать в небольшом количестве воды.

Начальная доза для детей в возрасте от 1 года до 5 лет – 100-200 мг/сут, затем дозу постепенно повышают на 100 мг/сут до достижения оптимального эффекта; для детей от 6 до 10 лет – 200 мг/сут, затем дозу постепенно повышают на 100 мг/сут до достижения оптимального эффекта; для детей от 11 до 15 лет – 100-300 мг/сут, затем дозу постепенно повышают на 100 мг/сут до достижения оптимального эффекта.

Поддерживающие дозы: для детей в возрасте 1-5 лет – 200-400 мг/сут (в несколько приемов), 6-10 лет – 400-600 мг/сут (в 2-3 приема); 11-15 лет – 600-1000 мг/сут (в 2-3 приема).

Рекомендуемая схема дозирования представлена в таблице.

Длительность применения зависит от показания и индивидуальной реакции больного на препарат. Решение о переводе больного на Финлепсин , длительности его применения и отмене лечения принимается врачом индивидуально. Возможность снижения дозы препарата или прекращения лечения рассматривается по прошествии 2-3-летнего период полного отсутствия припадков.

Лечение прекращают, постепенно снижая дозу препарата в течение 1-2 лет, под контролем ЭЭГ. У детей при снижении суточной дозы препарата следует учитывать увеличение массы тела с возрастом.

Невралгия тройничного нерва, идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва

Начальная доза составляет 200-400 мг (1-2 таб.), которую повышают до 400-800 мг (2-4 таб.) в 1-2 приема, вплоть до полного исчезновения болей. У определенной части больных лечение можно продолжать с помощью более низкой поддерживающей дозы, составляющей 200 мг (1 таб.) 2 раза/сут (соответствует 400 мг/сут).

Пациентам пожилого возраста и больным с повышенной чувствительностью Финлепсин назначают в начальной дозе 100 мг (1/2 таб.) 2 раза/сут (соответствует 200 мг/сут).

Лечение алкогольной абстиненции в условиях стационара

Средняя суточная доза – по 200 мг (1 таб.) 3 раза/сут (соответствует 600 мг/сут). В тяжелых случаях в первые дни дозу можно повысить до 400 мг (2 таб.) 3 раза/сут (соответствует 1200 мг/сут).

При необходимости Финлепсин можно сочетать с другими веществами, применяемыми для лечения алкогольной абстиненции.

Лечение алкогольного абстинентного синдрома Финлепсином прекращают, постепенно снижая дозу в течение 7-10 дней.

В ходе лечения необходимо регулярно контролировать содержание карбамазепина в плазме крови.

В связи с возможным развитием побочных реакций со стороны центральной и вегетативной нервной системы, за пациентами устанавливают тщательное наблюдение в условиях стационара.

Боли при диабетической невропатии

Средняя суточная доза – 200 мг (1 таб.) 3 раза/сут (соответствует 600 мг/сут). В исключительных случаях Финлепсин можно назначать по 400 мг (2 таб.) 3 раза/сут (соответствует 1200 мг/сут).

Эпилептиформные судороги при рассеянном склерозе

Средняя доза – по 200 мг (1 таб.) 3 раза/сут (соответствует 600 мг/сут).

Лечение и профилактика психозов

Начальная доза и поддерживающая доза, как правило, одинаковы: 200-400 мг (1-2 таб.)/сут. При необходимости дозу можно повышать до 400 мг (2 таб.) 2 раза/сут (соответствует 800 мг/сут).

• детский возраст до 2 лет;
• повышенная чувствительность к бета-лактамным антибиотикам (в том числе, к пенициллинам, цефалоспоринам), другим компонентам препарата или к ингибиторам бета-лактамаз.

С осторожностью: тяжелые кровотечения (в т.ч., в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный колит, детский возраст, почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, при совместном применении высоких доз антикоагулянтов, при гипокалиемии.

• нарушения костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения);
• острая перемежающаяся порфирия (в т.ч. в анамнезе);
• AV-блокада;
• одновременное назначение препаратов лития и ингибиторов МАО;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам.

С осторожностью препарат следует применять при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, при нарушении функции печени и/или почек, у пациентов пожилого возраста, у больных с хроническим алкоголизмом (усиливается угнетение ЦНС, усиливается метаболизм карбамазепина), при гипонатриемии разведения (синдром гиперсекреции АДГ, гипопитуитаризм, гипотиреоз, недостаточность коры надпочечников), при угнетении костномозгового кроветворения на фоне приема препаратов (в анамнезе), при гиперплазии предстательной железы, повышении внутриглазного давления; при одновременном применении с седативными и снотворными лекарственными препаратами.

Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, сыпь, буллезный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая анафилактический шок).

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, желтуха, стоматит, боль в животе, псевдомембранозный колит, гепатит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, увеличение времени кровотечения), гемолитическая анемия, агранулоцитоз, ложноположительная прямая проба Кумбса, панцитопения, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение протромбинового времени, тромбоцитов.

Со стороны мочевыделителыюй системы: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, «приливы».

Лабораторные показатели: гипоальбуминемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, эозинофилия, повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Местные реакции: флебит, тромбофлебит, гипертермия в месте введения, гиперемия и уплотнение в месте введения.

Прочие: грибковые суперинфекции, лихорадка, артралгия.

При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), иногда (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость, головная боль, парез аккомодации; иногда - аномальные непроизвольные движения (например, тремор, "порхающий" тремор - asterixis, дистония, тики), нистагм; редко - галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, снижение аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, психомоторное возбуждение, дезориентация; активация психоза, орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, нарушения речи (например, дизартрия или невнятная речь), хореоатетоидные расстройства, периферический неврит, парестезии, мышечная слабость и симптомы пареза. Роль препарата в развитии ЗНС, особенно в сочетании с нейролептиками, остается невыясненной.

Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций карбамазепина в плазме крови.

Аллергические реакции: часто - крапивница; иногда - эритродермия, мультиорганные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом (в т.ч. узловатая эритема, как проявление кожного васкулита), лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут также вовлекаться и другие органы (например, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка), асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек, аллергический пневмонит или эозинофильная пневмония. При возникновении указанных выше аллергических реакций применение препарата должно быть прекращено. Редко - волчаночноподобный синдром, кожный зуд, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фоточувствительность.

Со стороны органов кроветворения: часто - лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия; редко - лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты, агранулоцитоз, апластическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, острая "перемежающаяся" порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия, спленомегалия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, сухость во рту, повышение активности ГГТ (вследствие индукции этого фермента в печени), что обычно не имеет клинического значения, повышение активности щелочной фосфатазы; иногда - повышение активности печеночных трансаминаз, диарея или запоры, абдоминальные боли; редко - глоссит, гингивит, стоматит, панкреатит, гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, желтуха, гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны сердечно сосудистой системы: редко - нарушения внутрисердечной проводимости, снижение или повышение АД, брадикардия, аритмии, AV-блокада с обмороками, коллапс, усугубление или развитие хронической сердечной недостаточности, обострение ИБС (в т.ч. появление или учащение приступов стенокардии), тромбофлебит, тромбоэмболический синдром.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: часто - отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия (снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, сходного с действием АДГ, что в редких случаях приводит к гипонатриемии разведения, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями); редко - повышение уровня пролактина (может сопровождаться галактореей и гинекомастией), снижение концентрации L-тироксина и повышение концентрации тиреотропного гормона (обычно не сопровождается клиническими проявлениями), нарушения кальций-фосфорного обмена в костной ткани (снижение концентрации Ca²⁺ и 25-ОН-колекальциферола в плазме), остеомаляция, гиперхолестеринемия (включая холестерин-ЛПВП), гипертриглицеридемия и увеличение лимфатических узлов, гирсутизм.

Со стороны мочеполовой системы: редко - интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение мочевины/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи, снижение потенции.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия или судороги.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения вкусовых ощущений, помутнение хрусталика, конъюнктивит, нарушения слуха, в т.ч. шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, изменения восприятия высоты звука.

Прочие: нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, потливость, алопеция.

Пиперациллин представляет собой полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин ингибирует синтез мембраны клеточной стенки микроорганизма. Тазобактам - сульфоновое производное триазолметилпенициллановой кислоты, является мощным ингибитором многих бета-лактамаз (включая плазмидные и хромосомные бета-лактамазы), которые часто вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, в том числе цефалоспоринам третьего поколения. Присутствие тазобактама в составе комбинированного препарата усиливает противомикробную активность и расширяет спектр действия пиперациллина за счет включения в него бактерий, образующих бета-лактамазы, которые обычно устойчивы к пиперациллину и другим бета-лактамным антибиотикам.

Препарат активен в отношении:

Грамотрицательных бактерий: продуцирующих и непродуцирующих бета-лактамазу штаммов Escherichia coli, Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Klebsiella spp. (в том числе Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Enlerobacter spp. (в том числе Enlerobacter cloaca, Enlerobacter aerogenes), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Providencia reltgery, Providencia stuarlii, Plesiomonas shigelloides, Morganella morganii, Serratia spp. (в том числе Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и другие Pseudomonas spp. (в том числе Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens), Xanthamonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella spp. (в том числе Branhamella catarrhalis), Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Pasteurella mullocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis.

Грамположительных бактерий: продуцирующих и непродуцирующих бета-лактамазу штаммов Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, Streptococcus agalacliae, Streptococcus spp. группы viridans подгруппы С и G), Enterococcus spp. (Enlerococcus faecalis, Enterococcus faecium), Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus saprophytics, Staphylococcus epidermidis (коагулазоотрицательные), Listeria monocytogenes, Nocardia spp.

Анаэробных бактерий: продуцирующих и непродуцирующих бета-лактамазу штаммов Bacleroides spp. (Bacteroides bivius, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis), подгруппы Bacleroides fragilis (Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacleroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides asaccharolyticus), Peptostreplococcus spp., Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp. (в т. ч. Clostridium difficile, Clostridium perfringens), Veilonella spp. и Actynomyces spp.

Противоэпилептический препарат (производное дибензазепина), оказывающий также антидепрессивное, антипсихотическое и антидиуретическое действие, обладает анальгезирующим действием у больных с невралгией. Механизм действия связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации мембраны перевозбужденных нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Предотвращает повторное образование Na⁺-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах. Снижает высвобождение возбуждающей нейромедиаторной аминокислоты глутамата, повышает сниженный судорожный порог ЦНС и, таким образом, уменьшает риск развития эпилептического приступа. Увеличивает проводимость K⁺, модулирует потенциалзависимые Ca²⁺каналы, что также может вносить вклад в противосудорожное действие препарата. Эффективен при фокальных (парциальных) эпилептических приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических эпилептических приступах, а также при комбинации указанных типов приступов (обычно неэффективен при малых приступах - petit mal, абсансах и миоклонических приступах). У пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) отмечено положительное влияние на симптомы тревожности и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. Влияние на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависит от дозы. Начало противосудорожного эффекта варьирует от нескольких часов до нескольких дней (иногда до 1 мес вследствие аутоиндукции метаболизма).

При эссенциальной и вторичной невралгии тройничного нерва карбамазепин в большинстве случаев предупреждает появление болевых приступов. Ослабление болей при невралгии тройничного нерва отмечается через 8-72 ч.

При синдроме алкогольной абстиненции повышает порог судорожной готовности, который в данном состоянии обычно снижен и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома (повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки).

Антипсихотическое (антиманиакальное) действие развивается через 7-10 дней, может быть обусловлено угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме в равновесном состоянии представлены в таблицах 1-2. Максимальные концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения внутривенного введения.

Таблица 1

Равновесные концентрации в плазме у взрослых после пятиминутного внутривенного введения пиперациллина/тазобактама.

Окончание 5 минутного введения.

Таблица 2

Равновесные концентрации в плазме у взрослых после тридцатиминутного внутривенного введения пиперациллина/тазобактама

Окончание 30 минутного введения

При увеличении дозы комбинации пиперациллин 2 г/тазобактам 250 мг до 4 г/500 мг, соответственно, наблюдается непропорциональное увеличение (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками плазмы как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на этот параметр пиперациллина, а присутствие пиперациллина - тазобактама.

Пиперациллин/тазобактам широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в том числе, в слизистой оболочке кишечника, желчном пузыре, легких, желчи, женских половых органах (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.

Пиперациллин метаболизируется до малоактивного дезэтилметаболита; тазобактам -до неактивного метаболит. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% принятой дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболит быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% принятой дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтиппиперациллин также экскретируются с желчью и выводятся кишечником.

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы составляет 0.7-1.2 ч. При снижении клиренса креатинина период полувыведения пиперациллина и тазобактама удлиняется.

Нарушение функции почек

По мере снижения клиренса креатинина периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек возрастают в 2 и 4 раза, соответственно.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18% тазобактама выводится в форме его метаболита.

Нарушение функции печени

Хотя у пациентов с нарушением функции печени периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются, коррекции дозы не требуется.

Всасывание

Абсорбция – медленная, но полная (прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания). После однократного приема таблетки C_max достигается через 12 ч. Среднее значение C_max неизмененного активного вещества после однократного приема карбамазепина в дозе 400 мг составляет около 4.5 мкг/мл. Время достижения C_max составляет 4-5 ч.

Распределение

C_ss препарата в плазме достигаются через 1-2 недели (скорость достижения зависит от индивидуальных особенностей метаболизма: аутоиндукция ферментных систем печени, гетероиндукция другими, одновременно применяемыми, лекарственными средствами), а также от состояния больного, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений C_ss в терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют около 30% от концентрации карбамазепина. Связывание с белками плазмы у детей – 55-59%, у взрослых – 70-80%. Кажущийся V_d – 0.8-1.9 л/кг. В спинномозговой жидкости и слюне создаются концентрации пропорционально количеству несвязанного с белками активного вещества (20-30%). Проникает через плацентарный барьер. Концентрация в грудном молоке составляет 25-60% от таковой в плазме.

Метаболизм

Метаболизируется в печени, преимущественно по эпоксидному пути с образованием главных метаболитов: активного – карбамазепин-10.11-эпоксида и неактивного конъюгата с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром P450 (CYP3A4). В результате метаболических реакций образуется и малоактивный метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. Может индуцировать собственный метаболизм. Концентрация карбамазепин-10,11-эпоксида составляет 30% от концентрации карбамазепина.

Выведение

T_1/2 после приема разовой пероральной дозы составляет 25-65 ч (в среднем около 36 ч), после повторного приема в зависимости от длительности лечения – 12-24 ч (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени). У пациентов, получающих дополнительно другие противосудорожные препараты-индукторы монооксигеназной системы (фенитоин, фенобарбитал) T_1/2 составляет в среднем 9-10 ч. После однократного приема карбамазепина внутрь 72% принятой дозы выводится с мочой и 28% с калом. Около 2% дозы выводится с мочой в виде неизменного карбамазепина, около 1% - в виде 10,11-эпоксидного метаболита.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей, вследствие ускоренной элиминации, может потребоваться применение относительно более высоких доз препарата на кг массы тела по сравнению со взрослыми.

Данных об изменении фармакокинетики карбамазепина у пациентов пожилого возраста нет.

Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллина/тазобактама или обоих препаратов отдельно у беременных. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. Беременным женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. При необходимости применения препарата в период лактации необходимо на время лечения прекратить грудное вскармливание.

Женщинам репродуктивного возраста Финлепсин по возможности назначается в виде монотерапии, в минимально эффективной дозе, т.к. частота врожденных аномалий новорожденных от матерей, принимавших комбинированное противоэпилептическое лечение, выше, чем при монотерапии.

При наступлении беременности необходимо сопоставить ожидаемую пользу терапии и возможные осложнения, особенно в I триместре беременности. Известно, что дети матерей, страдающих эпилепсией, предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития. Финлепсин способен повышать риск возникновения этих нарушений. Имеются единичные сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida). Противоэпилептические средства усиливают дефицит фолиевой кислоты, часто наблюдающийся во время беременности, что может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей, поэтому до наступления планируемой беременности и во время беременности рекомендуется прием фолиевой кислоты.

С целью профилактики геморрагических осложнений у новорожденных, женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин К.

Карбамазепин проникает в грудное молоко, поэтому следует сопоставить пользу и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии. При продолжении грудного вскармливания на фоне приема Финлепсина следует установить наблюдение за ребенком в связи с возможностью развития побочных реакций (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста. С осторожностью применять у детей старше 2-х лет.

Возможно применение у детей по показаниям.

У пожилых пациентов коррекция дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Перед началом лечения следует подробно опросить больного, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие аллергены. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и назначения эпинефрина (адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, постоянной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата и назначить соответствующую терапию (например, внутрь метронидазол, ванкомицин). Препараты, ингибирующие перистальтику кишечника, противопоказаны.

При лечении, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

В ряде случаев (чаще всего у больных с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения. Данный препарат содержит 2.79 мЭкв. (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия. У больных с гипокалиемией или принимающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Во время применения препарата возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов мели. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы (глюкозоксидазный метод).

Монотерапию эпилепсии начинают с назначения низкой начальной дозы, постепенно повышая ее до достижения желаемого терапевтического эффекта.

При подборе оптимальной дозы целесообразно определять концентрацию карбамазепина в плазме крови, в особенности при комбинированной терапии. В отдельных случаях оптимальная доза может значительно отклоняться от рекомендуемой начальной поддерживающей дозы, например, в связи с индукцией микросомальных ферментов печени или по причине взаимодействий при комбинированной терапии.

В некоторых случаях лечение противоэпилептическими препаратами сопровождалось возникновением суицидальных попыток/суицидальных намерений. Это было также подтверждено при проведении мета-анализа рандомизированных клинических испытаний с применением противоэпилептических средств. Поскольку механизм возникновения суицидальных попыток при использовании противоэпилептических препаратов не известен, нельзя исключить их возникновение и при лечении препаратом Финлепсин . Пациентов и обслуживающий персонал нужно предупредить о необходимости следить за появлением суицидальных мыслей/суицидального поведения, и в случае возникновения симптомов немедленно обращаться за медицинской помощью.

Финлепсин не следует комбинировать с седативно-снотворными средствами. При необходимости его можно сочетать с другими веществами, применяемыми для лечения алкогольной абстиненции. В ходе лечения необходимо регулярно контролировать содержание карбамазепина в плазме крови. В связи с развитием побочных эффектов со стороны ЦНС и вегетативной нервной системы за пациентами устанавливают тщательное наблюдение в условиях стационара.

При переводе больного на карбамазепин следует постепенно снижать дозу ранее назначенного противоэпилептического средства вплоть до его полной отмены. Внезапное прекращение приема карбамазепина может спровоцировать эпилептические приступы. Если необходимо резко прервать лечение, следует перевести больного на другое противоэпилептическое средство под прикрытием показанного в таких случаях препарата (например, диазепама, вводимого в/в или ректально, или фенитоина, вводимого в/в).

Описано несколько случаев рвоты, диареи и/или пониженного питания, судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, матери которых принимали карбамазепин одновременно с другими противосудорожными препаратами (возможно, эти реакции представляют собой проявления у новорожденных синдрома отмены).

Перед назначением карбамазепина и в процессе лечения необходимо исследование функции печени, особенно у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях печени, а также у пациентов пожилого возраста. В случае усиления уже имевшихся нарушений функции печени или при появлении активного заболевания печени препарат следует немедленно отменить.

Перед началом лечения необходимо провести исследование картины крови (включая подсчет тромбоцитов, ретикулоцитов), уровня железа в сыворотке крови, общего анализа мочи, уровня мочевины в крови, электроэнцефалограмму, определение концентрации электролитов в сыворотке крови (и периодически во время лечения, т.к. возможно развитие гипонатриемии). Впоследствии эти показатели следует контролировать в течение первого месяца лечения еженедельно, а затем - ежемесячно.

В большинстве случаев преходящее или стойкое снижение числа тромбоцитов и/или лейкоцитов не являются предвестниками начала апластической анемии или агранулоцитоза. Тем не менее, перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения следует проводить клинические анализы крови, включая подсчет числа тромбоцитов и, возможно, ретикулоцитов, а также определять уровень железа в сыворотке крови. Непрогрессирующая асимптоматическая лейкопения не требует отмены, однако лечение следует прекратить при появлении реакций гиперчувствительности или симптомов, предположительно свидетельствующих о развитии синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла. Слабо выраженные кожные реакции (изолированная макулезная или макулопапулезная экзантема) обычно проходят в течение нескольких дней или недель даже при продолжении лечения или после снижения дозы препарата (пациент в это время должен находиться под пристальным наблюдением врача).

Следует принимать во внимание возможность активации латентно протекающих психозов, а у пациентов пожилого возраста - возможность развития дезориентации или психомоторного возбуждения.

Возможны нарушения мужской фертильности и/или нарушения сперматогенеза, однако взаимосвязь этих нарушений с приемом карбамазепина пока не установлена.

Возможно появление межменструальных кровотечений при одновременном применении пероральных контрацептивов. Карбамазепин может отрицательно повлиять на надежность пероральных контрацептивных препаратов, поэтому женщинам репродуктивного возраста в период лечения следует применять альтернативные методы предохранения от беременности. Карбамазепин должен применяться только под врачебным наблюдением.

Необходимо довести до сведения пациентов информацию о ранних признаках токсичности, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени. Пациента информируют о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боли в горле, сыпь, изъязвлении слизистой оболочки полости рта, беспричинное возникновение синяков, геморрагий в виде петехий или пурпуры.

Перед началом лечения рекомендуется провести офтальмологическое обследование, включая исследование глазного дна щелевой лампой и измерение внутриглазного давления. В случае назначения препарата пациентам с повышением внутриглазного давления требуется постоянный контроль этого показателя.

Больным с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, поражениями печени и почек, а также лицам пожилого возраста назначают более низкие дозы препарата.

Хотя взаимосвязь между дозой карбамазепина, его концентрацией и клинической эффективностью или переносимостью весьма незначительна, тем не менее, регулярное определение уровня карбамазепина может оказаться полезным в следующих ситуациях: при резком повышении частоты приступов; для того, чтобы проверить, принимает ли пациент препарат должным образом; во время беременности; при лечении детей или подростков; при подозрении на нарушения всасывания препарата; при подозрении на развитие токсических реакций в случае, если пациент принимает несколько лекарственных средств.

Во время лечения Финлепсином рекомендуется воздержаться от употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Совместное применение препарата с пробенецидом увеличивает периоды полувыведения и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

Одновременное применение препарата и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении высоких доз гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Препарат не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами в том числе с аминогликозидами. При применении совместно с другими антибиотиками, препараты следует вводить раздельно; наиболее предпочтительно введение пиперациллина/тазобактама и аминогликозидов разграничить во времени.

Препарат не следует использовать совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат и добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Одновременное назначение карбамазепина с ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению его концентрации в плазме крови и развитию побочных реакций.

Совместное применение индукторов CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина, снижению его концентрации в плазме крови и уменьшению терапевтического эффекта; напротив, их отмена может снижать скорость биотрансформации карбамазепина и приводить к повышению его концентрации.

Повышают концентрацию карбамазепина в плазме: верапамил, дилтиазем, фелодипин, декстропропоксифен, вилоксазин, флуоксетин, флувоксамин, циметидин, ацетазоламид, даназол, дезипрамин, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах), макролиды (эритромицин, джозамицин, кларитромицин, тролеандомицин), азолы (итраконазол, кетоконазол, флуконазол), терфенадин, лоратадин, изониазид, пропоксифен, грейпфрутовый сок, ингибиторы вирусной протеазы, используемые при терапии ВИЧ-инфекции (например, ритонавир) - требуется коррекция режима дозирования или мониторирование концентрации карбамазепина в плазме.

Фелбамат снижает концентрацию карбамазепина в плазме и повышает концентрацию карбамазепин-10,11-эпоксида, при этом возможно одновременное снижение концентрации в сыворотке фелбамата.

Концентрацию карбамазепина снижают фенобарбитал, фенитоин, примидон, метсуксимид, фенсуксимид, теофиллин, рифампицин, цисплатин, доксорубицин, возможно, клоназепам, вальпромид, вальпроевая кислота, окскарбазепин и растительные лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Существует возможность вытеснения вальпроевой кислотой и примидоном карбамазепина из связи с белками плазмы и повышение концентрации фармакологически активного метаболита (карбамазепина-10,11-эпоксида). При сочетанном применении Финлепсина с вальпроевой кислотой в исключительных случаях может наступить кома или спутанность сознания.

Изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида (необходим мониторинг концентрации карбамазепина в плазме).

Карбамазепин может снизить концентрацию в плазме (уменьшить или даже полностью нивелировать эффекты), что может потребовать коррекцию доз следующих препаратов: клобазама, клоназепама, дигоксина этосуксимида, примидона, вальпроевой кислоты, алпразолама, ГКС (преднизолона, дексаметазона), циклоспорина, тетерациклинов (доксициклин), галоперидола, метадона, пероральных препаратов, содержащих эстрогены и/или прогестерон (необходим подбор альтернативных методов контрацепции), теофиллина, пероральных антикоагулянтов (варфарина, фенпрокумона, дикумарола), ламотриджина, топирамата, трициклических антидепрессантов (имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, кломипрамина), клозапина, фелбамата, тиагабина, окскарбазепина, ингибиторов протеаз, применяемых при терапии ВИЧ-инфекции (индинавира, ритонавира, саквинавира), блокаторов кальциевых каналов (группа дигидропиридина, например фелодипин), итраконазола, левотироксина, мидазолама, оланзапина, празиквантела, рисперидона, трамадола, зипрасидона.

Существует возможность повышения или снижения уровня фенитоина в плазме крови на фоне карбамазепина и повышения уровня мефенитоина.

При одновременном применении карбамазепина и препаратов лития могут усиливаться нейротоксические влияния обоих активных веществ.

Тетрациклины могут ослаблять терапевтический эффект карбамазепина.

При совместном применении с парацетамолом повышается риск его токсического влияния на печень и снижается терапевтическая эффективность (ускорение метаболизма парацетамола).

Одновременное назначение карбамазепина с фенотиазином, пимозидом, тиоксантенами, молиндоном, галоперидолом, мапротилином, клозапином и трициклическими антидепрессантами приводит к усилению угнетающего действия на центральную нервную систему и ослаблению противосудорожного эффекта карбамазепина.

Ингибиторы МАО увеличивают риск развития гиперпиретических кризов, гипертонических кризов, судорог, смертельного исхода (перед назначением карбамазепина ингибиторы МАО должны быть отменены, как минимум, за 2 недели или, если позволяет клиническая ситуация, даже за больший срок).

Одновременное назначение с диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями.

Ослабляет эффекты недеполяризующих миорелаксантов (панкурония). В случае применения такой комбинации может возникнуть необходимость повышения дозы миорелаксантов, при этом необходим тщательный мониторинг состояния пациента в связи с возможностью более быстрого прекращения действия миорелаксантов.

Карбамазепин снижает переносимость этанола.

Миелотоксические лекарственные препараты усиливают проявление гематотоксичности препарата.

Ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов, гормональных контрацептивных препаратов, фолиевой кислоты, празиквантела, может усиливать элиминацию гормонов щитовидной железы.

Ускоряет метаболизм средств для наркоза (энфлурана, галотана, фторотана) и повышает риск развития гепатотоксических эффектов.

Усиливает образование нефротоксичных метаболитов метоксифлурана.

Усиливает гепатотоксическое действие изониазида.

Симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея, повышенная нервно-мышечная возбудимость и судороги. В зависимости от клинических проявлений назначается симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.

Симптомы: обычно отражают нарушения со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной системы.

Со стороны ЦНС и органов чувств: угнетение функций ЦНС, дезориентация, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома, затуманенность зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (в начале), гипорефлексия (позже), судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, снижение АД, иногда - повышение АД, нарушения внутрижелудочковой проводимости с расширением комплекса QRS, обмороки, остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота, задержка эвакуации пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, олигурия или анурия, задержка жидкости, гипонатриемия.

Лабораторные показатели: лейкоцитоз или лейкопения, гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия и глюкозурия, повышение мышечной фракции КФК.

Лечение: специфический антидот отсутствует. Необходимо симптоматическое поддерживающее лечение в ОИТ, мониторирование функций сердца, температуры тела, корнеальных рефлексов, функций почек и мочевого пузыря, коррекция электролитных расстройств. Необходимо определение концентрации карбамазепина в плазме для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки, промывание желудка, назначение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию на 2 и 3 сутки и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны, однако диализ показан при сочетании тяжелого отравления и почечной недостаточности. У маленьких детей может возникнуть потребность в гемотрансфузии.