Теветен и Хлорпромазин

Принимают внутрь независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза составляет 600 мг 1 раз/сут утром. Максимальный антигипертензивный эффект развивается, как правило, через 2-3 недели лечения.

Эпросартан применяют как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии (в т.ч. с тиазидными диуретиками, блокаторами кальциевых каналов).

Для пациентов с почечной недостаточностью при КК менее 60 мл/мин суточная доза не должна превышать 600 мг.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной почки; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к эпросартану.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - неспецифические жалобы со стороны ЖКТ (например, тошнота, диарея, рвота).

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, в т.ч. острая почечная недостаточность, особенно у пациентов группы риска (например, со стенозом почечной артерии).

Аллергические реакции: кожные проявления (в т.ч. кожная сыпь, зуд); нечасто - ангионевротический отек (в т.ч. лица, губ, языка, глотки).

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны ЦНС: возможны акатизия, нечеткость зрения; редко - дистонические экстрапирамидные реакции, паркинсонический синдром, поздняя дискинезия, нарушения терморегуляции, ЗНС; в единичных случаях - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны артериальная гипотензия (особенно при в/в введении), тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: возможны диспептические явления (при приеме внутрь); редко - холестатическая желтуха.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, агранулоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - затруднение мочеиспускания.

Со стороны эндокринной системы: нарушения менструального цикла, импотенция, гинекомастия, увеличение массы тела.

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд; редко - эксфолиативный дерматит, многоформная эритема.

Дерматологические реакции: редко - пигментация кожи, фотосенсибилизация.

Со стороны органа зрения: при длительном применении в высоких дозах возможно отложение хлорпромазина в передних структурах глаза (роговице и хрусталике), что может ускорять процессы нормального старения хрусталика.

Антигипертензивное средство, синтетический антагонист рецепторов ангиотензина II, небифениловое производное тетразола.

Эпросартан избирательно связывается с АТ₁-рецепторами, расположенными в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников, образует с ними прочную связь с последующей медленной диссоциацией.

Ангиотензин II связывается с АТ₁-рецепторами во многих тканях (в т.ч. в гладкой мускулатуре сосудов, надпочечниках, почках, сердце) и вызывает вазоконстрикцию, задержку натрия и высвобождение альдостерона, поражение органов-мишеней - гипертрофию миокарда и сосудов.

Эпросартан предупреждает развитие или ослабляет эффекты ангиотензина II. Угнетает активность РААС. Оказывает вазодилатирующее, гипотензивное и опосредованно - диуретическое действие.

Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, ОПСС, давление в малом круге кровообращения, реабсорбцию жидкости и ионов натрия в проксимальном сегменте почечных канальцев, секрецию альдостерона. При длительном применении подавляет пролиферативное влияние ангиотензина II на клетки гладких мышц сосудов и миокарда.

У пациентов с артериальной гипертензией эпросартан не влияет на концентрации ТГ, общего холестерина (Хс) или Хс-ЛПНП в крови, определяемых натощак. Кроме того, эпросартан не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак.

Увеличивает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, уменьшает выведение альбуминов (нефропротекторное действие), при сохранении почечной саморегуляции вне зависимости от степени выраженности почечной недостаточности.

Прекращение лечения эпросартаном не сопровождается синдромом отмены.

Эпросартан не угнетает изоферменты CYP1A, 2А6, 2С9/8, 2С19, 2D6, 2Е и 3А in vitro.

Гипотензивное действие после приема однократной дозы сохраняется в течение 24 ч, стойкий терапевтический эффект проявляется при регулярном приеме - через 2-3 недели без изменения ЧСС.

Антипсихотическое средство (нейролептик) из группы производных фенотиазина. Оказывает выраженное антипсихотическое, седативное, противорвотное действие. Ослабляет или полностью устраняет бред и галлюцинации, купирует психомоторное возбуждение, уменьшает аффективные реакции, тревогу, беспокойство, понижает двигательную активность.

Механизм антипсихотического действия связан с блокадой постсинаптических допаминергических рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга. Оказывает также блокирующее действие на α-адренорецепторы и подавляет высвобождение гормонов гипофиза и гипоталамуса. Однако блокада допаминовых рецепторов увеличивает секрецию гипофизом пролактина.

Центральное противорвотное действие обусловлено угнетением или блокадой допаминовых D₂-рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне мозжечка, периферическое - блокадой блуждающего нерва в ЖКТ. Противорвотный эффект усиливается, по-видимому, благодаря антихолинергическим, седативным и антигистаминным свойствам. Седативное действие обусловлено, по-видимому, альфа-адреноблокирующей активностью. Оказывает умеренное или слабое экстрапирамидное действие.

После приема внутрь разовой дозы 300 мг биодоступность составляет примерно 13%. При приеме эпросартана одновременно с пищей наблюдается клинически незначимое снижение абсорбции (менее 25%), C_max в плазме крови и значения AUC. C_max достигается через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы составляет 98% и имеет постоянный характер в диапазоне терапевтических концентраций. Выделяется с грудным молоком. V_d – 13 л, общий клиренс – 130 мл/мин. Практически не кумулирует. T_1/2 составляет 5-9 ч. Выводится в основном в неизмененном виде - через кишечник (90%), почками (7%). Незначительная часть (менее 2%) выводится почками в виде глюкуронидов. 20% от концентрации в моче составляет ацилглюкуронид эпросартана, 80% - неизмененный эпросартан.

У лиц пожилого возраста значения С_max и AUC возрастают в среднем в 2 раза, что не требует коррекции режима дозирования. При хронической почечной недостаточности средней степени тяжести (КК от 30 до 59 мл/мин) величины AUC и C_max на 30%, а при тяжелой степени (КК от 5 до 29 мл/мин) - на 50% выше по сравнению со здоровыми людьми. При печеночной недостаточности после приема внутрь разовой дозы AUC (но не C_max) возрастает почти на 40% по сравнению со здоровыми людьми. Практически не выводится при гемодиализе (клиренс - менее 1 л/ч).

При приеме внутрь хлорпромазин быстро, но иногда не полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. В связи с указанным эффектом концентрации в плазме после приема внутрь меньше, чем концентрации после в/м введения.

Интенсивно метаболизируется в печени с образованием ряда активных и неактивных метаболитов.

Пути метаболизма хлорпромазина включают гидроксилирование, конъюгирование с глюкуроновой кислотой, N-окисление, окисление атомов серы, деалкилирование.

Хлорпромазин обладает высоким связыванием с белками плазмы (95-98%). Широко распределяется в организме, проникает через ГЭБ, при этом концентрация в мозге выше, чем в плазме.

Отмечена выраженная вариабельность фармакокинетических параметров у одного и того же пациента. Отсутствует прямая корреляция между концентрациями в плазме хлорпромазина и его метаболитов и терапевтическим эффектом.

T_1/2 хлорпромазина составляет около 30 ч; полагают, что элиминация его метаболитов может быть более длительной. Выводится с мочой и с желчью в виде метаболитов.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При необходимости применения хлорпромазина при беременности следует ограничить сроки лечения, а в конце беременности, по возможности, уменьшить дозу. Следует иметь в виду, что хлорпромазин пролонгирует роды.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Хлорпромазин и его метаболиты проникают через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

В клинических исследованиях показано, что хлорпромазин может оказывать тератогенное действие. При применении хлорпромазина в высоких дозах при беременности у новорожденных в некоторых случаях отмечались нарушения пищеварения, связанные с атропиноподобным действием, экстрапирамидный синдром.

Противопоказан в детском возрасте.

Применение у детей возможно согласно режиму дозирования.

У детей, особенно с острыми заболеваниями, при применении фенотиазинов более вероятно развитие экстрапирамидных симптомов.

Фенотиазины следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (повышение риска чрезмерного седативного и гипотензивного действия).

Не рекомендуется применять для лечения пациентов с первичным гиперальдостеронизмом.

С осторожностью применять при тяжелой хронической сердечной недостаточности (IV функционального класса по классификации NYHA); снижении ОЦК и/или избыточном выведении хлорида натрия из организма (в т.ч. в результате рвоты, диареи, приема диуретиков в высоких дозах); у пациентов, находящихся на гемодиализе или с КК менее 30 мл/мин; при стенозе аортального и митрального клапанов, а также при гипертрофической кардиомиопатии.

С особой осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени и ИБС, в связи с недостаточным клиническим опытом применения у данных категорий пациентов.

Не имеется данных о применении эпросартана у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и недавно выполненной трансплантацией почек.

С особой осторожностью фенотиазины применяют у пациентов с патологическими изменениями картины крови, при нарушениях функции печени, алкогольной интоксикации, синдроме Рейе, а также при раке молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваниях, предрасположенности к развитию глаукомы, болезни Паркинсона, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, задержке мочи, хронических заболеваниях органов дыхания (особенно у детей), эпилептических припадках.

Фенотиазины следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (повышение риска чрезмерного седативного и гипотензивного действия), у истощенных и ослабленных больных.

В случае появления гипертермии, которая является одним из симптомов ЗНС, хлорпромазин следует немедленно отменить.

У детей, особенно с острыми заболеваниями, при применении фенотиазинов более вероятно развитие экстрапирамидных симптомов.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует с осторожностью применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций.

Эпросартан можно применять в сочетании с тиазидными диуретиками (в т.ч. с гидрохлоротиазидом) и блокаторами медленных кальциевых каналов (в т.ч. нифедипином пролонгированного действия), не ожидая клинически значимого нежелательного взаимодействия, при этом происходит взаимное усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении эпросартана с калийсберегающими диуретиками, пищевыми добавками, содержащими калий, заменителями поваренной соли, содержащими калий и другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови (например, гепарином) возможно повышение уровня калия в сыворотке крови. Во время лечения препаратами, воздействующими на РААС возможно развитие гиперкалиемии, особенно, у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью.

Антигипертензивное действие эпросартана может быть потенцировано другими антигипертензивными средствами.

Известны случаи обратимого повышения концентрации лития в сыворотке крови и развития токсических реакций при одновременном приеме препаратов лития с ингибиторами АПФ. Нельзя исключать возможность развития подобного эффекта после приема эпросартана (при данной комбинации рекомендуется контроль концентрации лития в плазме крови).

При одновременном применении эпросартана с НПВС имеется вероятность ухудшения функции почек, включая риск развития острой почечной недостаточности, и повышения уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек (данные комбинации следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста; рекомендуется контроль функции почек).

При одновременном применении лекарственных средств, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, этанола, этанолсодержащих препаратов возможно усиление угнетающего действия на ЦНС, а также угнетения дыхания.

При одновременном применении трициклических антидепрессантов, мапротилина, ингибиторов МАО возможно увеличение риска развития ЗНС.

При одновременном применении с противосудорожными средствами возможно снижение порога судорожной готовности; со средствами для лечения гипертиреоза - повышение риска развития агранулоцитоза; с препаратами, вызывающими экстрапирамидные реакции - возможно увеличение частоты и тяжести экстрапирамидных нарушений; с препаратами, вызывающими артериальную гипотензию - возможно аддитивное действие на АД, что приводит к выраженной артериальной гипотензии, усилению ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с амфетаминами возможно антагонистическое взаимодействие; с антихолинергическими средствами - усиление антихолинергического действия; с антихолинэстеразными средствами - мышечная слабость, ухудшение течения миастении.

При одновременном применении с антацидами, содержащими алюминия и магния гидроксид, уменьшается концентрация хлорпромазина в плазме крови вследствие нарушения его всасывания из ЖКТ.

При одновременном применении барбитураты усиливают метаболизм хлорпромазина, индуцируя микросомальные ферменты печени и уменьшая тем самым его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении гормональных контрацептивов для приема внутрь описан случай повышения концентрации хлорпромазина в плазме крови.

При одновременном применении с эпинефрином возможно "извращение" прессорного действия эпинефрина, вследствие этого происходит только стимуляция β-адренорецепторов и возникают тяжелая гипотензия и тахикардия.

При одновременном применении с амитриптилином повышается риск развития поздней дискинезии. Описаны случаи развития паралитического илеуса.

При одновременном применении хлорпромазин может уменьшать или даже полностью угнетать антигипертензивное действие гуанетидина, хотя у некоторых пациентов может проявляться гипотензивный эффект хлорпромазина.

При одновременном применении с диазоксидом возможна выраженная гипергликемия; с доксепином - потенцирование гиперпирексии; с золпидемом - значительно усиливается седативное действие; с зопиклоном - возможно усиление седативного действия; с имипрамином - повышается концентрация имипрамина в плазме крови.

При одновременном применении хлорпромазин подавляет эффекты леводопы вследствие блокады допаминовых рецепторов в ЦНС. Возможно усиление экстрапирамидных симптомов.

При одновременном применении с лития карбонатом возможны выраженные экстрапирамидные симптомы, нейротоксическое действие; с морфином - возможно развитие миоклонуса.

При одновременном применении нортриптилина у пациентов с шизофренией возможно ухудшение клинического состояния, несмотря на повышенный уровень хлорпромазина в плазме крови. Описаны случаи развития паралитического илеуса.

При одновременном применении с пиперазином описан случай развития судорог; с пропранололом - повышение концентраций в плазме крови пропранолола и хлорпромазина; с тразодоном - возможна артериальная гипотензия; с тригексифенидилом - имеются сообщения о развитии паралитического илеуса; с трифлуоперазином - описаны случаи тяжелой гиперпирексии; с фенитоином - возможно повышение или уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с флуоксетином повышается риск развития экстрапирамидных симптомов; с хлорохином, сульфадоксином/пириметамином повышается концентрация хлорпромазина в плазме крови с риском развития токсического действия хлорпромазина.

При одновременном применении цизаприда аддитивно удлиняется интервал QT на ЭКГ.

При одновременном применении с циметидином возможно уменьшение концентрации хлорпромазина в плазме крови. Также имеются данные, позволяющие предполагать повышение концентрации хлорпромазина в плазме крови.

При одновременном применении эфедрина возможно ослабление сосудосуживающего эффекта эфедрина.