Теветен и Цефотаксим

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами, в т.ч.:

• инфекции ЦНС (менингит);
• инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов;
• инфекции мочевыводящих путей;
• инфекции костей и суставов;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции органов малого таза;
• абдоминальные инфекции;
• перитонит;
• сепсис;
• эндокардит;
• гонорея;
• инфицированные раны и ожоги;
• сальмонеллезы;
• болезнь Лайма;
• инфекции на фоне иммунодефицита.

Профилактика инфекций после хирургических операций (в т.ч. урологических, акушерско-гинекологических, на органах ЖКТ).

Принимают внутрь независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза составляет 600 мг 1 раз/сут утром. Максимальный антигипертензивный эффект развивается, как правило, через 2-3 недели лечения.

Эпросартан применяют как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии (в т.ч. с тиазидными диуретиками, блокаторами кальциевых каналов).

Для пациентов с почечной недостаточностью при КК менее 60 мл/мин суточная доза не должна превышать 600 мг.

Препарат вводят в/в (струйно или капельно) и в/м.

Препарат назначают взрослым и детям в возрасте старше 12 лет (с массой тела ≥50 кг)

При неосложненных инфекциях, а также при инфекциях мочевыводящих путей - в/м или в/в по 1 г каждые 8-12 ч.

При неосложненной острой гонорее – в/м в дозе 1 г однократно.

При инфекциях средней тяжести – в/м или в/в по 1-2 г каждые 12 ч.

При тяжелом течении инфекций, например, при менингите – в/в по 2 г каждые 4-8 ч, максимальная суточная доза - 12 г. Продолжительность лечения устанавливают индивидуально.

С целью профилактики развития инфекций перед хирургической операцией вводят во время вводного наркоза однократно в дозе 1 г. При необходимости, введение повторяют через 6-12 ч.

При кесаревом сечении - в момент наложения зажимов на пупочную вену – в/в в дозе 1 г, затем через 6 и 12 ч после первой дозы - дополнительно по 1 г .

При КК ≤20 мл/мин/1.73 м² суточную дозу уменьшают в 2 раза.

Недоношенным и новорожденным в возрасте до 1 недели– в/в в дозе 50 мг/кг каждые 12 ч; в возрасте 1-4 недели – в/в в дозе 50 мг/кг каждые 8 ч. Детям с массой тела ≤50 кг – в/в или в/м (детям в возрасте старше 2.5 лет) 50-180 мг/кг в 4-6 введений.

При тяжелом течении инфекций (в т.ч. при менингите) суточную дозу при назначении детям увеличивают до 100-200 мг/кг, в/м или в/в за 4-6 инъекций, максимальная суточная доза - 12 г.

Правила приготовления инъекционных растворов

Для в/в инъекции: 1 г препарата разводят в 4 мл стерильной воды для инъекций; препарат вводят медленно в течение 3-5 мин.

Для в/в инфузии: 1-2 г препарата разводят в 50-100 мл растворителя. В качестве растворителя используют 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы (глюкозы). Продолжительность инфузии - 50 - 60 мин.

Для в/м введения: 1 г растворяют в 4 мл растворителя. В качестве растворителя используют воду для инъекций или 1% раствор лидокаина.

Гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной почки; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к эпросартану.

• беременность;
• детский возраст до 2.5 лет (для в/м введения);
• повышенная чувствительность (в т.ч. к пенициллинам, другим цефалоспоринам, карбапенемам).

С осторожностью следует применять препарат у новорожденных, в период лактации (в незначительных концентрациях выделяется с грудным молоком), при хронической почечной недостаточности, при НЯК (в т.ч. в анамнезе).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - неспецифические жалобы со стороны ЖКТ (например, тошнота, диарея, рвота).

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, в т.ч. острая почечная недостаточность, особенно у пациентов группы риска (например, со стенозом почечной артерии).

Аллергические реакции: кожные проявления (в т.ч. кожная сыпь, зуд); нечасто - ангионевротический отек (в т.ч. лица, губ, языка, глотки).

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, олигурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запоры, метеоризм, боль в животе, дисбактериоз, нарушение функции печени; редко - стоматит, глоссит, псевдомембранозный энтероколит, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гипербилирубинемия.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гипокоагуляция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: потенциально жизненно опасные аритмии после быстрого болюсного введения в центральную вену.

Лабораторные показатели: азотемия, повышение концентрации мочевины в крови, гиперкреатининемия, положительная реакция Кумбса.

Местные реакции: флебит, болезненность по ходу вены, болезненность и инфильтрат в месте в/м введения.

Аллергические реакции: крапивница, озноб или лихорадка, сыпь, кожный зуд; редко - бронхоспазм, эозинофилия, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Прочие: суперинфекция (вагинальный и оральный кандидоз).

Антигипертензивное средство, синтетический антагонист рецепторов ангиотензина II, небифениловое производное тетразола.

Эпросартан избирательно связывается с АТ₁-рецепторами, расположенными в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников, образует с ними прочную связь с последующей медленной диссоциацией.

Ангиотензин II связывается с АТ₁-рецепторами во многих тканях (в т.ч. в гладкой мускулатуре сосудов, надпочечниках, почках, сердце) и вызывает вазоконстрикцию, задержку натрия и высвобождение альдостерона, поражение органов-мишеней - гипертрофию миокарда и сосудов.

Эпросартан предупреждает развитие или ослабляет эффекты ангиотензина II. Угнетает активность РААС. Оказывает вазодилатирующее, гипотензивное и опосредованно - диуретическое действие.

Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, ОПСС, давление в малом круге кровообращения, реабсорбцию жидкости и ионов натрия в проксимальном сегменте почечных канальцев, секрецию альдостерона. При длительном применении подавляет пролиферативное влияние ангиотензина II на клетки гладких мышц сосудов и миокарда.

У пациентов с артериальной гипертензией эпросартан не влияет на концентрации ТГ, общего холестерина (Хс) или Хс-ЛПНП в крови, определяемых натощак. Кроме того, эпросартан не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак.

Увеличивает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, уменьшает выведение альбуминов (нефропротекторное действие), при сохранении почечной саморегуляции вне зависимости от степени выраженности почечной недостаточности.

Прекращение лечения эпросартаном не сопровождается синдромом отмены.

Эпросартан не угнетает изоферменты CYP1A, 2А6, 2С9/8, 2С19, 2D6, 2Е и 3А in vitro.

Гипотензивное действие после приема однократной дозы сохраняется в течение 24 ч, стойкий терапевтический эффект проявляется при регулярном приеме - через 2-3 недели без изменения ЧСС.

Цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального введения. Действует бактерицидно. Механизм действия связан с нарушением синтеза мукопептида клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром противомикробного действия.

Препарат активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, устойчивых к другим антибиотикам: Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, включая штаммы, образующие пенициллиназу, за исключением штаммов, устойчивых к метициллину), Staphylococcus epidermidis (за исключением штаммов, устойчивых к метициллину), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы A), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В), Enterococcus spp ., Enterobacter spp ., Escherichia coli, Haemophilus influenzae (в т.ч. штаммы, образующие пенициллиназу), Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (в т.ч. штаммы, образующие пенициллиназу), Acinetobacter spp., Corynebacterium diphtheriae, Erysipelothrix rhusiopathiae, Eubacter spp., Propionibacterium spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium perfringens), Citrobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp. (в т. ч . Providencia rettgeri), Serratia spp., некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa, Neisseria meningitidis, Bacteroides spp. (в т. ч . некоторые штаммы Bacteroides fragilis), Fusobacterium spp. (в т. ч. Fusobacterium nucleatum), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

Непостоянно влияет на некоторые штаммы Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Helicobacter pylori, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

Устойчив к большинству бета-лактамаз грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

После приема внутрь разовой дозы 300 мг биодоступность составляет примерно 13%. При приеме эпросартана одновременно с пищей наблюдается клинически незначимое снижение абсорбции (менее 25%), C_max в плазме крови и значения AUC. C_max достигается через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы составляет 98% и имеет постоянный характер в диапазоне терапевтических концентраций. Выделяется с грудным молоком. V_d – 13 л, общий клиренс – 130 мл/мин. Практически не кумулирует. T_1/2 составляет 5-9 ч. Выводится в основном в неизмененном виде - через кишечник (90%), почками (7%). Незначительная часть (менее 2%) выводится почками в виде глюкуронидов. 20% от концентрации в моче составляет ацилглюкуронид эпросартана, 80% - неизмененный эпросартан.

У лиц пожилого возраста значения С_max и AUC возрастают в среднем в 2 раза, что не требует коррекции режима дозирования. При хронической почечной недостаточности средней степени тяжести (КК от 30 до 59 мл/мин) величины AUC и C_max на 30%, а при тяжелой степени (КК от 5 до 29 мл/мин) - на 50% выше по сравнению со здоровыми людьми. При печеночной недостаточности после приема внутрь разовой дозы AUC (но не C_max) возрастает почти на 40% по сравнению со здоровыми людьми. Практически не выводится при гемодиализе (клиренс - менее 1 л/ч).

Всасывание

После однократного в/в введения в дозах 500 мг, 1 г и 2 г T_max составляет 5 мин, C_max составляет 39, 101,7 и 214 мкг/мл соответственно.

После в/м введения в дозах 500 мг и 1 г T_max - 0.5 ч, C_max составляет 11 и 21 мкг/мл соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 30- 50%. Биодоступность - 90-95%. Терапевтические концентрации достигаются в большинстве тканей (миокард, кости, желчный пузырь, кожа, мягкие ткани) и жидкостей (синовиальная, перикардиальная, плевральная, мокрота, желчь, моча, спинномозговая жидкость) организма.

V_d – 0.25-0.39 л/кг.

При повторном в/в введении в дозе 1 г каждые 6 ч в течение 14 сут кумуляции не наблюдается.

Цефотаксим проникает через плацентарный барьер, в незначительных концентрациях выделяется с грудным молоком.

Выведение

T_1/2 при в/в введении -1ч, при в/м введении - 1-1.5 ч. Выводится почками: 20-36% - в неизмененном виде, остальное количество - в виде метаболитов (15-25% - в виде фармакологически активного дезацетилцефотаксима и 20-25% - в виде 2 неактивных метаболитов).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности и у лиц пожилого возраста T_1/2 увеличивается в 2 раза. T_1/2 у новорожденных - 0.75-1,5 ч, у недоношенных новорожденных детей (масса тела менее 1500 г) возрастает до 4.6 ч; у детей с массой тела более 1500 г - 3.4 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Не рекомендуется применение цефотаксима в I триместре беременности.

Применение во II и III триместрах беременности и в период лактации возможно лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Следует иметь в виду, что после в/в введения цефотаксима в дозе 1 г через 2-3 ч максимальная концентрация активного вещества в грудном молоке в среднем составляет 0.32±0.09 мкг/мл. При такой концентрации возможно отрицательное влияние на орофарингеальную флору ребенка.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено тератогенных и эмбриотоксических эффектов цефотаксима.

Противопоказан в детском возрасте.

Не рекомендуется применять для лечения пациентов с первичным гиперальдостеронизмом.

С осторожностью применять при тяжелой хронической сердечной недостаточности (IV функционального класса по классификации NYHA); снижении ОЦК и/или избыточном выведении хлорида натрия из организма (в т.ч. в результате рвоты, диареи, приема диуретиков в высоких дозах); у пациентов, находящихся на гемодиализе или с КК менее 30 мл/мин; при стенозе аортального и митрального клапанов, а также при гипертрофической кардиомиопатии.

С особой осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени и ИБС, в связи с недостаточным клиническим опытом применения у данных категорий пациентов.

Не имеется данных о применении эпросартана у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и недавно выполненной трансплантацией почек.

В первые недели лечения может возникнуть псевдомембранозный колит, проявляющийся тяжелой длительной диареей. При этом прекращают прием препарата и назначают адекватную терапию, включая ванкомицин или метронидазол.

Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, могут иметь повышенную чувствительность к цефалоспориновым антибиотикам.

При лечении препаратом более 10 дней необходим контроль картины периферической крови.

Во время лечения цефотаксимом возможно получение ложноположительной пробы Кумбса и ложноположительной реакции мочи на глюкозу.

Во время лечения нельзя употреблять алкоголем, поскольку возможны эффекты, сходные с действием дисульфирама (гиперемия лица, спазм в животе и в области желудка, тошнота, рвота, головная боль, снижение АД, тахикардия, одышка).

Эпросартан можно применять в сочетании с тиазидными диуретиками (в т.ч. с гидрохлоротиазидом) и блокаторами медленных кальциевых каналов (в т.ч. нифедипином пролонгированного действия), не ожидая клинически значимого нежелательного взаимодействия, при этом происходит взаимное усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении эпросартана с калийсберегающими диуретиками, пищевыми добавками, содержащими калий, заменителями поваренной соли, содержащими калий и другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови (например, гепарином) возможно повышение уровня калия в сыворотке крови. Во время лечения препаратами, воздействующими на РААС возможно развитие гиперкалиемии, особенно, у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью.

Антигипертензивное действие эпросартана может быть потенцировано другими антигипертензивными средствами.

Известны случаи обратимого повышения концентрации лития в сыворотке крови и развития токсических реакций при одновременном приеме препаратов лития с ингибиторами АПФ. Нельзя исключать возможность развития подобного эффекта после приема эпросартана (при данной комбинации рекомендуется контроль концентрации лития в плазме крови).

При одновременном применении эпросартана с НПВС имеется вероятность ухудшения функции почек, включая риск развития острой почечной недостаточности, и повышения уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек (данные комбинации следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста; рекомендуется контроль функции почек).

Цефотаксим, подавляя кишечную флору, препятствует синтезу витамина К. Поэтому при одновременном применении с препаратами, снижающими агрегацию тромбоцитов (НПВС, салицилаты, сульфинпиразон), увеличивается риск развития кровотечений. По этой же причине при одновременном применении с антикоагулянтами отмечается усиление антикоагулянтного действия.

При одновременном применении с аминогликозидами, полимиксином B и "петлевыми" диуретиками повышается риск поражения почек.

При одновременном применении с препаратами, уменьшающими канальцевую секрецию, повышается концентрация цефотаксима в плазме крови.

Пробенецид замедляет выведение цефотаксима за счет снижения канальцевой секреции последнего.

Симптомы: судороги, энцефалопатия (в случае введения в высоких дозах, особенно у больных с почечной недостаточностью), тремор, нервно-мышечная возбудимость.

Лечение: симптоматическое, специфического антидота нет.