Твинста и Цефтазидим

• артериальная гипертензия (для пациентов, АД которых недостаточно контролируется телмисартаном или амлодипином в монотерапии);
• артериальная гипертензия (для пациентов, которым показана комбинированная терапия);
• пациентам с артериальной гипертензией, получающим телмисартан и амлодипин в виде отдельных таблеток, в качестве замены данной терапии.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• тяжелые инфекции, включая внутрибольничные (септицемия, бактериемия, перитонит, менингит, инфекции у пациентов со сниженным иммунитетом, инфицированные ожоги);
• инфекции мочевыводящих путей (острый и хронический пиелонефрит, пиелит, простатит, цистит, уретрит /только бактериальный/, абсцесс почки);
• инфекции нижних дыхательных путей (острый и хронический бронхит, инфицированные бронхоэктазы, пневмония, вызванная грамотрицательными бактериями, абсцесс легких, эмпиема плевры, инфекции легких у больных муковисцидозом);
• инфекции кожи и мягких тканей (мастит, раневые инфекции, кожные язвы, флегмона, рожа);
• инфекции костей и суставов (септический артрит, остеомиелит, бактериальный бурсит);
• инфекции ЖКТ, брюшной полости и желчных путей (энтероколит, забрюшинные абсцессы, дивертикулит, воспаление органов малого таза, холецистит, холангит, эмпиема желчного пузыря);
• инфекции органов малого таза и женских половых органов;
• гонорея (особенно при повышенной чувствительности к антибактериальным препаратам из группы пенициллинов);
• инфекции уха, горла, носа (средний отит, синусит, мастоидит).

Взрослые

Препарат Твинста необходимо принимать 1 раз/сут, внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Твинста может назначаться пациентам, получающим те же дозы телмисартана и амлодипина в виде отдельных таблеток, для удобства терапии и увеличения приверженности лечения.

Твинста может назначаться пациентам, у которых применение одного амлодипина или одного телмисартана не приводит к адекватному контролю АД. Пациенты, принимающие амлодипин в дозе 10 мг, у которых отмечаются побочные реакции, ограничивающие прием препарата, например, периферические отеки, могут перейти на прием препарата Твинста в дозе 40/5 мг 1 раз/сут, что позволит уменьшить дозу амлодипина, но не снизит общий ожидаемый антигипертензивный эффект.

Лечение артериальной гипертензии у пациента может начинаться с применением препарата Твинста в том случае, когда предполагается, что достижение контроля АД с помощью какого-либо одного препарата маловероятно. Обычная начальная доза препарата Твинста - 40/5 мг 1 раз/сут. Пациенты, у которых необходимо более значительное снижение АД, могут начинать прием препарата Твинста в дозе 80/5 мг 1 раз/сут.

Если, по крайней мере, через 2 недели лечения потребуется дополнительное снижение АД, доза препарата может быть постепенно увеличена до максимальной дозы 80/10 мг 1 раз/сут.

Твинста может применяться вместе с другими гипотензивными препаратами.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе, изменений дозирования препарата не требуется. Амлодипин и телмисартан не удаляются из организма при проведении гемодиализа.

Нарушения функции печени

У пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени препарат Твинста должен применяться с осторожностью. Доза телмисартана не должна превышать 40 мг 1 раз/сут.

Пожилые пациенты

Режим дозирования не требует изменений.

Особенности действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене

После первой дозы телмисартана гипотензивное действие постепенно развивается в течение первых 3-х ч и действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены.

Препарат назначается внутривенно или внутримышечно. Доза препарата устанавливается индивидуально, с учетом тяжести течения заболевания, локализации инфекции и чувствительности возбудителя, возраста и массы тела, функции почек.

Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1 г каждые 8-12 ч или по 2 г с интервалом 12 ч. При тяжелом течении инфекций, особенно у пациентов со сниженным иммунитетом (включая пациентов с нейтропенией) - по 2 г каждые 8 ч или по 3 г каждые 12 часов. При неосложненных инфекциях мочевыводящих путей - 0.25 г 2 раза в сутки. При осложненных инфекциях мочевыводящих путей - 0,5-1 г 2 раза в сутки.

При муковисцидозе, пациентам с инфекциями дыхательной системы, вызванными Psеudomonas spp. - по 30-50 мг/кг 3 раза в сутки (максимальная доза 9 г/сут).

При операциях на предстательной железе в профилактических целях вводят перед индукцией анестезии 1 г, повторяют введение после удаления катетера.

Детям старше 2 мес и до 12 лет назначают по 30-100 мг/кг/сут (за 2-3 введения), максимальная доза - 6 г/сут; детям со сниженным иммунитетом, муковисцидозом и менингитом - 150 мг/кг/сут в 3 введения, максимальная суточная доза - 6 г. Новорожденным и младенцам в возрасте до 2 мес назначают 25-60 мг/кг/сут в 2 введения.

Пациентам пожилого возраста - учитывая возможное снижение клиренса креатинина, рекомендованная доза цефтазидима не должна превышать 3 г/сут, особенно у пациентов старше 80 лет.

При нарушении функции почек начальная доза - 1 г. Поддерживающую дозу подбирают в зависимости от значений клиренса креатинина как указано ниже.

Пациентам с инфекциями тяжелого течения разовую дозу можно увеличить на 50%, при этом у них следует контролировать концентрацию цефтазидима в плазме крови (не должна превышать 40 мг/л).

Для детей клиренс креатинина рассчитывается в соответствии с идеальной массой тела или площадью поверхности тела.

На фоне гемодиализа поддерживающие дозы рассчитывают с учетом клиренса креатинина. введение проводят после каждого сеанса гемодиализа. На фоне перитонеального диализа и непрерывного амбулаторного перитонеального диализа помимо внутривенного введения цефтазидим можно включать в диализный раствор (125-250 мг на 2 л диализного раствора). У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на непрерывном гемодиализе с использованием артерио-венозного шунта, и у пациентов, находящихся на гемофильтрацин высокой скорости в отделении интенсивной терапии, рекомендуемые дозы - 1 г/сут ежедневно (за одно или несколько введений).

У пациентов, находящихся на гемофильтрации низкой скорости, применяют дозы, рекомендуемые при нарушении функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе или гемофильтрации с использованием вено-венозного шунта, рекомендуемые дозы представлены в таблице, расположенной ниже.

Дозы цефтазидима у пациентов, находящихся на гемофильтрации с применением вено-венозного шунта

* поддерживающая доза вводится каждые 12 час

Дозы цефтазидима у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе с применением вено-венозного шунта

* поддерживающая доза вводится каждые 12 час

Длительность лечения цефтазидимом составляет 7-14 дней. При инфекциях, вызванных Psеudomonas aeruginosa (пневмония, инфекционные осложнения при муковисцидозе, менингит) курс лечения может быть увеличен до 21 дня.

Приготовление растворов

1. "Первичное" разведение

2. "Вторичное" разведение

Для внутривенного капельного введения полученный вышеописанным способом раствор препарата дополнительно разводят в 50-100 мл одного из следующих растворителей, предназначенных для внутривенного введения:

• 0.9% раствор натрия хлорида,
• раствор Хартмана,
• 5% и 10% раствор декстрозы,
• 5% раствор декстрозы с 0,9% раствором натрия хлорида.

Использовать только свежеприготовленный раствор!

• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• обструкция выходящего тракта левого желудочка (в т.ч. высокая степень аортального стеноза);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• шок;
• непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или дефицит сахаразы/изомальтазы;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к активным компонентам или вспомогательным веществам;
• повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с:

• обструктивными заболеваниями желчных путей или печеночной недостаточностью;
• двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки;
• состоянием после трансплантации почки;
• сниженным ОЦК и/или гипонатриемией;
• двойной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС);
• другими состояниями, характеризующимися активацией РААС;
• первичным альдостеронизмом;
• стенозом аортального и митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатией;
• сердечной недостаточностью;
• гиперкалиемией;
• сахарным диабетом с дополнительным сердечно-сосудистым риском (т.е. сопутствующим заболеванием коронарных артерий /ИБС/);
• после 1 месяца после острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.

• повышенная чувствительность к цефтазидиму, другим компонентам препарата, другим цефалоспоринам, пенициллинам.

С осторожностью

• нарушение функции почек;
• период новорожденности;
• кровотечения в анамнезе;
• колит в анамнезе;
• синдром мальабсорбции (повышен риск снижения протромбиновой активности, особенно у пациентов с выраженной почечной и/или печеночной недостаточностью);
• комбинация с петлевыми диуретиками, аминогликозидами.

Внутри системно-органных классов частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Нежелательные побочные реакции классифицированы по органам и системам в соответствии с терминами MedDRA.

¹ ожидающиеся на основании опыта применения телмисартана

² ожидающиеся на основании опыта применения амлодипина

³ ожидающиеся при одновременном применении телмисартана и амлодипина

Дополнительная информация в отношении отдельных компонентов

Побочные эффекты, о которых ранее сообщалось при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или телмисартана), могут усиливаться при применении препарата Твинста , даже если они не наблюдались в клинических исследованиях или во время постмаркетингового периода.

Дополнительная информация в отношении комбинации компонентов

Периферические отеки, дозозависимый побочный эффект амлодипина, наблюдался реже у пациентов, которые получали комбинацию телмисартана и амлодипина, чем у пациентов, получавших только амлодипин.

Следующие побочные или неблагоприятные эффекты требуют особого внимания врачей. В скобках указаны возможные признаки и симптомы.

Менее часто или редко: гипотромбинемия (необычные кровотечения или кровоизлияния), псевдомембранозный колит (сильные спазмы и боль в животе или в области желудка; болезненность брюшной стенки при пальпации; сильная диарея с водянистым стулом; возможен также кровавая диарея; повышенная температура).

Основные принципы лечения - смотрите раздел "Передозировка".

Редко: аллергические реакции, особенно анафилаксия (бронхоспазм, гипотензия, повышенная температура, кожная сыпь, зуд, покраснение или отечность), многоморфная эритема или синдром Стивена-Джонсона (образование пузырей, шелушение или отслоение кожи и слизистых оболочек; возможно поражение глаз или других органов и систем), аутоиммунная лекарственная гемолитическая анемия (необычная усталость или слабость, желтушность склер или кожи), нарушение почечной функции (уменьшение количества мочи или ослабление концентрационной способности почек), судорожные припадки (наблюдаются особенно при применении высоких дозировок и у пациентов с нарушением почечной функции), флебит или тромбофлебит (боль, покраснение и отечность в месте проведения инъекций).

Более часто или менее часто: кандидоз полости рта, кандидозный стоматит (болезненность слизистой оболочки полости рта, десен или языка), реакции со стороны ЖКТ (диарея легкой степени, спазмы в животе, тошнота или рвота, анорексия), вагинальный кандидоз (вагинальный зуд и наличие выделений), транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, транзиторный гепатит, холестатическая желтуха, головные боли, головокружение, парестезии, вагинит, генитальный и анальный зуд.

Комбинированный препарат, содержащий два гипотензивных вещества с взаимодополняющим действием, позволяющими контролировать АД у пациентов с артериальной (эссенциальной) гипертензией: антагонист рецепторов ангиотензина II, телмисартан, и блокатор медленных кальциевых каналов, производное дигидропиридина, амлодипин. Комбинация этих веществ обладает аддитивным гипотензивным действием, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый отдельный компонент. Препарат Твинста , принимаемый 1 раз/сут, приводит к эффективному и устойчивому снижению АД в течение 24 ч.

Телмисартан

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁), эффективный при приеме внутрь. Обладает высоким сродством к подтипу AT₁-рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с подтипом AT₁-рецепторов ангиотензина II. Связь носит длительный характер. Не обладает сродством к другим рецепторам, в т.ч. к АТ₂-рецептору. Снижает концентрацию альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, кининаза II) (фермент, который также разрушает брадикинин). Поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

У пациентов телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало гипотензивного действия отмечается в течение 3-х ч после первого приема телмисартана. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженный гипотензивный эффект обычно развивается через 4-8 недель после регулярного приема.

У пациентов с артериальной гипертензией, телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены.

Амлодипин

Амлодипин - производное дигидропиридина, относится к классу блокаторов медленных кальциевых каналов. Он ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым релаксирующим эффектом на гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и снижению АД.

У пациентов с артериальной гипертензией применение амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч.

Ортостатическая артериальная гипотензия не характерна во время применения амлодипина вследствие медленного начала действия препарата. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводил к уменьшению сопротивления сосудов почек, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективному кровотоку плазмы в почках, без изменения фильтрации или протеинурии.

Амлодипин не приводит к каким-либо метаболическим неблагоприятным эффектам или изменениям содержания липидов плазмы крови, и поэтому подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью не сопровождается отрицательным инотропным действием (не снижается толерантность к физической нагрузке, не снижается фракция выброса левого желудочка).

Антибиотик группы цефалоспоринов III поколения широкого спектра действия для парентерального введения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Устойчив к действию большинства β-лактамаз. Действует на многие штаммы, устойчивые к ампициллину и другим цефалоспоринам.

Препарат активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов: Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Enterobacter spp. (включая Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae), Citrobacter spp. (включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Pasteurella multocida, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae (включая штаммы, устойчивые к ампициллину); грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитический стрептококк), Streptococcus agalactiae (группа В), Streptococcus pneumoniae; анаэробных микроорганизмов: Bacteroides spp. (но многие штаммы Bacteroides fragilis резистентны).

Активен in vitro против большинства штаммов следующих микроорганизмов (клиническое значение этой активности неизвестно): Clostridium perfringens, Acinetobacter spp., Haemophilus parainfluenzae, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Providencia spp., в т.ч. Providencia rettgeri, Salmonella spp., Shigella spp., Staphylococcus epidermidis, Yersinia enterocolitica.

Не активен в отношении устойчивых к метициллину Staphylococcus spp., Streptococcus faecalis, Enterococcus spp.; Listeria monocytogenes, Campylobacter spp. и Clostridium difficile.

Скорость и степень всасывания препарата Твинста эквивалентны биодоступности телмисартана и амлодипина при раздельном применении.

Телмисартан

Всасывание

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность - 50%. При приеме одновременно с пищей снижение AUC колеблется от 6% (при применении в дозе 40 мг) до 19% (при применении в дозе 160 мг). Через 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от приема пищи. C_max в плазме крови и, в меньшей степени, AUC увеличиваются непропорционально величине дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 99.5%, в основном, с альбумином и альфа₁-гликопротеином. Среднее значение видимого V_d в равновесной концентрации 500 л. Данных о клинически существенном накоплении телмисартана не имеется.

Метаболизм

Метаболизируется телмисартан путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение

T_1/2 составляет более 20 ч. Выводится в неизмененном виде с калом, выведение с мочой - менее 2%. Общий плазменный клиренс высокий (900 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Наблюдается разница в плазменных концентрациях телмисартана у мужчин и женщин. C_max и AUC были приблизительно в 3 и 2 раза, соответственно, выше у женщин по сравнению с мужчинами без значимого влияния на эффективность.

Фармакокинетика телмисартана у пациентов пожилого возраста не отличается от фармакокинетики у молодых пациентов.

Телмисартан связывается с белками плазмы крови и не удаляется при гемодиализе у пациентов с почечной недостаточностью. Также отмечаются более низкие концентрации телмисартана в плазме крови, Т_1/2 не изменяется.

Исследования фармакокинетики, проводившиеся у пациентов с нарушениями функции печени, показали, что абсолютная биодоступность телмисартана увеличивается почти до 100%. T_1/2 у пациентов с нарушениями функции печени не изменяется.

Амлодипин

Всасывание

После приема амлодипина внутрь в терапевтических дозах C_max в плазме крови достигается через 6-12 ч. Величина абсолютной биодоступности составляет от 64% до 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

V_d амлодипина составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются после постоянного применения препарата в течение 7-8 дней.

Метаболизм

Амлодипин в значительной степени (примерно на 90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Выведение амлодипина из плазмы крови происходит двухфазно. T_1/2 составляет приблизительно 30-50 ч. Амлодипин выводится с мочой как в неизмененном виде (10%), так и в виде метаболитов (60%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_1/2.

Фармакокинетика амлодипина у пациентов с нарушениями функции почек существенно не изменяется.

У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижался, что приводило к увеличению значения AUC примерно на 40-60%.

Всасывание

После в/м введения в дозах 0.5 г и 1 г C_max в плазме крови - 17 мкг/л и 39 мг/л соответственно, Т_max - 1 ч. C_max после в/в введения в дозах 0.5 или 1 г составляет 42 мкг/л и 69 мкг/л соответственно и достигается к концу инфузии. Концентрация препарата 4 мкг/мл сохраняется в течение 6-8 ч. Терапевтические сывороточные концентрации сохраняются в течение 8-12 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы обратимое и составляет менее 15 %. Бактерицидным действием обладает только свободная фракция цефтазидима. Степень связывания с белками плазмы крови не зависит от концентрации.

После в/в введения быстро распределяется в организме человека и достигает терапевтических концентраций в большинстве тканей и жидкостей организма, в т.ч. в синовиальной, перикардиальной и перитонеальной жидкостях, а также в желчи, мокроте и моче. Распределение также происходит в костях, в миокарде, желчном пузыре, коже и мягких тканях в концентрациях, достаточных для лечения инфекционных заболеваний, особенно при воспалительных процессах, усиливающих диффузию препарата. Плохо проникает через интактный ГЭБ. При менингите концентрация в спинномозговой жидкости достигает терапевтического уровня.

V_d составляет 0.21-0.28 л/кг.

Препарат накапливается в мягких тканях, почках, легких, костях, суставах, серозных полостях.

Метаболизм

Препарат не метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 при нормальной функции почек – 1.8 ч. Выводится почками до 80-90% (70% введенной дозы выводится в первые 4 ч) в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в равной степени в течение 24 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 при нарушении функции почек – 2.2 ч.

Нарушение функции печени не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику препарата (коррекции дозы не требуется).

Специальных исследований по применению препарата Твинста при беременности и в период лактации не проводилось. Влияния, связанные с отдельными компонентами препарата, описаны ниже.

Беременность

Телмисартан

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано при беременности. При наступлении беременности применение препарата следует немедленно прекратить. При необходимости следует назначить альтернативную терапию.

Доклинические исследования телмисартана не выявили тератогенных свойств, но установили наличие фетотоксичности.

Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности оказывает фетотоксичическое действие (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа плода), а также наблюдается неонатальная токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия и гиперкалиемия).

У пациенток, планирующих беременность, следует заменить антагонисты рецепторов ангиотензина II на другие антигипертензивные препараты, которые имеют установленный профиль безопасности при применении у беременных женщин (если только продолжение лечения антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается необходимым).

Если антагонисты рецепторов ангиотензина II применяются при беременности, то, начиная со II триместра беременности, рекомендуется проводить УЗИ почек и костей черепа плода. Новорожденных, матери которых получали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует тщательно наблюдать в отношении развития артериальной гипотензии.

Амлодипин

Имеющиеся ограниченные данные в отношении воздействия амлодипина или других блокаторов кальциевых каналов, не указывают на наличие отрицательного влияния на плод. Однако возможен риск замедления процесса родов.

Период кормления грудью

Специальных исследований о выделении телмисартана и/или амлодипина с грудным молоком у женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что телмисартан выделяется с молоком лактирующих животных. Учитывая возможные неблагоприятные реакции, решение о продолжении кормления грудью или об отмене терапии должно приниматься с учетом ее значимости для матери.

Исследований влияния препарата на фертильность человека не проводилось.

До настоящего времени достаточного количества адекватных и строго контролируемых исследований по данному препарату у беременных женщин не проводилось. Изучение репродукции на животньгх не выявило риска неблагоприятного действия на плод.

Однако, как и в случае с большинством других цефалоспоринов, проникающих через плаценту, необходимо крайне осторожно подходить к назначению данного препарата беременным женщинам. Если все же существует необходимость такого назначения, то необходимо тщательно взвесить соотношение возможного риска для плода и пользы для матери от лечения этим препаратом некоторых тяжелых заболеваний и таких состояний, когда существует угроза для жизни матери, или, когда по каким-либо причинам терапия другими препаратами недоступна или неэффективна.

Цефтазидим проникает в грудное молоко в низкой концентрации, и до настоящего времени каких-либо осложнений не зарегистрировано, но несмотря на это следует избегать грудного вскармливания или, как и в случае с применением во время беременности, необходимо крайне осторожно подходить к его назначению при грудном вскармливании.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

При необходимости применения препарата у новорожденных и детей в возрасте до 1 мес следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска терапии.

Детям в возрасте до 1 мес – в/в инфузия в дозе из расчета 30 мг/кг/сут (кратность введения 2).

Детям в возрасте от 2 мес до 12 лет– в/в инфузия в дозе из расчета 30-50 мг/кг/сут (кратность введения 3).

Детям со сниженным иммунитетом, муковисцидозом, менингитом препарат назначают в дозе до 150 мг/кг/сут каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза для детей не должна превышать 6 г.

У пациентов пожилого возраста режим дозирования не требует изменений.

Пациентам пожилого возраста максимальная суточная доза не должна превышать 3 г.

Во время лечения лекарственными препаратами, которые влияют на РААС, особенно при наличии нарушений функции почек и/или сердечной недостаточности, может возникать гиперкалиемия. У таких пациентов рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови. Пациентам с нарушениями функции почек также рекомендуется периодический контроль концентрации креатинина в сыворотке крови. У некоторых пациентов, вследствие подавления РААС, особенно при применении комбинации средств, действующих на эту систему (например, добавление ингибитора АПФ или алискирена, прямого ингибитора ренина, к антагонистам рецепторов ангиотензина II), нарушается функция почек (включая острую почечную недостаточность). Терапия, сопровождающаяся подобной двойной блокадой РААС, не рекомендована и поэтому должна быть ограничена и проводиться строго индивидуально при тщательном контроле функции почек.

В случаях зависимости сосудистого тонуса и функции почек преимущественно от активности РААС (например, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, в т.ч. при стенозе почечных артерий) назначение препаратов, влияющих на эту систему, может сопровождаться развитием острой артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигурии, и, в редких случаях, острой почечной недостаточностью.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, принимающих лекарственные препараты, влияющие на РААС, существует повышенный риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

У пациентов с первичным альдостеронизмом антигипертензивные лекарственные препараты, механизм действия которых состоит в ингибировании РААС, как правило, не эффективны. Таким образом, применение телмисартана в таких случаях не рекомендуется.

У пациентов с аортальным или митральным стенозом, или при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии применение препарата Твинста , также как и других вазодилататоров, требует особой осторожности.

В клиническом исследовании установлено, что применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемической этиологии III и IV функционального класса (по классификации NYHA) сопровождалось более частым развитием отека легких (несмотря на отсутствие существенных различий в частоте ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо).

У пациентов с сахарным диабетом ИБС может протекать бессимптомно, вследствие чего может быть недиагностированной. Пациентам с сахарным диабетом необходимо пройти соответствующее обследование для диагностики и лечения ИБС (например, пробу с физической нагрузкой) перед началом лечения препаратом Твинста . У пациентов с сахарным диабетом с сопутствующей ИБС вероятность фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти может быть увеличена при лечении такими антигипертензивными средствами как антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы АПФ.

Нет данных о применении препарата Твинста у пациентов с нестабильной стенокардией, в остром периоде и в течение одного месяца после инфаркта миокарда.

Ограничение потребления поваренной соли, интенсивная терапия диуретиками, диарея или рвота может привести к снижению ОЦК и/или гипонатриемии, вследствие чего возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии, особенно после приема первой дозы препарата. Перед применением препарата Твинста такие состояния требуют коррекции.

Опыт применения препарата Твинста у пациентов, которым была недавно проведена трансплантация почки, отсутствует. Амлодипин и телмисартан не удаляются при гемодиализе. Пациентам с нарушениями функции почек рекомендуется периодический контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови.

Рекомендации в отношении дозирования препарата у пациентов с нарушениями функции печени не разработаны, поэтому следует соблюдать осторожность.

Препарат Твинста эффективен при лечении пациентов негроидной расы (в этой популяции обычно снижена активность ренина в крови).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились. Однако следует принимать во внимание, что во время лечения могут отмечаться такие нежелательные эффекты, как обморок, сонливость или головокружение. Поэтому следует соблюдать осторожность или избегать выполнения таких потенциально опасных действий, как вождение автотранспорта или управление механизмами.

При необходимости применения препарата следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска у пациентов с указаниями в анамнезе на кровотечения, заболевания ЖКТ, особенно НЯК.

У пациентов с зарегистрированной в анамнезе аллергией на пенициллины отмечена перекрестная повышенная чувствительность к цефалоспоринам у 3-7% пациентов. Хотя у многих пациентов с аллергией на пенициллин, проявляющейся в виде сыпи, цефалоспорины примени без нежелательных последствий, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата Цефтазидим.

Цефтазидим может препятствовать синтезу витамина К вследствие подавления кишечной флоры, что может вызвать снижение уровня зависимых от витамина К факторов свертывания крови, и в редких случаях привести к гипотромбинемии и кровотечению. Назначение витамина К быстро устраняет гипотромбинемию.

У тяжелых, пожилых и ослабленных больных, у пациентов с нарушением функции печени и у лиц с неполноценным питанием риск развития кровотечений наиболее высок.

Продолжительное применение препарата Цефтазидим может привести к усиленному росту нечувствительных к цефалоспоринам микроорганизмов. Если во время лечения развивается суперинфекция, необходимо принять соответствующие меры.

У некоторых пациентов во время или после применения цефтазидима может развиваться псевдомембранозный колит, вызываемый токсином Clostridium difficile. В легких случаях достаточно отмены препарата, а в более тяжелых - рекомендуется восстановление водно-солевого и белкового баланса, назначают метронидазол, бацитрацин или ванкомицин.

Влияние на диагностические тесты

• реакция Кумбса (антиглобулиновый тест) - у пациентов получавших высокие дозы цефалоспориновых антибиотиков реакция часто бывает положительна. Сообщалось о редких случаях гемолиза. У новорожденных, матери которых до родов получали цефалоспориновые антибиотики, реакция также может быть положительна;
• протромбиновое время может увеличиваться. Цефалоспориновые антибиотики могут тормозить синтез витамина К вследствии подавления кишечной флоры. У пациентов в тяжелом состоянии, с неполноценным питанием или с нарушенной печеночной функцией риск кровотечений наиболее высок.

Влияние на лабораторные тесты

Возможно увеличение активности АЛТ, ЩФ, АСТ в сыворотке крови, повышение содержания биллирубина, ЛДГ, азота мочевины, креатинина. В редких случаях отмечались транзиторные лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, лимфоцитоз или тромбоцитоз.

Использование в педиатрии

При необходимости применения препарата у новорожденных и детей в возрасте до 1 мес следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска терапии.

Взаимодействие между двумя активными компонентами, входящими в фиксированных дозах в состав данного препарата, в клинических исследованиях не выявлено.

Специальных исследований лекарственного взаимодействия препарата Твинста с другими препаратами не проводилось.

Комбинация активных компонентов

При одновременном применении с другими гипотензивными препаратами антигипертензивное действие препарата Твинста может усиливаться.

Можно ожидать, что некоторые препараты (например, баклофен и амифостин), благодаря своим фармакологическим свойствам, будут усиливать гипотензивное действие всех анитгипертензивных средств, включая препарат Твинста . Кроме того, ортостатическая гипотензия может усиливаться этанолом, барбитуратами, наркотическими средствами или антидепрессантами.

При одновременном применении с кортикостероидами (для системного применения) возможно снижение гипотензивного действия.

Основываясь на опыте применения других препаратов, влияющих на РААС, одновременное применение препарата Твинста и калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих добавок, калийсодержащей пищевой соли, других средств, повышающих содержание калия в крови (например, гепарина), может приводить к гиперкалиемии. Поэтому применение подобных комбинаций требует соблюдения осторожности и контроля содержания калия в крови.

Телмисартан

При одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами возможно усиление гипотензивного эффекта. В одном исследовании при комбинированном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось увеличение AUC_0-24 и C_max рамиприла и рамиприлата в 2.5 раза. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Двойная блокада РААС (например, одновременное применение ингибитора АПФ или алискирена, прямого ингибитора ренина с антагонистами рецепторов ангиотензина II) не рекомендуется из-за возможного нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в крови, сопровождающееся токсическими явлениями при применении одновременно с ингибиторами АПФ. В редких случаях подобные изменения зарегистрированы при назначении антагонистов рецептора ангиотензина II, в частности, телмисартана. При одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецептора ангиотензина II рекомендуется проводить определение содержания лития в крови.

НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту (в дозах, применяемых в качестве противовоспалительного средства), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС могут вызывать развитие острой почечной недостаточности у пациентов со сниженным ОЦК. Препараты, влияющие на активность РААС, в т.ч. телмисартан, могут обладать синергическим эффектом. У пациентов, получающих НПВС и телмисартан, в начале лечения следует компенсировать ОЦК и провести исследование функции почек.

При одновременном применении НПВС и антигипертензивных препаратов, подобных телмисартану, сообщалось об уменьшении антигипертензивного эффекта посредством ингибирования сосудорасширяющего эффекта простагландинов.

Не выявлено клинически значимого взаимодействия с дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, глибенкламидом, симвастатином, ибупрофеном, парацетамолом и амлодипином. Отмечено увеличение средней концентрации дигоксина в плазме крови в среднем на 20% (в одном случае на 39%). При одновременном применении телмисартана и дигоксина целесообразно проводить периодическое определение концентрации дигоксина в крови.

Амлодипин

Одновременное применение препарата Твинста с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, т.к. у некоторых пациентов в результате повышения биодоступности амлодипина может усиливаться его антигипертензивное действие.

В исследовании у пациентов пожилого возраста было показано, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, вероятно оказывая влияние на CYP3A4 (концентрации амлодипина в плазме крови увеличиваются примерно на 50% и усиливается эффект амлодипина). Нельзя исключить, что более активные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем.

Одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) может привести к снижению концентраций амлодипина в плазме крови. Показано регулярное медицинское наблюдение. Во время применения индукторов CYP3A4, а также после их отмены рекомендуется (по возможности) изменение дозы амлодипина.

Одновременное применение симвастатина в дозе 80 мг с амлодипином, вне зависимости от дозы, способствует увеличению экспозиции симвастатина до 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

При одновременном применении амлодипин пожет повышать системную экспозицию циклоспорина или тасонермина. В таких случаях рекомендуется регулярный контроль концентрации циклоспорина или тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

Установлена безопасность одновременного применения амлодипина с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином (применяемым сублингвально), НПВС, антибиотиками и гипогликемическими препаратами для приема внутрь.

При одновременном применении амлодипина и силденафила показано, что каждый препарат оказывал независимое антигипертензивное действие.

Дополнительная информация

Одновременное применение у 20 здоровых добровольцев 240 мл сока грейпфрута с однократной дозой амлодипина 10 мг, принимавшейся внутрь, не приводило к существенному влиянию на фармакокинетические свойства амлодипина.

Одновременное применение амлодипина с циметидином не оказывало существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Одновременное применение амлодипина с аторвастатином, дигоксином или варфарином существенно не влияло на фармакокинетику или фармакодинамику этих препаратов.

Отмечается синергизм антибактериального действия при одновременном применении с аминогликозидами.

"Петлевые" диуретики, аминогликозиды, ванкомицин, клиндамицин снижают клиренс цефтазидима, в результате чего возрастает риск нефротоксического действия.

Бактериостатические антибиотики (в т.ч. хлорамфеникол) снижают действие препарата.

Фармацевтическое взаимодействие

Нельзя использовать раствор натрия гидрокарбоната в качестве растворителя (образуется диоксид углерода, это может потребовать выпуска газа наружу).

Фармацевтически несовместим с аминогликозидами (значительная взаимная инактивация: при одновременном применении эти препараты следует вводить в разные участки тела) и ванкомицином (образует осадок в зависимости от концентрации; при необходимости вводить два препарата через одну трубку, между их применением системы для в/в введения следует промыть).

Фармацевтически совместим со следующими растворами: при концентрации от 1 до 40 мг/мл – натрия хлорид 0.9%, натрия лактат, раствор Хартмана, декстроза (глюкоза) 5%, натрия хлорид 0.225% и декстроза (глюкоза) 5%, натрия хлорид 0.45% и декстроза (глюкоза) 5%, натрия хлорид 0.9% и декстроза (глюкоза) 5%, натрия хлорид 0.18% и декстроза (глюкоза) 4%, декстроза (глюкоза) 10%, декстран 40 (10%) в растворе натрия хлорида 0.9%, декстран 40 (10%) в растворе декстрозы (глюкозы) 5%, декстран 70 (6%) в растворе натрия хлорида 0.9%, декстран 70 (6%) в растворе декстрозы (глюкозы) 5%.

При концентрации от 0.05 до 0.25 мг/мл цефтазидим совместим с раствором для интраперитонеального диализа (лактат).

Для в/м введения цефтазидим может быть разведен раствором лидокаина гидрохлорида 0.5% или 1%. Оба компонента сохраняют активность, если цефтазидим добавляют к следующим растворам (концентрация цефтазидима 4 мг/мл): гидрокортизон, (гидрокортизона натрия фосфат) 1 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9% или растворе декстрозы (глюкозы) 5%, цефуроксим (цефуроксим натрия) 3 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9%, клоксациллин (клоксациллин натрия) 4 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9%, гепарин 10 МЕ/мл в растворе натрия хлорида 0.9%, калия хлорид 10 мэкв/л или 40 мэкв/л в растворе натрия хлорида 0.9%.

При смешивании раствора цефтазидима (500 мг в 1.5 мл воды для инъекций) и метронидазола (500 мг/100 мл) оба компонента сохраняют свою активность.

Случаи передозировки не выявлены. Возможные симптомы складываются из симптомов передозировки отдельных компонентов препарата.

Симптомы передозировки телмисартана: тахикардия, возможно брадикардия, головокружение, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность.

Симптомы передозировки амлодипина: чрезмерное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и симптомами чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии, контроль состояния пациента. Могут применяться такие методы лечения как индукция рвоты, промывание желудка, применение активированного угля. В случае выраженного снижения АД пациента следует перевести в горизонтальное положение с низким изголовьем; рекомендовано введение плазмозамещающих растворов. С целью противодействия блокаде кальциевых каналов показано в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.

Симптомы: введение неадекватно высоких доз препарата Цефтазидим может вызывать головокружение, парестезии, головную боль, судорожные припадки, отклонения в результатах лабораторных анализов.

Лечение: поскольку специфическое противоядие отсутствует, лечение передозировки цефалоспориновьгх антибиотиков симптоматическое и поддерживающее. В случае тяжелой передозировки, когда консервативная терапия безуспешна, концентрация препарата в крови может быть уменьшена при помощи гемодиализа.

Удаление препарата при проведении диализа: а)перитонеальный - полное выведение; б)гемодиализ - полное выведение.