Тебериф и Ко-Диротон

• лечение пациентов с первым эпизодом демиелинизации, в основе которого лежит острый воспалительный процесс, если иные диагнозы были исключены, и если существует высокий риск развития клинически достоверного рассеянного склероза;
• лечение пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, у которых заболевание характеризуется двумя или более обострениями за предшествующие два года.

Эффективность не была продемонстрирована у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в отсутствии обострений.

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Препарат вводят п/к. Лечение следует начинать под контролем врача-специалиста, имеющего опыт лечения данного заболевания. Лечение препаратом Тебериф с целью предотвращения развития тахифилаксии и снижения нежелательных реакций рекомендуется начинать с дозы 8.8 мкг и затем в течение 4 недель дозу увеличивать до рекомендуемой дозы согласно приведенной ниже схеме.

При назначении препарата Тебериф в дозе 44 мкг, начиная с 5-й недели вводится 0.5 мл препарата в данной дозировке. Для уменьшения гриппоподобных симптомов, связанных с назначением препарата Тебериф перед введением и в течение 24 ч после каждой инъекции, рекомендуется назначать жаропонижающее средство (антипиретик).

Первый эпизод демиелинизации

Доза интерферона бета-1а для пациентов с первым эпизодом демиелинизации составляет 44 мкг 3 раза в неделю п/к.

Ремиттирующий рассеянный склероз

Взрослым и подросткам старше 16 лет рекомендуемая доза препарата обычно составляет 44 мкг 3 раза в неделю. В дозе 22 мкг 3 раза в неделю препарат Тебериф назначается тем пациентам, которые, по мнению лечащего врача, недостаточно хорошо переносят высокую дозу.

Безопасность и эффективность применения интерферона бета-1а для п/к применения у подростков в возрасте 12-16 лет до сих пор окончательно не установлена. Данные по безопасности, приведенные в разделе "Побочное действие", не дают возможности дать рекомендации по режиму дозирования для этой группы пациентов. Тем не менее, опубликованные данные позволяют предположить, что профиль безопасности интерферона бета-1а у подростков от 12 до 16 лет, получающих п/к инъекции препарата в дозе 22 мкг 3 раза в неделю, аналогичен таковому у взрослых.

Безопасность и эффективность интерферона бета-1а у детей в возрасте до 12 лет не установлена, имеются лишь ограниченные сведения, поэтому препарат Тебериф не следует применять в этой возрастной группе.

Препарат следует применять в одно и то же время (желательно вечером), в определенные дни недели, с интервалом не менее 48 ч.

Препарат Тебериф можно использовать только в том случае, если раствор препарата прозрачен или слегка опалесцирует и, если в нем не содержится посторонних частиц.

В настоящее время нет четких рекомендаций о том, как долго следует проводить лечение. Рекомендуется оценивать состояние пациентов, как минимум, каждые 2 года в течение первых 4 лет лечения препаратом Тебериф , решение о более длительной терапии должно приниматься лечащим врачом индивидуально для каждого пациента.

Информация, которую необходимо довести до пациента

Чтобы применение препарата Тебериф было эффективным и безопасным, следует:

• применять препарат Тебериф только под наблюдением опытного врача;
• для предупреждения некроза необходимо внимательно прочитать инструкцию и следовать ее указаниям. При возникновении реакции в месте инъекции следует проконсультироваться с врачом;
• не следует менять дозы препарата без согласования с врачом;
• не следует прерывать лечение без согласования с врачом;
• необходимо предупредить врача, если имеется непереносимость каких-либо лекарственных препаратов;
• в ходе лечения необходимо сообщать врачу о любых нарушениях состояниях здоровья.

Самостоятельное п/к введение препарата

Поскольку препарат Тебериф выпускается в виде предварительно заполненного шприца для п/к введения, пациент может безопасно его применять в домашних условиях, как самостоятельно, так и при помощи родственников и друзей. Если возможно, первая инъекция должна быть сделана под наблюдением квалифицированного медицинского работника.

Перед применением препарата Тебериф необходимо внимательно прочитать следующую инструкцию:

1. Выбрать удобное время проведения инъекции. Инъекции желательно делать вечером перед сном.
2. Перед введением препарата тщательно вымыть руки водой с мылом.
3. Взять одну контурную ячейковую упаковку с заполненным шприцем из картонной пачки, которая должна храниться в холодильнике, и выдержать ее при комнатной температуре в течение нескольких минут для того, чтобы температура препарата сравнялась с температурой окружающего воздуха.

В случае появления конденсата на поверхности шприца следует подождать еще несколько минут до тех пор, пока конденсат не испарится.

В случае невозможности хранения невскрытого шприца в холодильнике, допустимо однократное хранение в защищенном от света месте не более 30 суток при температуре не выше 25°С. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке.

1. Перед использованием следует осмотреть раствор в шприце. При наличии взвешенных частиц или изменении цвета раствора, или повреждении шприца препарат не следует применять. Если появилась пена, что бывает когда шприц встряхивают или сильно покачивают, следует подождать, пока осядет пена.
2. Выбрать область тела для инъекции. Препарат Тебериф вводится в подкожную жировую клетчатку (жировой слой между кожей и мышечной тканью), поэтому следует выбирать места с рыхлой клетчаткой вдали от мест растяжения кожи, нервов, суставов и сосудов (на рис. 1 и 2 указаны рекомендованные области для инъекций):

• бедра (передняя поверхность бедер кроме паха и колена);
• живот (кроме срединной линии и околопупочной области);
• наружная поверхность плеч;
• ягодицы (верхний наружный квадрант).

Рис. 1. Схема расположения мест инъекций.

Рис. 2. Схема расположения мест инъекций в ягодичную область.

Не следует выбирать для инъекции болезненные точки, обесцвеченные, покрасневшие участки кожи или области с уплотнениями и узелками.

Каждый раз следует выбирать новое место для укола, так можно уменьшить неприятные ощущения и боль на участке кожи в месте инъекции. Внутри каждой инъекционной области есть много точек для укола. Следует постоянно менять точки инъекций внутри конкретной области.

1. Подготовка к инъекции.

Взять подготовленный шприц в рабочую руку. Снять защитный колпачок с иглы.

1. Количество раствора препарата Тебериф , которое нужно ввести при проведении инъекции, зависит от рекомендованной врачом дозы. Не следует хранить излишки препарата, оставшиеся в шприце, для повторного использования.

В зависимости от дозы, которую прописал врач, может потребоваться удалить лишний объем раствора препарата из шприца. В случае такой необходимости следует медленно и аккуратно нажимать на поршень шприца для удаления лишнего количества раствора. Следует давить на поршень до тех пор, пока поршень не дойдет до необходимой метки на этикетке шприца.

1. Следует предварительно продезинфицировать участок кожи, куда будет введен препарат Тебериф . Когда кожа обсохнет, слегка собрать кожу в складку большим и указательным пальцами (рис. 3).
2. Располагая шприц перпендикулярно месту инъекции, ввести иглу в кожу под углом 90° (рис. 4). Рекомендуемая глубина введения иглы составляет 6 мм от поверхности кожи. Глубина подбирается в зависимости от типа телосложения и толщины подкожной жировой клетчатки. Следует вводить препарат, равномерно нажимая на поршень шприца вниз до конца (до его полного опустошения).

Рис. 3.

Рис. 4.

1. Удалить шприц с иглой движением вертикально вверх, сохраняя прежний угол наклона.
2. К месту инъекции можно приложить сухой стерильный ватный шарик. При необходимости можно заклеить пластырем. Не рекомендуется растирать или массировать место инъекции после введения препарата.
3. Использованные шприцы следует выбрасывать только в специально отведенное место, недоступное для детей.
4. Если пациент забыл ввести препарат, необходимо сделать инъекцию немедленно, как только он вспомнит об этом. Следующую инъекцию производят через 48 ч. Не допускается вводить двойную дозу препарата.

Не следует прекращать применение препарата Тебериф без консультации с врачом.

Что делать в случае передозировки препаратом Тебериф

Ни одного случая передозировки до настоящего времени не описано. Однако в случае повышения дозы (увеличения одноразового объема и частоты приема в неделю) пациенту следует немедленно сообщить об этом врачу.

Коррекция режима дозирования

При превышении ВГН содержания АЛТ дозу препарата Тебериф необходимо снизить и постепенно увеличивать после нормализации активности АЛТ.

Временное снижение дозы препарата может потребоваться также при значительной выраженности гриппоподобных симптомов.

Применение у особых групп пациентов

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф пациентам с выраженной печеночной недостаточностью в анамнезе, признаками заболевания печени, признаками злоупотребления алкоголем, уровнем АЛТ в 2.5 раза превышающим ВГН. Терапию следует прекратить при появлении желтухи или других симптомов нарушения функции печени.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной почечной недостаточностью и миелосупрессией.

Внутрь.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Фиксированная комбинация не предназначена для начальной терапии. Комбинированный препарат с фиксированной дозой может заменить комбинацию 10 мг или 20 мг лизиноприла и 12.5 мг ГХТ у пациентов, состояние которых было стабилизировано на фоне терапии отдельными препаратами (в дозах, аналогичных в комбинированном препарате).

Обычная доза составляет 1 таблетка в сутки. Препарат Ко-Диротон следует принимать каждый день приблизительно в одно и то же время. Если желаемый терапевтический эффект не достигнут при применении в течение 2-4 недель, то дозу можно увеличить до 2 таблеток в сутки.

Максимальная суточная доза ГХТ составляет 100 мг, лизиноприла - 80 мг.

Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе комбинированного препарата Ко-Диротон (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек; тиазиды неэффективны при значениях КК 30 мл/мин или ниже (т.е. при тяжелой почечной недостаточности).

Препарат Ко-Диротон не следует применять в качестве начальной терапии у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с КК 30-80 мл/мин препарат Ко-Диротон можно применять только после индивидуального подбора дозы каждого из компонентов препарата. Рекомендуемая доза лизиноприла при его применении в виде монотерапии при почечной недостаточности легкой степени составляет 5-10 мг.

Предшествующее лечение диуретиками

После приема первой дозы препарата Ко-Диротон может развиться клинически выраженная артериальная гипотензия. Такой эффект наиболее вероятен у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса вследствие предшествующей терапии диуретиками. Прием диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала терапии препаратом Ко-Диротон. Если это невозможно, лечение следует начинать с монотерапии лизиноприлом в дозе 5 мг.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность применения данного лекарственного средства у детей не установлена.

• повышенная чувствительность к природному или рекомбинантному интерферону бета, к другим компонентам препарата;
• инициация терапии во время беременности;
• тяжелые депрессивные нарушения и/или суицидальные идеи;
• возраст до 12 лет.

• повышенная чувствительность к гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида, лизиноприлу, другим ингибиторам АПФ и/или любому из вспомогательных веществ препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. на фоне применения ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• анурия;
• тяжелая печеночная недостаточность или печеночная энцефалопатия (риск развития печеночной комы);
• рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Артериальная гипотензия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; реноваскулярная гипертензия; нарушение функции почек легкой и умеренной степени тяжести; состояние после трансплантации почки; аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; хроническая сердечная недостаточность; ишемическая болезнь сердца или цереброваскулярные заболевания; системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), угнетение костномозгового кроветворения, иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза); нарушение функции печени легкой и умеренной степени тяжести, прогрессирующие заболевания печени; сахарный диабет; гиперкалиемия; одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли; одновременное применение с препаратами лития; отягощенный аллергологический анамнез; одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых; одновременное проведение процедуры афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-афереза) с использованием декстран сульфата; гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (таких как AN69 ); состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. при терапии диуретиками, соблюдении диеты с ограничением поваренной соли, диализе, диарее или рвоте); применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии; гипокалиемия; гипонатриемия; гиперкальциемия; увеличение интервала QT на ЭКГ; одновременное применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ; одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, сердечных гликозидов; аллергические реакции на пенициллин в анамнезе; гиперпаратиреоз; гиперурикемия, подагра; применение у пациентов негроидной расы; применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Самые частые нежелательные реакции, наблюдающиеся при лечении интерфероном бета-1a, связаны с возникновением гриппоподобного синдрома. Гриппоподобные симптомы бывают особенно выраженными в начале лечения и ослабевают по частоте по мере продолжения лечения. Примерно у 70% пациентов, принимающих интерферон бета-1а, можно ожидать появления типичного гриппоподобного синдрома в первые 6 месяцев после начала лечения. Примерно у 30% пациентов возникают реакции в месте инъекции, преимущественно умеренное раздражение или эритема.

Асимптоматическое повышение лабораторных показателей печеночной функции и снижение количества лейкоцитов также являются частыми. Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационный период (помечены *) у пациентов с рассеянным склерозом.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с их частотой и системно-органным классом. Для обозначения частоты нежелательных реакций используется общепринятая классификация: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании полученных данных).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; редко - тромботическая микроангиопатия, включающая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитико-уремический синдром* (является класс-эффектом интерферонов; см. раздел "Особые указания"), панцитопения*.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции*.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - нарушение функции щитовидной железы, наиболее часто проявляющееся в виде гипо- или гипертиреоза (см. раздел "Особые указания").

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - бессимптомное повышение активности трансаминаз в крови; часто - значительное повышение активности трансаминаз в крови; нечасто - гепатит (с желтухой или без нее)*; редко - печеночная недостаточность*, аутоиммунный гепатит*.

Психические нарушения: часто - депрессия, бессонница; редко - суицидальные попытки (см. раздел "Особые указания").

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - судороги* (см. раздел "Особые указания"); частота неизвестна - преходящие неврологические симптомы (гипестезия, мышечные спазмы, парестезия, затруднения при ходьбе, ригидность мышц), которые могут имитировать обострение рассеянного склероза*.

Со стороны органа зрения: нечасто - поражение сосудов сетчатки (т.е. ретинопатия, "ватные пятна" на сетчатке, обструкция артерии или вены сетчатки)*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбоэмболия*.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка*; частота неизвестна - артериальная легочная гипертензия (класс-эффект, см. ниже "Артериальная легочная гипертензия").

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь, алопеция*; нечасто - крапивница*; редко - отек Квинке*, многоформная эритема*, кожная реакция, напоминающая многоформную эритему*, синдром Стивенса-Джонсона*.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия; редко - лекарственная красная волчанка*.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нефротический синдром*, гломерулосклероз* (см. раздел "Особые указания").

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции (например, кровоподтек, припухлость в месте инъекции, отек, покраснение), гриппоподобные симптомы; часто - боль в месте введения, утомляемость, озноб, лихорадка; нечасто - некроз в месте инъекции, припухлость в месте инъекции, абсцесс в месте инъекции, инфицирование места инъекции*, усиление потоотделения*; редко - флегмона в месте инъекции*.

Дети

Отдельные клинические или фармакокинетические исследования для детей и подростков не проводились. Однако опубликованные данные по применению интерферона бета-1а у подростков в возрасте от 12 до 16 лет, получавших интерферон бета-1а в дозе 22 мкг 3 раза в неделю п/к, позволяют предположить, что профиль безопасности препарата Тебериф в этой группе аналогичен таковому у взрослых пациентов.

Класс-эффекты

Применение интерферонов связано с потерей аппетита, головокружениями, беспокойством, аритмией, расширением кровеносных сосудов и учащенным сердцебиением, меноррагией и метроррагией.

В ходе лечения интерфероном бета может происходить усиленное образование антител.

Артериальная легочная гипертензия

На фоне применения препаратов интерферона бета регистрировались случаи артериальной легочной гипертензии. Данные случаи регистрировались на разных этапах лечения, в т.ч. через несколько лет после начала терапии интерфероном бета.

Пациенту необходимо информировать врача о любых перечисленных выше нежелательных реакциях, а также о тех, которые не указаны в данной инструкции. При сохранении нежелательных реакций в течение длительного времени или в случае развития тяжелых нежелательных реакций по усмотрению врача допускается временное снижение дозы препарата или прерывание лечения.

Перечисленные ниже нежелательные лекарственные реакции (НЛР), зарегистрированные на фоне применения лизиноприла и (или) гидрохлоротиазида, распределены по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не подлежит оценке на основе имеющихся данных).

Среди НЛР наиболее часто наблюдались кашель, головокружение, артериальная гипотензия и головная боль (возникали у 1-10% пациентов). По данным клинических исследований нежелательные эффекты были умеренно выраженными, носили транзиторный характер и в большинстве случаев не требовали отмены терапии.

Интерфероны относятся к группе эндогенных гликопротеинов, обладающих иммуномодулирующими, противовирусными и антипролиферативными свойствами. Белковая структура препарата Тебериф (интерферон бета-1а человеческий рекомбинантный) представляет собой природную аминокислотную последовательность интерферона бета человека, полученную методом генной инженерии с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка и, следовательно, является гликозилированным, как и природный, белком.

Независимо от способа введения, изменения фармакодинамического эффекта связывают с терапией препаратом Тебериф . После однократной дозы внутриклеточная и сывороточная активность 2’,5’-олигоаденилат-синтетазы (2’,5’OAS) и сывороточная концентрация бета-2-микроглобулина и неоптерина повышаются в течение 24 ч и затем в течение 2 дней начинают снижаться. При п/к и в/м введении ответ на введение препарата Тебериф полностью идентичен. После 4 последовательных п/к инъекций, повторяющихся каждые 48 ч, биологический ответ остается повышенным без признаков привыкания.

П/к введение интерферона бета-1а здоровым добровольцам и пациентам с рассеянным склерозом повышает уровень маркеров биологического ответа (активность 2',5'-олигоаденилат-синтетазы, концентрация неоптерина и бета-2-микроглобулина в плазме). Время достижения C_max после однократного п/к введения препарата Тебериф составляет от 24 до 48 ч для неоптерина, бета-2-микроглобулина и 2’,5'OAS, 12 ч для MXI и 24 ч для олигоаденилат-синтетазы 1 (OAS1) и олигоаденилат-синтетазы 2 (OAS2). Подобные пики концентраций для большинства этих маркеров наблюдаются после первого и шестого введений.

Механизм действия препарата Тебериф в организме больных рассеянным склерозом до конца не изучен. Показано, что препарат способствует ограничению повреждений ЦНС (демиелинизация), лежащих в основе заболевания.

Данные клинических исследований

Первый эпизод демиелинизации

В двухлетнем контролируемом клиническом исследовании интерферон бета-1а в рекомендуемой дозе продемонстрировал эффективность при лечении пациентов с первым эпизодом демиелинизации, предположительно в результате рассеянного склероза. У пациентов, включенных в исследование, отмечалось как минимум 2 асимптомных очага на Т2-взвешенных МРТ изображениях размером не менее 3 мм, причем хотя бы один из очагов был овальной формы, перивентрикулярным или инфратенториальным. Другие заболевания, которые могли лучше объяснить симптоматику пациента, чем диагноз рассеянного склероза, были исключены. Было установлено, что интерферон бета-1а 44 мкг при приеме 3 раза в неделю задерживал прогрессирование заболевания у пациентов с первым эпизодом демиелинизации. Снижение риска прогрессирования заболевания составило 52% по сравнению с плацебо. Данные эффективности интерферона бета-1а при приеме 44 мкг 3 раза в неделю приведены ниже.

Ремиттирующий рассеянный склероз

Безопасность и эффективность интерферона бета-1а были оценены у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом при дозах в диапазоне 11-44 мкг (2-12 млн. ME), вводимых п/к 3 раза в неделю. Было показано, что в дозе 44 мкг интерферон бета-1а снижает частоту (30% в течение 2 лет) и тяжесть обострений у пациентов с двумя и более обострениями в течение последних 2 лет и с оценкой от 0 до 5 по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) перед началом лечения. Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации уменьшилась с 39% (плацебо) до 30% и 27% (интерферон бета-1а 22 мкг и интерферон бета-1а 44 мкг соответственно). Через 4 года среднее снижение числа обострений составляло 22% и 29% у пациентов, получавших 22 мкг интерферона бета-1а и 44 мкг интерферона бета-1а соответственно, по сравнению с группой пациентов, получавших в течение 2 лет плацебо, а затем - интерферон бета-1а 22 мкг и интерферон бета-1а 44 мкг.

В трехгодичном исследовании у пациентов с вторично-прогрессирующим растерянным склерозом (3-6.5 баллов по шкале EDSS) с достоверным прогрессированием инвалидизации в течение предшествующих 2 лет и отсутствием обострений в течение предшествующих 8 нед., интерферон бета-1а не оказывал существенного влияния на инвалидизацию, однако частота обострений снизилась на 30%. При выделении двух групп пациентов (имевших или не имевших обострения заболевания за последние 2 года) в группе "без обострений" не было обнаружено влияния препарата на прогрессирование инвалидизации, тогда как в группе "с обострениями" доля пациентов с прогрессированием в конце исследования снизилась с 70% (плацебо) до 57% (интерферон бета-1а 22 мкг и интерферон бета-1а 44 мкг).

Первично-прогрессирующий рассеянный склероз

Действие препарата при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе не изучалось.

Препарат Ко-Диротон представляет собой фиксированную комбинацию гидрохлоротиазида, тиазидного диуретика, и лизиноприла, ингибитора АПФ. Оба компонента обладают взаимодополняющим механизмом антигипертензивного действия.

Гидрохлоротиазид

Механизм действия тиазидных диуретиков (тиазидов) изучен не полностью. Тиазиды блокируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в начале почечных канальцев. Таким образом, они увеличивают экскрецию натрия и хлора и, следовательно, выведение воды из организма.

В результате мочегонного действия гидрохлоротиазида (ГХТ) уменьшается объем циркулирующей жидкости, вследствие чего увеличивается активность ренина и содержание альдостерона в плазме крови. Это приводит к увеличению экскреции ионов калия с мочой и снижению содержания калия в крови (гипокалиемии). Гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию ионов магния и снижает экскрецию ионов кальция с мочой. Тиазидные диуретики снижают экскрецию мочевой кислоты почками и увеличивают ее содержание в крови.

Тиазидные диуретики также уменьшают активность карбоангидразы путем усиления выведения ионов бикарбоната. Но это действие обычно проявляется слабо и не влияет на pH мочи.

В максимальных терапевтических дозах диуретический/натрийуретический эффект всех тиазидных диуретиков приблизительно одинаков. Натрийурез и диурез наступают в течение 2 ч и достигают своего максимума примерно через 4 ч.

Продолжительность диуретического действия гидрохлоротиазида составляет от 6 до 12 ч.

Гидрохлоротиазид обладает антигипертензивным действием. На нормальное АД тиазидные диуретики влияния не оказывают.

Рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ): на основании доступных данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описана взаимосвязь между суммарной дозой ГХТ и РКНМ. В одно исследование были включены 71 533 случая базальноклеточного рака кожи (БКРК) и 8629 случаев плоскоклеточного рака кожи (ПКРК); группу контроля составили 1 430 833 и 172 462 субъекта группы контроля соответственно. Применение ГХТ в высоких дозах (суммарная доза ≥50 000 мг) было ассоциировано со скорректированным отношением шансов (ОШ) 1.29 (95% доверительного интервала (ДИ): 1.23-1.35) для БКРК и 3.98 (95% ДИ: 3.68-4.31) для ПКРК. Четкая взаимосвязь между суммарной дозой и риском развития рака кожи прослеживалась как для БКРК, так и для ПКРК. В другом исследовании описана возможная взаимосвязь между раком губы (ПКРК) и приемом ГХТ: 633 случая рака губы сопоставляли с 63 067 субъектами группы контроля с использованием метода случайной выборки. Продемонстрирована взаимосвязь между суммарной дозой и риском развития рака губы с ОШ 2.1 (95% ДИ: 1.7-2.6); при более высокой суммарной дозе ГХТ (около 25 000 мг) значение ОШ увеличивалось до 3.9 (3.0-4.9), а при наиболее высокой суммарной дозе (около 100 000 мг) значение ОШ составило 7.7 (5.7-10.5) (см. также раздел "Особые указания").

Лизиноприл

Лизиноприл - ингибитор АПФ, подавляет трансформацию ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение концентрации ангиотензина II приводит к прямому снижению секреции альдостерона. Лизиноприл подавляет деградацию брадикинина и повышает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку и давление в легочных капиллярах. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) увеличивает минутный объем крови и повышает устойчивость миокарда к физической нагрузке. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются его воздействием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Лизиноприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

У пациентов с ХСН ингибиторы АПФ увеличивают ожидаемую продолжительность жизни; у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности, лизиноприл замедляет прогрессирование дисфункции левого желудочка.

Начало антигипертензивного действия - в течение 1 часа после приема внутрь. Максимальный эффект достигается в течение 6-7 ч; длительность эффекта - 24 ч. У пациентов с артериальной гипертензией эффект проявляется в течение первых дней после начала лечения; стабилизация эффекта наступает в течение 1-2 месяцев лечения. Случаи выраженного повышения АД после резкой отмены препарата не зарегистрированы. Лизиноприл обеспечивает как снижение АД, так и уменьшение альбуминурии. У пациентов с гипергликемией препарат способствует восстановлению функции поврежденного эндотелия клубочков. У пациентов с сахарным диабетом лизиноприл не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в плазме крови; прием препарата не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Всасывание и распределение

После в/в введения здоровым добровольцам концентрация интерферона бета-1a подвергается резкому экспоненциальному уменьшению, причем уровни препарата в сыворотке крови оказываются пропорциональными дозе.

После повторных п/к инъекций препарата Тебериф в дозе 22 мкг и 44 мкг C_max интерферона бета-1а наблюдаются через 8 ч, но значения сильно варьируют.

Метаболизм и выведение

Интерферон бета-1а подвергается метаболизму и выводится печенью и почками.

После повторных п/к инъекций препарата Тебериф здоровым добровольцам основные фармакокинетические параметры (AUC и C_max) возрастают пропорционально увеличению дозы от 22 мкг до 44 мкг. Т_1/2 составляет от 50 до 60 ч, что коррелирует с процессом кумуляции, наблюдаемым после многократного введения.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

Гидрохлоротиазид неполно, однако довольно быстро всасывается из ЖКТ. После приема внутрь в дозе 100 мг C_max гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1.5-2.5 ч. На максимуме диуретической активности (примерно через 4 ч после приема) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связывание с белками плазмы крови составляет 40%.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко, не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется.

Выведение

Первичный путь выведения - почками (фильтрация и секреция) в неизмененном виде. Примерно 61% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч. У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 составляет от 5.6 до 14.8 ч (в среднем 6.4 ч).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью T_1/2 гидрохлоротиазида составляет в среднем 11.5 ч, а у пациентов с КК менее 30 мл/мин - 20.7 ч.

Лизиноприл

Всасывание

При приеме внутрь из ЖКТ всасывается около 25% лизиноприла. Прием пищи не влияет на всасывание. Абсорбция составляет в среднем 30%, биодоступность - 29%.

Распределение

C_max достигается через 6-8 ч после приема внутрь. Степень связывания с белками плазмы крови низкая. Лизиноприл плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме человека.

Выведение

Лизиноприл выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 составляет 12 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%; однако AUC увеличивается в среднем на 125% по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и T_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда СКФ снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м². При легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако экспозиция (AUC) препарата увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Женщины с детородным потенциалом

Женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции. Учитывая потенциальную опасность для плода, пациентки, планирующие беременность или забеременевшие на фоне лечения, должны обязательно сообщить об этом лечащему врачу для решения об отмене препарата. Для пациенток с высокой частотой рецидивов перед началом лечения необходимо сопоставить риск возникновения тяжелого рецидива в случае прекращения приема препарата из-за наступления беременности с возможным повышением вероятности самопроизвольного аборта.

Беременность

Начинать лечение препаратом Тебериф в период беременности противопоказано. Имеющиеся данные указывают на возможное повышение риска самопроизвольного аборта.

Период грудного вскармливания

Данные об экскреции препарата Тебериф с грудным молоком отсутствуют. Учитывая вероятность развития серьезных побочных реакций у новорожденных, следует сделать выбор между отменой препарата Тебериф и прекращением грудного вскармливания.

Применение препарата Ко-Диротон во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Гидрохлоротиазид

Беременность

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности (особенно в I триместре). Доклинические данные в отношении безопасности недостаточны.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и определяется в пуповинной крови. С учетом механизма фармакологического действия гидрохлоротиазида, его применение во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и приводить к развитию у плода и новорожденного таких осложнений, как желтуха, нарушения водно-электролитного баланса и тромбоцитопения. Описаны случаи развития тромбоцитопении у новорожденных, матери которых получали тиазидные диуретики.

Применение гидрохлоротиазида во время беременности противопоказано. Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения гестозов 2-й половины беременности (отеков, артериальной гипертензии или преэклампсии), т.к. он увеличивает риск снижения ОЦК и плацентарной гипоперфузии, но не оказывает благоприятного влияния на течение указанных осложнений беременности. Диуретики не предотвращают развитие гестозов.

Период грудного вскармливания

Гидрохлоротиазид проникает в материнское молоко, в связи с чем его применение в период грудного вскармливания противопоказано. Если применение гидрохлоротиазида в период лактации является абсолютно необходимым, то следует прекратить грудное вскармливание.

Лизиноприл

Беременность

Применение лизиноприла при беременности противопоказано. При установлении беременности прием препарата нужно прекратить как можно раньше. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть). Данных о негативных влияниях препарата на плод в случае применения в I триместре нет. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Период грудного вскармливания

В период лечения препаратом Ко-Диротон необходимо отменить грудное вскармливание.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью: пожилой возраст.

Пациентов следует проинформировать относительно наиболее частых побочных действий, связанных с приемом интерферона бета, включая гриппоподобные симптомы (см. раздел "Побочное действие"), которые бывают особенно выраженными в начале лечения и уменьшаются по частоте и выраженности по мере продолжения лечения.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

Имеется информация о случаях тромботической микроангиопатии, которые проявлялись в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры или гемолитико-уремического синдрома, включая случаи с летальным исходом. Такие случаи регистрировались в различные периоды времени, от нескольких недель до нескольких лет после начала лечения интерфероном бета-1а. Рекомендуется проводить мониторинг ранних симптомов, таких как тромбоцитопения, вновь возникающие случаи гипертензии, лихорадка, нарушения со стороны ЦНС (например, спутанное сознание, парез) и снижение почечной функции. Лабораторные данные при предположительном диагнозе ТМА включают снижение числа тромбоцитов, увеличение сывороточной активности ЛДГ, вызванное гемолизом, и обнаружение шизоцитов (фрагменты эритроцитов) в мазке крови. Если наблюдаются клинические признаки ТМА, рекомендуется провести определение содержания тромбоцитов, сывороточной ЛДГ, взять мазок крови и оценить почечную функцию. Если диагноз ТМА подтверждается, требуется немедленное лечение (может потребоваться переливание плазмы) и прекращение лечения интерфероном бета-1а.

Депрессия и суицидальные идеи

Препарат Тебериф должен с осторожностью назначаться пациентам, находящимся или перенесшим депрессивные состояния. Депрессивные и суицидальные состояния с повышенной частотой наблюдаются в группе пациентов, страдающих рассеянным склерозом и принимающих интерферон.

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить о любых симптомах депрессии и/или появлении суицидальных идей лечащему врачу. Лечение больных, страдающих депрессией, препаратом Тебериф должно проходить в условиях пристального контроля и предоставления им необходимой помощи. В ряде случаев может встать вопрос о прекращении лечения препаратом.

Судорожный синдром

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе, особенно если течение этого заболевания не полностью контролируется противоэпилептическими препаратами.

Сердечно-сосудистые заболевания

На первых этапах лечения препаратом Тебериф необходимо строгое наблюдение за пациентами, страдающими сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как стенокардия, застойная сердечная недостаточность и нарушения ритма. Это наблюдение должно быть направлено на своевременное выявление возможного ухудшения состояния. При заболеваниях сердца гриппоподобные симптомы, связанные с терапией интерфероном бета-1а, могут оказаться серьезной нагрузкой для больных.

Некроз в месте инъекций

Имеются единичные сообщения о некрозе в месте инъекций. Чтобы свести до минимума риск развития некроза, необходимо строгое соблюдение правил асептики при выполнении инъекции и смена места введения после каждой инъекции. Необходимо регулярно оценивать технику самостоятельного введения препарата пациентами, особенно при возникновении реакций в месте инъекций. Если отмечается повреждение кожи с отеком и выделением жидкости в месте инъекции, пациенту необходимо обратиться к врачу прежде, чем продолжать введение препарата. При множественных повреждениях кожи следует отменить препарат до их заживления. При единичном поражении возможно продолжение терапии препаратом Тебериф , при условии, что поражение выражено умеренно.

Нарушение функции печени

В клинических испытаниях продемонстрировано бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз, особенно АЛТ, а у 1-3% пациентов содержание печеночных трансаминаз превышало ВГН более чем в 5 раз. При отсутствии клинической симптоматики необходимо контролировать активность АЛТ в плазме до начала применения интерферона бета-1а, в 1-й, 3-й и 6-й месяцы от его начала, а также периодически в ходе дальнейшего лечения. Необходимо снизить дозу препарата, если активность АЛТ превысит в 5 раз ВГН, и постепенно увеличивать дозу после ее нормализации. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф пациентам с выраженной печеночной недостаточностью в анамнезе, с признаками заболевания печени, с признаками злоупотребления алкоголем, активностью АЛТ в 2.5 раза превышающей ВГН. Терапию препаратом Тебериф необходимо прекратить при появлении желтухи или других клинических симптомов нарушения функции печени.

Тебериф , как и другие интерфероны бета, потенциально может вызывать тяжелое поражение печени, в т.ч. острую печеночную недостаточность. Тяжелые нарушения функции печени главным образом возникают в первые 6 месяцев терапии. Механизм этих состояний неизвестен, специфические факторы риска не выявлены.

Нарушение функции почек и мочевыводящей системы

В ходе лечения интерфероном бета-1а и другими интерферонами бета могут иметь место случаи нефротического синдрома с различными нефропатиями, включая очаговый сегментарный гломерулосклероз (ОСГС), мембранопролиферативный гломерулонефрит и мембранную гломерулопатию. Случаи имели место как в процессе лечения, так и через несколько лет после его завершения. Рекомендуется проводить периодический мониторинг ранних признаков или симптомов (например, отеки, протеинурия или нарушение функции почек) особенно у пациентов с высоким риском возникновения заболеваний почек. Нефротичекий синдром требует немедленного лечения и прекращения приема препарата Тебериф .

Нарушение лабораторных показателей

В дополнение к лабораторным анализам, которые всегда проводятся пациентам с рассеянным склерозом, рекомендуется в 1-й, 3-й и 6-й месяцы с момента начала терапии препаратом Тебериф , а также периодически, при отсутствии клинической симптоматики, в ходе дальнейшего лечения определять общий клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, содержание тромбоцитов, а также проводить биохимическое исследование крови, включая функциональные пробы печени.

Заболевания щитовидной железы

У пациентов, получающих интерферон бета-1а, иногда могут развиваться или усугубляться имеющиеся патологические изменения щитовидной железы. Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы непосредственно до начала лечения и, при выявлении нарушений, каждые 6-12 месяцев с момента его начала. Если до начала лечения функция щитовидной железы в норме, то периодические исследования ее функции не требуются, однако их проведение необходимо при появлении клинических признаков дисфункции щитовидной железы.

Выраженные нарушения функции почек и выраженная миелосупрессия

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной почечной недостаточностью и миелосупрессией.

Нейтрализующие антитела

У пациентов, получающих интерфероны бета, возможно образование нейтрализующих антител. Клинические данные позволяют предположить, что после 24-48 месяцев лечения интерфероном бета-1а в дозе 44 мкг примерно у 13-14% (24% для дозы 22 мкг) пациентов в сыворотке крови появляются нейтрализующие антитела на интерферон бета-1а. Присутствие антител связывают со снижением эффективности лечения, что подтверждается МРТ исследованием и клиническими показателями. Полная клиническая значимость выработки нейтрализующих антител еще недостаточно изучена.

Образование нейтрализующих антител связывают с реакцией на наличие различных форм интерферона бета. Если у пациента недостаточно хороший ответ на терапию препаратом Тебериф , и это связано с устойчивым наличием нейтрализующих антител, врач должен оценить целесообразность продолжения терапии интерфероном. Использование различных методов для обнаружения антител в сыворотке и определения их характеристик ограничивает возможность сравнения иммуногенности различных препаратов.

Другие формы рассеянного склероза

По неамбулаторным пациентам, страдающим рассеянным склерозом, доступны лишь отдельные данные по безопасности и эффективности препарата. Использование интерферона бета-1а у пациентов с первичным прогрессирующим рассеянным склерозом до настоящего времени не изучалось, поэтому препарат не должен применяться при данном заболевании.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Побочные реакции со стороны ЦНС на проводимую терапию интерферонами (см. "Побочное действие") могут влиять на способность к управлению автомобилем и техникой.

Лекарственный препарат Ко-Диротон не следует применять для купирования гипертонического криза.

Алкоголь

В период лечения препаратом Ко-Диротон не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, так как алкоголь усиливает его антигипертензивное действие.

Гидрохлоротиазид

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек гидрохлоротиазид может вызывать азотемию. При почечной недостаточности возможна кумуляция гидрохлоротиазида.

У пациентов со сниженной функцией почек необходим периодический контроль КК. При прогрессировании нарушения функции почек и/или наступлении олигурии (анурии) гидрохлоротиазид следует отменить.

Нарушения функции печени

При применении тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или печеночной энцефалопатией применение тиазидов противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести и/или прогрессирующими заболеваниями печени гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью, поскольку даже небольшое изменение водно-электролитного баланса и накопления аммония в сыворотке крови может вызвать печеночную кому. В случае появления симптомов энцефалопатии прием диуретиков следует немедленно прекратить.

Водно-электролитный баланс и метаболические нарушения

Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать уменьшение объема циркулирующей жидкости (гиповолемию) и нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Клиническими симптомами нарушений водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, утомляемость, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, выраженное снижение АД, олигурия, тахикардия, аритмия и нарушения со стороны ЖКТ (такие как тошнота и рвота). У пациентов, получающих терапию гидрохлоротиазидом (особенно при продолжительном курсовом лечении), следует выявлять клинические симптомы нарушений Водно-электролитного баланса регулярно контролировать содержание электролитов в крови.

Натрий

Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, иногда приводящую к тяжелым осложнениям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота и степень выраженности этого эффекта незначительны. Рекомендуется определить содержание ионов натрия в плазме крови до начала лечения и регулярно контролировать этот показатель на фоне приема гидрохлоротиазида.

Калий

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков существует риск резкого снижения содержания калия в плазме крови и развития гипокалиемии (концентрация калия менее 3.4 ммоль/л). Гипокалиемия повышает риск развития нарушений сердечного ритма (в т.ч. тяжелых аритмий) и усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. Кроме того, гипокалиемия (так же, как и брадикардия) является состоянием, способствующим развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может приводить к летальному исходу.

Гипокалиемия представляет наибольшую опасность для следующих групп пациентов: лица пожилого возраста, пациенты, одновременно получающие терапию антиаритмическими и неантиаритмическими препаратами, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ, пациенты с нарушениями функции печени, ИБС, хронической сердечной недостаточностью. Кроме того, к группе повышенного риска относятся пациенты с увеличенным интервалом QT. При этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств.

Во всех описанных выше случаях необходимо избегать риска развития гипокалиемии и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия в крови необходимо провести в течение первой недели от начала лечения. При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение. Гипокалиемию можно корректировать применением калийсодержащих препаратов или приемом пищевых продуктов, богатых калием (сухофрукты, фрукты, овощи).

Кальций

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. У некоторых пациентов при длительном применении тиазидных диуретиков наблюдались патологические изменения паращитовидных желез с гиперкальциемией и гиперфосфатемией, но без типичных осложнений гиперпаратиреоза (нефролитиаз, снижение минеральной плотности костной ткани, язвенная болезнь). Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением ранее не диагностированного гиперпаратиреоза.

Из-за своего влияния на метаболизм кальция тиазиды могут влиять на лабораторные показатели функции паращитовидных желез. Следует прекратить прием тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) перед исследованием функции паращитовидных желез.

Магний

Установлено, что тиазиды увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии. Клиническое значение гипомагниемии остается неясным.

Глюкоза

Лечение тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. При применении гидрохлоротиазида у пациентов с манифестным или латентно протекающим сахарным диабетом необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных препаратов.

Мочевая кислота

У пациентов с подагрой может увеличиваться частота возникновения приступов или обостряться течение подагры. Необходим тщательный контроль за пациентами с подагрой и нарушением метаболизма мочевой кислоты (гиперурикемией).

Липиды

При применении гидрохлоротиазида может повышаться концентрация холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Острая миопия/вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При появлении симптомов необходимо как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются: аллергическая реакция на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Нарушения со стороны иммунной системы

Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики (в т.ч. гидрохлоротиазид) могут вызвать обострение или прогрессировании системной красной волчанки, а также волчаночноподобные реакции.

У пациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии указаний на наличие в анамнезе аллергических реакций или бронхиальной астмы.

Фоточувствительность

Есть информация о случаях развития реакций фоточувствительности при приеме тиазидных диуретиков. В случае появления фоточувствительности на фоне приема гидрохлоротиазида следует прекратить лечение. Если продолжение приема диуретика необходимо, то следует защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Рак кожи, не относящийся к меланоме

В двух эпидемиологических исследованиях, выполненных с использованием Датского национального регистра пациентов со злокачественными новообразованиями, зарегистрировано увеличение риска развития рака кожи, не относящегося к меланоме (РКНМ) [базальноклеточный рак кожи (БКРК) и плоскоклеточный рак (ПКРК)] при увеличении суммарной дозы гидрохлоротиазида (ГХТ).

Фотосенсибилизирующее действие ГХТ может выступать в качестве возможного механизма для развития РКНМ.

Пациентам, принимающим ГХТ, следует рассказать о риске развития РКНМ и порекомендовать регулярно оценивать состояние кожи с целью выявления новых повреждений, а также своевременно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. С целью минимизации риска развития рака кожи, пациентам следует порекомендовать соблюдать профилактические меры, в частности ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-лучей, а в случае воздействия - использовать соответствующие защитные средства. Подозрительные изменения кожи следует тщательно исследовать; возможно использование гистологического исследования биоптатов. Кроме того, следует пересмотреть возможность применения ГХТ у пациентов с РКНМ в анамнезе (см. также раздел "Побочное действие").

Прочее

У пациентов с выраженным атеросклерозом церебральных и коронарных артерий следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид.

Тиазидные диуретики могут снижать количество йода, связанного с белками плазмы крови, без проявления признаков нарушения функции щитовидной железы.

Лизиноприл

Симптоматическая артериальная гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД связано с гиповолемией, вызванной применением диуретиков, снижением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Побочное действие"). У пациентов с ХСН, независимо от того, связана ли она с почечной недостаточностью, возможно развитие артериальной гипотензии. Обнаружено, что у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью такое состояние возникает чаще в связи с назначением высоких доз диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. У таких пациентов требуется проводить тщательный врачебный контроль (необходимо тщательно подбирать дозы лизиноприла и диуретиков). Те же указания касаются пациентов с ИБС и цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При значительном снижении АД пациента рекомендуется поместить в положение лежа, если необходимо, в/в вводить 0.9% раствор натрия хлорида.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы лизиноприла.

У пациентов с ХСН, но с нормальным или сниженным АД, применение лизиноприла может привести к снижению АД; обычно это не служит основанием для отмены препарата. В случае если артериальная гипотензия переходит в симптоматическую, необходимо уменьшение дозы препарата или прекращение лечения препаратом. У пациентов с риском развития симптоматической артериальной гипотензии (при низкосолевой или бессолевой диете), независимо от наличия гипонатриемии, а также у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах, необходимо компенсировать гиповолемию или недостаток натрия до начала лечения.

Необходимо контролировать АД при приеме первой дозы лизиноприла.

Острый инфаркт миокарда

Рекомендовано стандартное лечение (тромболитики, ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы). Лизиноприл можно применять одновременно с в/в введением нитроглицерина или трансдермальным нитроглицерином. Применение препарата Ко-Диротон у пациентов с острым инфарктом миокарда не рекомендуется в связи с недостаточным опытом клинического применения.

Нарушение функции почек

У пациентов с ХСН значительное снижение АД на фоне назначения ингибиторов АПФ может привести к усилению нарушений функции почек. Зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина сыворотки крови; обычно такие нарушения были преходящими и прекращались после отмены терапии. Они чаще встречались у пациентов с почечной недостаточностью.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек

В редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, отмечалось развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани. В таких случаях требуется немедленная отмена лизиноприла; показан контроль состояния пациентов до полного разрешения симптоматики. Обычно ангионевротический отек лица и губ носит временный характер и не требует лечения; тем не менее, возможно назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек гортани может приводить к смерти. Отек языка, надгортанника или гортани может привести к вторичной обструкции дыхательных путей. В таком случае необходимо немедленно ввести 0.3-0.5 мл 1:1000 раствора адреналина п/к, а также обеспечить проходимость дыхательных путей.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии органов брюшной полости, ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанном с приемом ингибиторов АПФ, риск его развития при применении ингибиторов АПФ выше (см. "Противопоказания").

Анафилактические реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе

Применение комбинации ГХТ/лизиноприла не показано у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Анафилактические реакции возникали у пациентов, которым проводился гемодиализ с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69) и во время проведения афереза ЛПНП декстран-сульфатом, одновременно получавших ингибиторы АПФ. У таких пациентов показано использование других диализных мембран или других гипотензивных препаратов.

Анафилактические реакции, связанные с проведением афереза ЛПНП

В очень редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ развивались жизнеугрожающие анафилактические реакции у пациентов, которым также проводился аферез ЛПНП декстран-сульфатом. Избежать подобных осложнений путем временной отмены ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.

Анафилактические реакции, связанные с десенсибилизацией к перепончатокрылым насекомым

В очень редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации к перепончатокрылым насекомым возможно развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций, поэтому необходимо временно отменять ингибиторы АПФ перед проведением десенсибилизации.

Кашель

Терапия ингибиторами АПФ может вызывать кашель, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики. Продолжительный сухой кашель обычно прекращается после отмены ингибиторов АПФ. При дифференциальной диагностике причин сухого кашля надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

Применение гипотензивных препаратов при объемном хирургическом вмешательстве или во время проведения общей анестезии может привести к угнетению образования ангиотензина II вследствие компенсаторной секреции ренина.

Значимое снижение АД, ассоциируемое с этим эффектом, можно предотвратить увеличением ОЦК.

Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, должны сообщить об этом хирургу/анестезиологу до проведения хирургического вмешательства (включая стоматологические процедуры).

Калий сыворотки крови

Сообщалось о случаях гиперкалиемии.

К факторам риска гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет, терапия калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен и амилорид), применение препаратов калия и заменителей соли на основе калия, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

При необходимости комбинированного применения лизиноприла и этих препаратов показан регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови.

Двойная блокада РААС

Доказано, что одновременное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется комбинированное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена для двойной блокады РААС.

Если есть абсолютные показания к двойной блокаде РААС, то она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста с частым контролем функции почек, содержания электролитов и АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует назначать препарат Ко-Диротон пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Ко-Диротон таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом, а также пациентам с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия).

Печеночная недостаточность

Очень редко на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует отменить препарат Ко-Диротон и тщательно наблюдать пациента.

Сахарный диабет

При применении лизиноприла у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Трансплантация почки

Опыт применения лизиноприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста применение стандартных доз приводит к более высокой концентрации лизиноприла в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов не выявлено.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Ингибиторы АПФ, возможно, оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне лечения препаратом Ко-Диротон может наблюдаться незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Затруднения при управлении транспортом или при работе с механизмами индивидуальны и чаще возникают в начале лечения или при изменении дозы препарата. Также следует учитывать возможность появления головокружения и утомляемости.

Специально спланированные клинические исследования по изучению взаимодействия интерферона бета-1а с другими лекарственными средствами не проводились. Однако известно, что в организме людей и животных интерфероны снижают активность цитохром-Р450-зависимых ферментов печени. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф одновременно с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от системы цитохрома Р450 печени, например, с противоэпилептическими средствами и некоторыми антидепрессантами.

Систематическое изучение взаимодействия интерферона бета-1а с кортикостероидами или АКТГ не проводилось. Данные клинических исследований указывают на возможность получения больными рассеянным склерозом интерферона бета-1а и кортикостероидов или АКТГ во время обострений заболевания.

Гидрохлоротиазид

Нерекомендуемые сочетания лекарственных препаратов

Препараты лития

При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития снижается почечный клиренс лития, что может привести к повышению концентрации лития в плазме крови и увеличению его токсичности. При необходимости одновременного применения гидрохлоротиазида следует тщательно подбирать дозу препаратов лития, регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови и соответствующим образом подбирать дозу препарата.

Сочетания лекарственных препаратов, требующие особого внимания

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"

Следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид одновременно с таким препаратами, как:

• антиаритмические лекарственные препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид. прокаинамид);
• антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталол, дронедарон, амиодарон;
• другие (неантиаритмические) лекарственные средства, такие как:
  • нейролептики - фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); пимозид, сертиндол;
  • антидепрессанты - трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонин (циталопрам, эсциталопрам);
  • антибактериальные средства - фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при в/в введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол;
  • противогрибковые средства - азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);
  • противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);
  • противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении);
  • антиангинальные средства (ранолазин, бепридил);
  • противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус);
  • противорвотные средства (домперидон, ондансетрон);
  • средства, влияющие на моторику ЖКТ (цизаприд);
  • антигистаминные средства (астемизол; терфенадин; мизоластин);
  • прочие лекарственные средства (анагрелид, вазопрессин, дифеманила метилсульфат, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, терлипрессин, теродилин, цилостазол);

в связи с увеличением риска развития желудочковых аритмий, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (фактор риска - гипокалиемия).

Следует определить содержание калия в плазме крови и, при необходимости, корректировать его до начала комбинированной терапии гидрохлоротиазидом с указанными выше препаратами. Необходим контроль клинического состояния пациента, содержания электролитов плазмы крови и показателей ЭКГ. У пациентов с гипокалиемией необходимо применять препараты, не вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Лекарственные средства, способные увеличивать продолжительность интервала QT

Одновременное применение гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, способными увеличивать продолжительность интервала QT, должно основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможно увеличение риска развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт"). При применении таких комбинаций необходимо регулярно регистрировать ЭКГ (для выявления удлинения интервала QT), а также контролировать содержания калия в крови.

Препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (при в/в введении), глюко- и минералокортикоиды (при системном применении), тетракозактид (АКТГ), глицирризиновая кислота (карбеноксолон, препараты, содержащие корень солодки), слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника

Увеличение риска развития гипокалиемии при одновременном применении с гидрохлоротиазидом (аддитивный эффект). Необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. На фоне терапии гидрохлоротиазидом рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия и гипомагниемия, обусловленные действием тиазидных диуретиков, усиливают токсичность сердечных гликозидов. При одновременном применении гидрохлоротиазида и сердечных гликозидов следует регулярно контролировать концентрацию калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Сочетания лекарственных препаратов, требующие внимания

Другие гипотензивные препараты

Потенцирование антигипертензивного действия гидрохлоротиазида (аддитивный эффект). Может появиться необходимость в коррекции дозы одновременно назначенных гипотензивных препаратов.

Рекомендуется прекратить прием гидрохлоротиазида за 2-3 дня до начала терапии ингибиторами АПФ для предотвращения развития симптоматической артериальной гипотензии. Если это невозможно, то следует снизить начальную дозу ингибиторов АПФ.

Этанол, барбитураты антипсихотические средства (нейролептики), антидепрессанты, анксиолитики, наркотические анальгетики и средства для общей анестезии

Возможно усиление антигипертензивного действия гидрохлоротиазида и потенцирование ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Недеполяризирующие миорелаксанты (например, тубокурарин)

Возможно усиление эффекта недеполяризирующих миорелаксантов.

Адреномиметики (прессорные амины)

Гидрохлоротиазид может снижать эффект адреномиметиков, таких как эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин).

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сут)

НПВП могут снижать диуретическое и антигипертензивное действия гидрохлоротиазида. При одновременном применении существует риск развития острой почечной недостаточности вследствие снижения СКФ.

Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие высоких доз салицилатов на ЦНС.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Тиазидные диуретики влияют на толерантность к глюкозе (возможно развитие гипергликемии) и снижают эффективность гипогликемических средств (может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств).

Следует с осторожностью совместно применять гидрохлоротиазид и метформин в связи с риском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек, вызванного гидрохлоротиазидом.

Бета-адреноблокаторы, диазоксид

Одновременное применение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид), с бета-адреноблокаторами или диазоксидом может увеличить риск развития гипергликемии.

Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, т.к. гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики могут увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин

Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут снижать клиренс амантадина, приводить к повышению концентрации амантадина в плазме крови и увеличивать риск его нежелательных эффектов.

Антихолинергические препараты (холиноблокаторы)

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические (противоопухолевые) препараты

Тиазидные диуретики уменьшают почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида и метотрексата) и потенцируют их миелосупрессивное действие.

Метилдопа

Описаны случаи гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Карбамазепин

Риск развития симптоматической гипонатриемии. При одновременном применении гидрохлоротиазида и карбамазепина необходимо наблюдение за состоянием пациента и контроль содержания натрия в плазме крови.

Циклоспорин

При одновременном применении тиазидных диуретиков и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения подагры.

Пероральные антикоагулянты

Тиазидные диуретики могут уменьшать эффект пероральных антикоагулянтов.

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать потерю жидкости.

Препараты кальция

При одновременном применении возможно повышение содержания кальция в крови и развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками. Если необходимо одновременное назначение кальцийсодержащих лекарственных средств, то следует контролировать содержания кальция в плазме крови и корректировать дозу препаратов кальция.

Анионные обменные смолы (колестирамин и колестипол)

Анионные обменные смолы уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида. Однократные дозы колестирамина и колестипола уменьшают всасывание гидрохлоротиазида из ЖКТ на 85% и 43% соответственно.

Лизиноприл

Двойная блокада РААС

У пациентов с атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС.

Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и регулярным контролем АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и другие лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови

При одновременном применении лизиноприла с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия или калийсодержащими заменителями пищевой поваренной соли и другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая антагонисты рецепторов к ангиотензину II, гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко-тримоксазол [сульфаметоксазол+триметоприм]), повышается риск развития гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек). Поэтому данные комбинации назначают с осторожностью, под контролем содержания калия в плазме и функции почек.

У пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек одновременный прием ингибиторов АПФ с сульфаметоксазолом/триметопримом сопровождался тяжелой гиперкалиемией, которая, как считается, была вызвана триметопримом, поэтому лизиноприл следует применять с осторожностью с препаратами, содержащими триметоприм, регулярно контролируя содержание калия в плазме крови.

Калийнесберегающие диуретики

При одновременном применении лизиноприла с калийнесберегающими диуретиками гипокалиемия, вызванная их применением, может быть уменьшена.

Другие гипотензивные лекарственные средства

При одновременном применении с вазодилататорами, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, диуретиками и другими гипотензивными лекарственными средствами усиливается выраженность антигипертензивного действия лизиноприла.

Препараты лития

При одновременном применении лизиноприла с препаратами лития выведение лития из организма замедляется (риск усиления кардиотоксического и нейротоксического действия лития). Одновременное применение лизиноприла с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости применения данной комбинации следует регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (≥3 г/сут)

НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) и ацетилсалициловая кислота в дозах более 3 г/сут, снижают антигипертензивный эффект лизиноприла.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пациентов пожилого возраста или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получающих терапию НПВП (в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2), одновременное применение ингибиторов АПФ или АРА II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и гиперкалиемию. Данные эффекты обычно обратимы. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП должно проводиться с осторожностью (особенно у пожилых пациентов и у пациентов с нарушенной функцией почек). Пациенты должны получать адекватное количество жидкости. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

Не противопоказано применение лизиноприла в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства.

Гипогликемические лекарственные средства

Одновременный прием лизиноприла и инсулина, а также пероральных гипогликемических средств может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель совместного применения, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии/наркотические средства

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками, средствами для общей анестезии, барбитуратами, миорелаксантами наблюдается усиление антигипертензивного действия лизиноприла.

Альфа- и бета-адреномиметики

Альфа- и бета-адреномиметики (симпатомиметики), такие как эпинефрин (адреналин), изопротеренол, добутамин, допамин, могут снижать антигипертензивный эффект лизиноприла.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать АД и, в случае необходимости, корректировать дозу ангигипертензивных препаратов.

Этанол

При одновременном применении этанола усиливает антигипертензивное действие лизиноприла.

Эстрогены

Эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект лизиноприла вследствие задержки жидкости.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, ГКС (при системном применении)

Совместное применение ингибиторов АПФ с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками увеличивает риск развития нейтропении/агранулоцитоза.

Препараты золота

При одновременном применении лизиноприла и препаратов золота в/в (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Совместное применение лизиноприла с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина может приводить к выраженной гипонатриемии.

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус)

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптины), например, ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин

У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы ДПП-IV (глиптины), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Эстрамустин

Увеличение частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП)

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ. а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Фармакокинетическое взаимодействие

Антациды и колестирамин снижают всасывание лизиноприла из ЖКТ.

Данные о передозировке у человека ограничены.

Симптомы: артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, тревожность, кашель, повышение диуреза, угнетение сознания (вплоть до комы), судороги, парез, нарушения сердечного ритма, почечная недостаточность. Гипокалиемия может привести к усилению аритмии у пациентов, получающих дигоксин.

Лечение: инфузия физиологического раствора. При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину. При необходимости показано проведение инфузии ангиотензина II и/или в/в введение катехоламинов. Если препарат принят недавно, показано проведение мероприятий, направленных на выведение лизиноприла (например, индукция рвоты, промывание желудка, введение абсорбентов и сульфата натрия). Лизиноприл может быть удален из общего кровотока путем гемодиализа (см. раздел "Особые указания"). Для коррекции брадикардии или выраженных вагусных реакций показано введение атропина. При развитии брадикардии, устойчивой к терапии, показана установка электрокардиостимулятора. Следует тщательно контролировать показатели жизненно важных функций, содержание электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид

Симптомы. Наиболее частыми проявлениями передозировки гидрохлоротиазидом являются увеличение диуреза, сопровождающееся острой потерей жидкости (дегидратацией) и электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия). Передозировка гидрохлоротиазидом может проявляться следующими симптомами:

• со стороны сердечно-сосудистой системы - тахикардия, снижение АД, шок;
• со стороны нервной системы - слабость, спутанность сознания, головокружение и спазмы икроножных мышц, парестезия, нарушения сознания, усталость;
• со стороны ЖКТ - тошнота, рвота, жажда;
• со стороны почек и мочевыводящих путей - полиурия, олигурия или анурия (из-за гемоконцентрации);
• лабораторные показатели - гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышенное содержание азота мочевины в крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение. При передозировке проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат был принят недавно, для выведения гидрохлоротиазида показаны индукция рвоты или промывание желудка. Абсорбцию гидрохлоротиазида можно уменьшить приемом внутрь активированного угля. В случае снижения АД или шока следует восполнить ОЦК введением плазмозамещающих жидкостей и дефицит электролитов (калий, натрий). При дыхательных нарушениях показана ингаляция кислорода или ИВЛ. Следует контролировать водно-электролитный баланс (особенно содержание калия в сыворотке крови) и функцию почек до их нормализации.

Специфического антидота нет. Гидрохлоротиазид выводится при гемодиализе, однако степень его выведения не установлена.