Тевакомб и Тикло

• в качестве базисной терапии бронхиальной астмы, когда целесообразно применение комбинации селективного бета₂-адреномиметика длительного действия с ингаляционным ГКС;
• в качестве поддерживающей терапии при ХОБЛ.

• профилактика тромбозов коронарных артерий и сосудов головного мозга (в т.ч. при ишемическом инсульте);
• тромбоз периферических сосудов при атеросклерозе артерий нижних конечностей;
• профилактика тромботических осложнений у пациентов, находящихся на экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе.

Предназначен для ингаляционного применения.

При бронхиальной астме взрослым и подросткам старше 12 лет препарат Тевакомб 25 мкг/50 мкг или 25 мкг/125 мкг или 25 мкг/250 мкг назначают по 2 ингаляционные дозы 2 раза/сут. Детям от 4 до 12 лет назначают препарат Тевакомб 25 мкг/50 мкг по 2 ингаляционные дозы 2 раза/сут.

При ХОБЛ взрослым назначают препарат Тевакомб 25 мкг/125 мкг или 25 мкг/250 мкг по 2 ингаляционные дозы 2 раза/сут.

Препарат назначают в минимально эффективной дозе, обеспечивающей контроль симптомов заболевания. При достижении эффекта путем применения препарата 2 раза/сут дозу целесообразно снизить до минимально эффективной или перейти на меньшую дозу, кратность применения - 1 раз/сут. Количество флутиказона в выбранной форме должно соответствовать тяжести заболевания.

Для получения оптимального эффекта препарат применяют регулярно, даже при отсутствии симптомов бронхиальной астмы и ХОБЛ. Курс лечения и дозу препарата врач устанавливает индивидуально.

У пациентов пожилого возраста и у больных с патологией печени или почек коррекция дозы не требуется.

Правила пользования ингалятором

Препарат Тевакомб помещен в алюминиевый баллон с дозирующим клапаном, снабженным ингаляционным устройством с защитным колпачком.

Ингаляционное устройство может содержать счетчик доз.

1. Следует снять с ингаляционного устройства защитный колпачок и убедиться, что выходная трубка ингаляционного устройства чистая. Нужно держать ингаляционное устройство между указательным и большим пальцами в вертикальном положении, при этом большой палец должен располагаться на донышке ингаляционного устройства, а указательный палец на донышке алюминиевого баллона.
2. Встряхнуть алюминиевый баллон вверх-вниз.

Если ингаляционное устройство содержит счетчик доз, то перед использованием в первый раз, следует расположить ингалятор вдали от лица и сделать 2 нажатия в воздух, чтобы выпустить 2 дозы. Счетчик доз покажет цифру "120": количество доз, находящееся в баллоне. Теперь ингалятор готов для дальнейшего использования.

1. Сделать глубокий выдох через рот и плотно зажать выходную трубку ингаляционного устройства.
2. Сделать медленный и глубокий вдох. В момент вдоха нажать указательным пальцем на донышко алюминиевого баллона, выпуская дозу препарата Тевакомб, продолжать медленно вдыхать.
3. Затем удалить ингаляционное устройство изо рта и задержать дыхание на 10 сек или на то время, которое не вызовет дискомфорта. Медленно выдохнуть.
4. После ингаляции следует прополоскать рот водой, стараясь не глотать аэрозоль, который попал во время ингаляции на слизистую оболочку ротовой полости.
5. Если требуется ввести более одной дозы препарата, нужно подождать 1 мин и повторить все действия, начиная со 2 шага, заканчивая шагом 6.
6. Затем закрыть ингаляционное устройство защитным колпачком.

При выполнении шагов 3 и 4 не следует спешить. В момент выпуска дозы лекарства важно делать вдох как можно медленнее. Перед применением можно потренироваться около зеркала. Если был замечен "пар", выходящий из верхушки баллончика или из углов рта, то нужно начать снова с шага 2.

Чистка ингалятора

Ингаляционное устройство следует чистить, по крайней мере, раз в неделю.

Ингаляционное устройство без счетчика доз. Следует извлечь алюминиевый баллон из ингаляционного устройства. Аккуратно прополоскать ингаляционное устройство и защитный колпачок теплой водой. Нельзя использовать горячую воду! Следует встряхнуть ингаляционное устройство и защитный колпачок, чтобы удалить остатки воды и высушить их без использования нагревательных устройств. Нельзя опускать алюминиевый баллон в воду!

Ингаляционное устройство со счетчиком доз. Следует удалить защитный колпачок с ингаляционного устройства, но не удалять алюминиевый баллон из него. Протереть чистой сухой тканью внутри и снаружи ингаляционное устройство и его выходную трубку. Поместить обратно защитный колпачок.

Предупреждение: не мыть и не ополаскивать в воде ни одну из частей ингалятора!

Информация о счетчике доз

Счетчик доз показывает количество доз в баллоне. В процессе использования ингалятора, цифры на счетчике уменьшаются, и счетчик показывает оставшееся количество доз в баллоне. Когда в баллоне остается 40 доз, цвет на счетчике меняется с зеленого на красный. Это показывает, что в баллоне остается не так много доз и Вам нужно подумать о новом ингаляторе.

Когда счетчик доз показывает цифру "0", это означает, что в баллоне больше нет лекарственного препарата и необходим новый ингалятор. Может показаться, что баллон еще не совсем пуст, но при его дальнейшем использовании пациент не получит правильное количество лекарственного препарата.

Взрослым препарат назначают по 250 мг 2 раза/сут. Рекомендуется принимать таблетки во время основного приема пищи в связи с возможностью появления побочных эффектов со стороны пищеварительной системы.

Максимальная суточная доза - 1 г (можно назначать только в течение короткого времени).

При хронической почечной недостаточности необходимо снижение дозы. При проведении гемодиализа назначается по 250-500 мг в течение длительного периода.

• детский возраст до 4 лет;
• повышенная чувствительность к салметеролу, флутиказону и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при туберкулезе, грибковых, вирусных или бактериальных инфекциях, феохромоцитоме, тиреотоксикозе, гипотиреозе, сахарном диабете, неконтролируемой гипокалиемии, неконтролируемой артериальной гипертензии, аритмии, ИБС, удлинении интервала QT на ЭКГ, идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, катаракте, глаукоме, остеопорозе, при беременности и в период лактации.

• геморрагический диатез;
• увеличение времени кровотечения;
• геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. в анамнезе);
• язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• варикозное расширение вен пищевода;
• выраженные нарушения функции печени;
• нарушения кроветворения в анамнезе (нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз);
• повышенная чувствительность к тиклопидину.

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции печени, при планируемых оперативных вмешательствах, травмах, тяжелой почечной недостаточности.

Нет данных о безопасности применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Поскольку препарат Тевакомб содержит салметерол и флутиказон, следует ожидать развития побочных реакций, характерных для каждого компонента в отдельности. Дополнительные побочные эффекты при одновременном применении двух компонентов препарата не отмечены.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение, нарушения ритма сердца, ишемия миокарда.

Со стороны нервной системы: головные боли, в т.ч. мигренозные, расстройства сна, тремор, поведенческие расстройства, включая гиперреактивность и раздражительность, тревожность.

Аллергические реакции: сыпь и ангионевротический отек; в единичных случаях - ангионевротический отек лица и ротоглотки, развитие респираторных симптомов - одышки и бронхоспазма и, крайне редко, анафилактические реакции, аллергический ринит и конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: носовые кровотечения, заложенность носа, сухость слизистых оболочек носовой полости, ларингиты, охриплость голоса.

Со стороны пищеварительной системы: раздражение слизистых оболочек ротоглотки, изменение вкусовых ощущений, гипосаливация, инфекции ЖКТ, поражение твердых тканей зубов, абдоминальные боли, повышенное газообразование, запоры, геморрой.

Дерматологические реакции: геморрагии, экзема, дерматиты и дерматозы.

Со стороны костно-мышечной системы: судороги в мышцах, боли в костях и суставах.

Инфекции и инвазии: кандидоз слизистой оболочки полости рта и глотки, инфекции мочевыводящих путей, респираторные инфекции, другие бактериальные и вирусные инфекции.

Как и при применении других ингаляционных препаратов, на фоне применения препарата Тевакомб возможно развитие парадоксального бронхоспазма. В этом случае следует немедленно прекратить применение препарата, оценить состояние пациента и, если необходимо, назначить альтернативную терапию.

Теоретически возможно развитие системных реакций, включающих синдром Иценко-Кушинга, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому, гипергликемию.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз (чаще эти изменения появляются в первые 3 мес лечения).

Со стороны свертывающей системы крови: локальные подкожные гематомы, носовые кровотечения, гематурия, желудочно-кишечные кровотечения или интенсивное кровотечение после хирургического вмешательства.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота (возникают в течение первых 3 мес приема препарата, проходят, как правило, самостоятельно в течение 2-3 недель и редко являются причиной прекращения лечения), метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; редко - нарушения функции печени (гепатит, холестатическая желтуха); в единичных случаях - боль в животе.

Аллергические реакции: редко - сыпь, зуд, крапивница (возникают в течение первых 3 мес приема препарата и исчезают в течение нескольких дней после прекращения лечения); в единичных случаях - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Прочие: в единичных случаях - головокружение, шум в ушах, васкулит, волчаночный синдром.

Комбинированный бронходилатирующий препарат, в состав которого входят два активных компонента: флутиказон (синтетический фторированный ГКС) и салметерол (селективный агонист β₂-адренорецепторов длительного действия), обладающие различными механизмами действия.

Флутиказон обладает выраженной противовоспалительной и противоаллергической активностью. Фармакологическое действие флутиказона обусловлено способностью связываться с глюкокортикоидными рецепторами клеток-мишеней, в т.ч. эпителиальных клеток дыхательных путей. По степени сродства к рецепторам флутиказон превосходит в 18 раз дексаметазон, почти в 2 раза беклометазона-17-монопропионат, активный метаболит беклометазона дипропионата, и почти в 3 раза будесонид. Флутиказон ингибирует приток тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов, снижает продукцию и высвобождение медиаторов воспаления и других биологически активных веществ (в т.ч. гистамина, простагландинов, лейкотриенов и цитокинов), вовлеченных в формирование аллерген-специфической сенсибилизации. В результате снижается проницаемость капилляров, исчезает экссудация, уменьшается секреция слизи слизистыми железами, восстанавливается проходимость бронхиального дерева.

Салметерол повышает внутриклеточное содержание циклического 3.5-аденозин-монофосфата (цАМФ), что приводит к релаксации гладкой мускулатуры стенки бронхов.

Молекула салметерола имеет длинную боковую цепь, которая связывается с наружным доменом рецептора, благодаря чему салметерол обеспечивает защиту от индуцируемой гистамином бронхоконстрикции и более длительную бронходилатацию (продолжительностью не менее 12 ч) в сравнении с агонистами β₂-адренорецепторов короткого действия. Салметерол минимум в 50 раз более селективен к β₂- адренорецепторам, чем сальбутамол.

Подавляет раннюю и позднюю стадию аллергической реакции; после введения однократной дозы уменьшается гиперреактивность бронхов, подавление поздней стадии длится 30 ч, когда бронхорасширяющий эффект уже отсутствует.

Описанные свойства свидетельствуют о том, что салметерол помимо бронхолитического эффекта обладает дополнительным действием, клиническая значимость которого окончательно не установлена.

Салметерол предотвращает возникновение бронхоспазма, снижает сопротивление дыхательных путей, увеличивает жизненную емкость легких. В терапевтических дозах не оказывает действия на сердечно-сосудистую систему.

Антиагрегант. Угнетает адгезию и тормозит I и II стадии агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Способствует дезагрегации. Угнетает также агрегацию эритроцитов и повышает их способность к деформации. Снижает содержание в крови фактора IV и бета-тромбоглюкина.

Механизм действия на агрегацию тромбоцитов предположительно обусловлен тем, что препарат взаимодействует с гликопротеином IIb/IIIa, препятствует связыванию фибриногена с активированными тромбоцитами. Механизм действия тиклопидина на тромбоциты отличен от механизма действия НПВС, которые, как известно, тормозят вызванную коллагеном агрегацию тромбоцитов и II стадию агрегации тромбоцитов, вызванную АДФ.

Начало антиагрегантного действия препарата наблюдается через 2 дня от начала его приема в дозе 250 мг 2 раза/сут.

После прекращения приема препарата время кровотечения и другие параметры тромбоцитов крови возвращается к нормальным значением в течение 2 недель.

В терапевтических дозах тиклопидин не оказывает никакого другого действия, кроме как действия ингибитора функции тромбоцитов.

При совместном ингаляционном введении флутиказон и салметерол не влияют на фармакокинетику друг друга.

Салметерол абсорбируется тканями легких и, не подвергаясь метаболизму в легких, попадает в системный кровоток. C_max салметерола в плазме крайне низка (около 200 пг/мл), достигается через 5-10 мин после введения препарата. Концентрация салметерола в плазме коррелирует с дозой ингалированного препарата. Системная абсорбция флутиказона происходит преимущественно через легкие, причем вначале абсорбция происходит более интенсивно, но затем замедляется. Часть ингаляционной дозы может быть проглочена; вследствие низкой растворимости препарата в воде и ввиду его пресистемного метаболизма, биодоступность из ЖКТ составляет менее 1%.

Флутиказон

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность флутиказона при применении салметерола/флутиказона составляет 5.3% от номинальной дозы. C_max в плазме крови достигается примерно через 0.33-1.5 ч. Существует прямая зависимость между величиной ингалированной дозы и концентрацией флутиказона в плазме крови.

Распределение флутиказона характеризуется быстрым клиренсом из плазмы, большим V_d в равновесном состоянии (300 л) и конечным T_1/2, равным приблизительно 5.9 ч. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 91%.

Метаболизм и выведение

Флутиказон подвергается биотрансформации в печени при участии изофермента 3A4 системы цитохрома Р450 с образованием неактивного карбоксильного метаболита.

Выводится кишечником и с мочой, преимущественно в виде гидроксилированного метаболита. Почечный клиренс неизмененного флутиказона менее 0.2%, почечный клиренс метаболита, содержащего карбоксиловую группу, менее 5% дозы.

Всасывание

Быстро и почти полностью (80%) абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается через 2 ч после приема препарата. Биодоступность тиклопидина составляет 80-90%. Применение препарата после приема пищи увеличивает биодоступность на 10-20%.

Распределение

C_ss достигается через 2-3 недели приема препарата.

Связывание с белками плазмы составляет 98% (связывается с альбумином, кислым α₁-гликопротеином и липопротеинами).

Метаболизм

Тиклопидин метаболизируется главным образом в печени с образованием 4 метаболитов, один из которых обладает фармакологической активностью.

Выведение

T_1/2 после однократного приема 250 мг тиклопидина составляет 13 ч, на фоне регулярного применения T_1/2 увеличивается до 4-5 дней. Выводится с желчью - 70% (в неизмененном виде), с мочой - 30% (в виде метаболитов).

Выведение

При нарушении функции печени содержание тиклопидина в сыворотке крови повышается.

Беременным и кормящим женщинам назначать препарат можно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Препарат можно назначать при беременности в случае крайней необходимости, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно выделяется ли тиклопидин с материнским молоком. Назначение Тикло в период лактации возможно только с особой осторожностью и после оценки соотношения польза/риск.

Пациенты должны быть проинформированы, что для наилучшего эффекта препарат Тевакомб необходимо использовать ежедневно даже при отсутствии симптомов.

Препарат Тевакомб не является препаратом для купирования приступов бронхиальной астмы. Для купирования приступов применяются короткодействующие бронходилататоры. Следует рекомендовать пациенту всегда иметь при себе препарат для купирования бронхоспазма. Увеличение потребности в применении бронходилататоров короткого действия свидетельствует об ухудшении течения заболевания. Внезапное и усиливающееся ухудшение контроля бронхоспастического синдрома представляет потенциальную угрозу жизни. В такой ситуации необходимо обратиться к врачу, т.к. используемая доза препарата Тевакомб обеспечивает адекватный контроль заболевания.

Как и другие ингаляционные препараты, содержащие ГКС, препарат Тевакомб следует применять с осторожностью у пациентов с активным или латентным туберкулезом легких, выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая нарушения сердечного ритма, гипокалиемией, тиреотоксикозом.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном использовании в высоких дозах; следует отметить, однако, что вероятность возникновения таких симптомов намного ниже, чем при лечении пероральными ГКС. Возможные системные эффекты включают угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому. Учитывая сказанное, дозу ингаляционного ГКС следует титровать до минимальной, которая обеспечивает поддержание эффективного контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет необходимости в специальных мерах предосторожности для лиц, управляющих автомобилем или сложной техникой.

Чаще всего нарушения кроветворения и склонность к кровотечениям, возникающие на фоне приема Тикло, связаны с недостаточно частым контролем показателей коагуляции или поздней диагностикой этих нарушений.

Чрезмерное угнетение коагуляции происходит, главным образом, у пациентов, принимающих одновременно с тиклопидином антикоагулянты, ацетилсалициловую кислоту или другие НПВС. Поэтому не рекомендуется на фоне приема Тикло применять препараты, влияющие на свертывающую систему крови (антикоагулянты для приема внутрь, гепарин, ацетилсалициловая кислота). Если сопутствующее применение этих препаратов абсолютно необходимо, следует регулярно контролировать показатели коагуляции.

Пациент должен быть предупрежден, что при усилении кровоточивости или появлении признаков воспалительного заболевания (например, ангины, лихорадки, налетах на слизистой миндалин) необходимо сообщить об этом врачу. Врача также нужно информировать о приеме других препаратов, особенно антикоагулянтов и НПВС. В период приема препарата Тикло нельзя самостоятельно (без консультации с врачом) применять анальгетики и жаропонижающие препараты.

При планировании проведения хирургического вмешательства (даже небольшого, например, экстракции зуба) врач должен быть проинформирован о том, что пациент принимает Тикло. Если есть возможность, прием препарата следует прекратить, по крайней мере, за 10 дней до процедуры. В случае срочного оперативного вмешательства необходимо ввести метилпреднизолон в дозе 0.5-1.0 мг/кг массы тела или провести трансфузию тромбоцитарной массы.

Тиклопидин метаболизируется преимущественно печенью. Врач должен быть проинформирован о наличии у пациента острого заболевания печени или о заболевании печени в анамнезе. В случае появления признаков заболевания печени (желтухи, иктеричности склер, бесцветного стула или необычно темной мочи) следует немедленно сообщить об этом врачу.

На фоне длительного применения Тикло может наблюдаться увеличение активности ЩФ или трансаминаз, повышение уровня холестерина и триглицеридов. Следует проводить периодический контроль биохимического анализа крови в течение первых 3 месяцев лечения.

До начала применения Тикло и затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения необходимо проводить контроль количества тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.

Поскольку применение препарата Тикло связано с риском развития острой нейтропении и/или агранулоцитоза, его следует назначать пациентам с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте или в случае неэффективности применения ацетилсалициловой кислоты.

В обычных условиях после ингаляционного применения препарата достигаются низкие концентрации салметерола и флутиказона в плазме крови, однако, не может быть исключено потенциальное взаимодействие с другими субстратами или ингибиторами изофермента CYP3A4.

Следует избегать применения неселективных и селективных бета-адреноблокаторов у пациентов с бронхиальной астмой из-за опасности развития бронхоспазма. Применение препарата Тевакомб совместно с β-адреноблокаторами допустимо только при наличии строгих показаний.

Сочетанное применение с другими средствами, содержащими агонисты бета₂-адренорецепторов, может приводить к усилению эффектов.

Одновременное применение антацидов приводит к снижению концентрации тиклопидина в крови на 18%.

Одновременное применение циметидина приводит к значительному повышению концентрации тиклопидина в крови.

Тиклопидин может вызвать небольшое (приблизительно на 15%) снижение концентрации дигоксина в крови.

При одновременном применении с Тикло замедляется метаболизм препаратов, в биотрансформации которых участвуют микросомальные ферменты печени (например, некоторые снотворные и седативные препараты).

Тиклопидин замедляет выведение цефалоспоринов и вызывает увеличение их концентрации в крови, что может потребовать коррекции дозы цефалоспоринов.

Тиклопидин замедляет выведение теофиллина. При одновременном применении теофиллина и Тикло может наблюдаться увеличение концентрации теофиллина в плазме крови.

Тиклопидин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме (требуется коррекция дозы фенитоина).

Симптомы: тремор, головная боль, тахикардия.

Лечение: в качестве оптимальных антидотов применяют кардиоселективные блокаторы бета-адренорецепторов, которые следует применять с осторожностью при лечении пациентов с бронхоспазмом в анамнезе. Если лечение препаратом Тевакомб необходимо отменить в связи с передозировкой β₂-агониста, входящего в состав препарата, следует назначить пациенту соответствующую заместительную терапию ГКС.

При длительном применении препарата в дозах, превышающих рекомендуемые, возможно некоторое угнетение функции коры надпочечников. Учитывая возможные осложнения, рекомендуется проводить мониторинг резервной функции коры надпочечников.

Есть сообщения о редких случаях передозировки Тикло.

Симптомы: удлинение времени кровотечения и повышение активности АЛТ. Эти показатели могут самостоятельно возвратиться к норме.

Лечение: в более тяжелых случаях необходимо установить врачебное наблюдение и проводить симптоматическую терапию.