Теветен Плюс и Телсартан АМ

• артериальная гипертензия у пациентов, АД которых недостаточно контролируется телмисартаном или амлодипином в монотерапии;
• артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия;
• пациентам с артериальной гипертензией, получающим телмисартан и амлодипин в виде отдельных таблеток, в качестве замены данной терапии.

Доза для приема внутрь фиксированной комбинации эпросартан+гидрохлоротиазид составляет 600 мг/12.5 мг 1 раз/сут.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, вне зависимости от приема пищи.

Данную комбинацию можно назначать пациентам, получающим телмисартан и амлодипин в тех же дозах в виде отдельных таблеток, для удобства терапии и увеличения приверженности лечению.

Препарат можно назначать пациентам, у которых применение одного амлодипина или одного телмисартана не приводит к адекватному контролю АД. Пациенты, принимающие амлодипин в дозе 10 мг, у которых отмечаются побочные реакции, ограничивающие прием препарата, например, периферические отеки, могут перейти на прием данной комбинации в дозе 40/5 мг 1 раз/сут, что позволит уменьшить дозу амлодипина, но не снизит общий ожидаемый антигипертензивный эффект.

Лечение артериальной гипертензии у пациента можно начинать с применения данной комбинации в том случае, когда предполагается, что достижение контроля АД с помощью какого-либо одного препарата маловероятно. Обычная начальная доза препарата - 40/5 мг 1 раз/сут. Пациенты, у которых необходимо более значительное снижение АД, могут начинать прием препарата в дозе 80/5 мг 1 раз/сут.

Если, по крайней мере, через 2 недели лечения потребуется дополнительное снижение АД, дозу препарата можно постепенно увеличивать до максимальной - 80/10 мг 1 раз/сут.

Препарат можно применять вместе с другими гипотензивными препаратами.

У пациентов с нарушениями функции почек, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется. Амлодипин и телмисартан не удаляются из организма при проведении гемодиализа.

У пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени препарат следует применять с осторожностью. Доза телмисартана не должна превышать 40 мг 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы.

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); холестаз и непроходимость желчевыводящих путей; гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий или тяжелый стеноз артерии единственной функционирующей почки; устойчивая к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия; рефрактерная гипонатриемия; симптоматическая гиперурикемия или подагра; одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин); беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность эпросартану, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфаниламида.

С осторожностью: тяжелая и хроническая сердечная недостаточность (IV ФК по классификации NYHA), двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, снижение ОЦК, нарушение водно-электролитного баланса крови (вследствие приема диуретиков в высоких дозах, многократной рвоты, длительной диареи, бессолевой диеты), легкая или умеренная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью без явлений холестаза в анамнезе), сахарный диабет, стеноз аортального и митрального клапанов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, первичный гиперальдостеронизм, ИБС (опыт применения ограничен), острая миопатия , вторичная закрытоугольная глаукома, СКВ.

• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• обструкция выводящего тракта левого желудочка (в т.ч. высокая степень аортального стеноза);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• шок;
• непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или дефицит сахаразы/изомальтазы;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к активным компонентам или вспомогательным веществам;
• повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; состоянием после трансплантации почки; сниженным ОЦК и/или гипонатриемией; двойной блокадой РААС; другими состояниями, характеризующимися активацией РААС; первичным альдостеронизмом; стенозом аортального и митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатией; сердечной недостаточностью; гиперкалиемией; сахарным диабетом с дополнительным сердечно-сосудистым риском (т.е. сопутствующим заболеванием коронарных артерий /ИБС/); в течение 1 месяца после острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения; очень редко - гемолитическая анемия; частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия; нечасто - гиперурикемия, обострение течения подагры, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия, гиперхолестеринемия; частота неизвестна - гиперкальциемия, гипомагниемия, гипертриглицеридемия, анорексия.

Со стороны психики: нечасто - депрессия, тревога, бессонница, нервозность, нарушения либидо; частота неизвестна - беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (11%), часто - головокружение, парестезия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - острая миопия, вторичная закрытоугольная глаукома.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - некротизирующий ангиит.

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит; редко - респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легких).

Со стороны пищеварительной системы: часто - неспецифические нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея); нечасто - запор; редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - желтуха, в т.ч. внутрипеченочная холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - аллергические кожные реакции (кожная сыпь, зуд); нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, реакции фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы; частота неизвестна - системная красная волчанка.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек у пациентов в группе риска (стеноз почечных артерий), глюкозурия.

Со стороны половых органов: нечасто - сексуальная дисфункция.

Общие расстройства: часто - астения; нечасто - гипертермия.

Частота возникновения побочных эффектов определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто - инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей; редко - сепсис, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности.

Психические нарушения: редко - депрессия, беспокойство, бессонница; частота неизвестна - лабильность настроения, спутанное сознание.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - сонливость, мигрень, головная боль, парестезии; редко - понижение чувствительности или резистентность к внешним факторам, нарушение вкуса, обморок, тремор, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - вертиго; частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, ощущение сердцебиения, тахикардия, выраженное снижение АД, ортостастическая гипотензия; редко - инфаркт миокарда; частота неизвестна - аритмия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка; частота неизвестна - ринит.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, диарея, тошнота, метеоризм; редко - рвота, диспепсия, дискомфорт в области желудка, нарушения функции печени, повышение активности печеночных ферментов; частота неизвестна - изменения ритма дефекации, панкреатит, гастрит, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз (главным образом отражающих холестаз).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд, гипергидроз; частота неизвестна - алопеция, пурпура, обесцвечивание кожи, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, реакция фотосенсибилизации, васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, спазмы мышц (судороги икроножных мышц), миалгия; редко - боль в сухожилиях (симптомы, напоминающие тендинит).

Со стороны мочевыделительной системы: редко - никтурия; частота неизвестна - нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, нарушения мочеиспускания, учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция.

Аллергические реакции: редко - крапивница, ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто - гиперкалиемия; редко - повышение концентрации мочевой кислоты в крови, повышение уровня креатинина в крови и КФК), снижение гемоглобина (анемия, слабость), гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом), эозинофилия, тромбоцитопения; частота неизвестна - лейкопения, гипергликемия.

Прочие: часто - периферические отеки; нечасто - астения (слабость), боль в грудной клетке, боль в спине, повышенная утомляемость, отеки; редко - недомогание, гриппоподобный синдром, ощущение прилива крови к лицу, гипертрофия десен, сухость во рту, боль в нижних конечностях; частота неизвестна - боль, увеличение массы тела, уменьшение массы тела, гинекомастия.

Побочные эффекты, о которых сообщалось при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или телмисартана), могут усиливаться при применении комбинированного препарата, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях или во время постмаркетингового периода.

Периферические отеки, дозозависимый побочный эффект амлодипина, наблюдались у пациентов, которые получали комбинацию телмисартана и амлодипина, реже, чем у пациентов, получавших только амлодипин.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий антагонист рецепторов ангиотензина II эпросартан и диуретик гидрохлоротиазид.

Эпросартан - антагонист рецепторов ангиотензина II, избирательно действует на АТ₁-рецепторы, расположенные в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников, образует с ними прочную связь с последующей медленной диссоциацией. Предупреждает развитие или ослабляет эффекты ангиотензина II, угнетает активность РААС. Оказывает вазодилатирующее, гипотензивное и опосредованное диуретическое действие. Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, ОПСС, давление в малом круге кровообращения, реабсорбцию воды и натрия в проксимальном сегменте почечных канальцев, секрецию альдостерона. При длительном применении подавляет пролиферативное влияние ангиотензина II на клетки гладких мышц сосудов и миокарда. Антигипертензивное действие после приема однократной дозы внутрь развивается в течение 24 ч, а стабильный терапевтический эффект развивается при регулярном приеме внутрь через 2-3 недели без влияния на ЧСС. Не вызывает развитие ортостатической гипотензии в ответ на прием первой дозы препарата.

Увеличивает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, уменьшает выведение альбуминов (нефропротекторное действие), при сохранении почечной саморегуляции вне зависимости от степени выраженности почечной недостаточности. Не оказывает влияния на липидный, углеводный и пуриновый обмен. При прекращении лечения не вызывает синдрома отмены.

Реже, чем ингибиторы АПФ, вызывает возникновение эффектов, связанных с активностью брадикинина (в т.ч. сухого упорного кашля).

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД.

Диуретический эффект развивается примерно в течение 2 ч после приема, максимальный эффект достигается за 3-6 ч и сохраняется в течение 6-12 ч. Антигипертензивный эффект достигается за 3-4 дня лечения и длится в течение 1 недели после завершения приема препарата. При длительном лечении снижение АД достигается при использовании меньших доз, чем необходимые для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.

Гидрохлоротиазид при однократном приеме в высоких дозах приводит к уменьшению объема плазмы, скорости клубочковой фильтрации, почечного кровотока и среднего АД. При длительном приеме в малых дозах объем плазмы крови остается сниженным, в то время как минутный объем и скорость клубочковой фильтрации возвращаются к исходному уровню, предшествующему началу лечения. Среднее АД и системное сосудистое сопротивление остаются сниженными. Тиазидные диуретики могут нарушать продукцию грудного молока.

Эпросартан+гидрохлоротиазид. У пациентов с повышенным систолическим АД эпросартан обеспечивает статистически значимое его снижение. Добавление к разовой суточной дозе (600 мг или 1200 мг) эпросартана 12.5 мг гидрохлоротиазида обеспечивает дополнительное статистически значимое снижение систолического АД по сравнению с суточным приемом только эпросартана. Комбинированный прием эпросартана с гидрохлоротиазидом уменьшает потерю калия, связанную с диуретическим эффектом гидрохлоротиазида. Диуретическое действие при применении данной комбинации развивается в течение первых 2 ч, а достигает максимума - через 4 ч после приема внутрь. Стабильный антигипертензивный эффект развивается, как правило, через 2-3 недели лечения.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий активные компоненты с дополняющим друг друга гипотензивным действием: амлодипин (блокатор кальциевых каналов) и телмисартан (антагонист рецепторов ангиотензина II). Комбинация этих веществ обладает аддитивным гипотензивным действием, снижая АД в большей степени, чем каждый компонент по отдельности.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антиангинального действия амлодипина до конца не изучен, предположительно он связан со следующими эффектами: вызывает расширение периферических артериол, снижая ОПСС - постнагрузку, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде; вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард, в т.ч. у пациентов со стенокардией Принцметала. Амлодипин уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (в положении лежа и стоя) в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут повышает толерантность к физической нагрузке, время до развития приступа стенокардии и до ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина (короткодействующие формы). Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови. Амлодипин можно применять у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

При однократном приеме внутрь эффект амлодипина начинается через 2-4 ч и сохраняется в течение 24 ч. Максимальный гипотензивный эффект достигается не ранее 4 недель от начала приема препарата. Гемодинамические эффекты препарата сохраняются неизменными при долгосрочном применении.

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁), эффективный при приеме внутрь. Обладает высоким сродством к подтипу AT₁-рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с подтипом AT₁-рецепторов ангиотензина II. Связывание носит длительный характер. Не обладает сродством к другим рецепторам, в т.ч. к АТ₂-рецептору. Снижает концентрацию альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ (кининаза II), фермент, который также разрушает брадикинин, поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

У пациентов телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало гипотензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженный гипотензивный эффект обычно развивается через 4-8 недель после регулярного приема.

У пациентов с артериальной гипертензией, телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС. В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены.

Эпросартан

При приеме внутрь абсолютная биодоступность составляет около 13%. C_max эпросартана определяется через 1-2 ч после приема внутрь. Связывание эпросартана с белками плазмы крови высокое (98%) и сохраняется постоянным после достижения терапевтической концентрации в плазме крови. V_d эпросартана составляет 13 л. Эпросартан практически не кумулирует. T_1/2 составляет обычно 5-9 ч. Общий клиренс эпросартана - 130 мл/мин. При приеме внутрь выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (90%), почками (7%). Незначительная часть (менее 2%) выводится почками в виде глюкуронидов.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не проникает через ГЭБ, но проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Не метаболизируется. Быстро выводится почками. После приема внутрь не менее 61% дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.

Эпросартан+гидрохлоротиазид

Одновременный прием эпросартана и гидрохлоротиазида и с клинической точки зрения не оказывает значимого воздействия на фармакокинетику обоих компонентов.

Прием пищи не влияет на биодоступность эпросартана и гидрохлоротиазида, но задерживает их абсорбцию. C_max в плазме крови достигаются через 4 ч после приема эпросартана и через 3 ч после приема гидрохлоротиазида внутрь.

Скорость и степень всасывания препарата эквивалентны биодоступности телмисартана и амлодипина в случае их применения в виде отдельных таблеток.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. С_max в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. C_ss в плазме крови достигаются через 7-8 дней постоянного приема амлодипина. Амлодипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема амлодипина Т_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном применении составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (увеличивается до 60 ч).

Телмисартан

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность - 50%. При приеме одновременно с пищей снижение AUC колеблется от 6% (при дозе 40 мг) до 19% (при дозе 160 мг). Через 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от приема пищи. C_max в плазме крови и, в меньшей степени, AUC увеличиваются непропорционально величине дозы. Связывание с белками плазмы крови - 99.5%, в основном с альбумином и альфа-1-гликопротеином. Среднее значение кажущегося V_d в равновесном состоянии - 500 л.

Метаболизируется путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически неактивны. T_1/2 - более 20 ч. Выводится через кишечник в неизмененном виде, выведение почками - менее 2%. Общий плазменный клиренс высокий (900 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Применение препарата противопоказано при беременности и в период лактации.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

У пациентов, функция почек которых зависит от активности РААС (например, при тяжелой хронической сердечной недостаточности IV функционального класса по классификации NYHA) во время лечения ингибиторами АПФ может развиться олигурия и/или прогрессирующая азотемия, и, в редких случаях, острая почечная недостаточность. Эти явления наиболее вероятны у пациентов, одновременно принимающих диуретики. В связи с недостаточным опытом применения антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью IV ФК по классификации NYHA, нельзя исключить нарушения функции почек на фоне применения комбинации эпросартан+гидрохлоротиазид вследствие подавления активности РААС. В связи с наличием повышенного риска развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов, функцию почек следует тщательно контролировать.

Перед началом лечения комбинацией эпросартан+гидрохлоротиазид у пациентов с почечной недостаточностью и, периодически, в процессе лечения следует контролировать функцию почек, содержание калия и мочевой кислоты в сыворотке крови. Если в этот период наблюдается ухудшение функции почек, лечение комбинацией следует прекратить.

У пациентов с нарушениями почечной функции может наблюдаться гидрохлоротиазид-ассоциированная азотемия.

Эпросартан следует применять с осторожностью для лечения пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью ввиду ограниченного клинического опыта применения препарата у таких пациентов.

В связи с возможностью развития внутрипеченочного холестаза, гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью для лечения легкой и умеренной печеночной недостаточности.

Изменения водно-электролитного баланса могут вызвать печеночную кому.

Гидрохлоротиазид способен снижать толерантность к глюкозе, что может потребовать коррекции дозы гипогликемических средств и инсулина. Латентно протекающий сахарный диабет может манифестировать в процессе лечения данной комбинацией.

Применение гидрохлоротиазида может привести к нарушению водно-электролитного баланса крови (гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипомагниемия и гипохлоремический алкалоз).

Всем пациентам, получающим диуретики, включая гидрохлоротиазид, необходимо периодически контролировать содержание электролитов в сыворотке крови.

При выраженной гипонатриемии или снижении ОЦК (например, в период лечения диуретиками в высоких дозах, многократной рвоте, длительной диарее, бессолевой и малосолевой диете), прием данной комбинации может вызывать резкое снижение АД. Необходима коррекция гипонатриемии и/или ОЦК и, если возможно, отмена диуретиков до начала лечения данной комбинацией.

Гидрохлоротиазид, являясь сульфонамидом, может вызывать идиосинкразию, выражающуюся в острой преходящей миопии и приступе острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы, включающие в себя резкое снижение остроты зрения или боль в глазу, обычно развиваются в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Отсутствие лечения при острой закрытоугольной глаукоме может привести к необратимой потере зрения. Первичное лечение заключается в как можно более быстрой отмене гидрохлоротиазида. Может потребоваться срочное медикаментозное или хирургическое лечение в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторами риска развития приступа острой закрытоугольной глаукомы могут служить наличие аллергических реакций на сульфаниламид или пенициллин в анамнезе.

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом применение гипотензивных средств, ингибирующих РААС, обычно неэффективно. В связи с этим применение данной комбинации у этой категории пациентов не рекомендуется.

Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду наиболее вероятны для пациентов с аллергией в анамнезе, в т.ч. с повышенной чувствительностью к производным сульфаниламида.

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении теста на допинг-контроль.

Совместное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с отдельным применением средств, действующих на РААС. В связи с этим двойная блокада РААС посредством совместного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется. Если двойная блокада необходима, то ее следует проводить строго под наблюдением специалиста и при постоянном контроле функции почек, содержания электролитов и АД.

Совместное применение ингибиторов АПФ и ангиотензина II рецепторов антагонистов не рекомендуется для пациентов с диабетической нефропатией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения данной комбинацией пациент должен соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью возникновения головокружения и слабости.

Препарат менее эффективен при лечении пациентов негроидной расы (в этой популяции обычно снижено активность ренина в крови).

У некоторых пациентов, вследствие подавления РААС, особенно при применении комбинации средств, действующих на эту систему, нарушается функция почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому терапия, сопровождающаяся подобной двойной блокадой РААС, должна проводиться строго индивидуально и при тщательном контроле функции почек (в т.ч. периодический мониторинг содержания калия и креатинина в сыворотке крови). В случаях зависимости сосудистого тонуса и функции почек преимущественно от активности РААС (например, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, или заболеваниями почек, в т.ч. при стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки), назначение препаратов, влияющих на эту систему, может сопровождаться развитием острой артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигурии, и, в редких случаях, острой почечной недостаточности.

У пациентов с сахарным диабетом и дополнительным сердечно-сосудистым риском (ИБС) риск фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти могут быть увеличены при лечении антигипертензивными средствами, такими как антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы АПФ. У пациентов с сахарным диабетом ИБС может протекать бессимптомно, вследствие чего может быть не диагностированной. Перед началом лечения препаратом пациенты с сахарным диабетом должны пройти соответствующую диагностику (например, пробу с физической нагрузкой) для диагностирования и лечения ИБС.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует принимать во внимание, что во время лечения могут отмечаться такие нежелательные эффекты, как обморок, сонливость или головокружение. Поэтому во время управления автотранспортом или механизмами следует соблюдать осторожность.

Не рекомендуется совместное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Совместное применение алискирена с ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с сахарным диабетом 2 типа или почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин).

Эпросартан+гидрохлоротиазид

Обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и повышение токсичности было отмечено при совместном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и, в редких случаях, с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Кроме того, тиазиды снижают почечный клиренс лития и следовательно могут повысить риск возникновения его токсического действия. В связи с этим данная комбинация совместно с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости комбинированной терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Баклофен - возможно усиление антигипертензивного действия.

Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВС может повышать риск развития нарушений функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности и повышение содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже имеющейся сниженной функцией почек. Такие комбинации следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста.

Амифостин - возможно усиление антигипертензивного действия.

Другие гипотензивные препараты - антигипертензивный эффект данной комбинации может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными средствами.

Этанол, барбитураты, средства для наркоза или антидепрессанты - возможно возникновение ортостатической гипотензии.

Эпросартан

Данные клинического исследования показали, что двойная блокада РААС посредством совместного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенной частотой нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с отдельным применением средств, действующих на РААС.

Гидрохлоротиазид

Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида может усиливаться при одновременном назначении других лекарственных препаратов, приводящих к выведению калия и гипокалиемии (например, другие калийнесберегающие диуретики, слабительные средства, кортикостероиды, глицирризиновая кислота (содержащаяся в корне солодки), адренокортикотропный гормон, амфотерицин В (для в/в введения), карбеноксолон, пенициллин G (натриевая соль) или производные салициловой кислоты). В связи с этим применение данной комбинации не рекомендуется.

Тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения его экскреции. При необходимости применения препаратов кальция или кальцийсберегающих лекарственных препаратов (например, витамина D), необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать его дозу.

Абсорбция гидрохлоротиазида снижается при одновременном применении анионообменных смол, в т.ч. колестирамина или колестипола.

Сердечные гликозиды - гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная тиазидными диуретиками, способствует развитию аритмии.

Лекарственные препараты, на эффекты которых влияет гипокалиемия - сердечные гликозиды и антиаритмические препараты, а также лекарственные препараты, которые способны вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" (желудочковая тахикардия) - антиаритмические препараты IA класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон, дофетилид, ибутилид) и соталол; некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); другие препараты (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин в/в).

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин) - гидрохлоротиазид может усилить эффект недеполяризующих миорелаксантов.

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) - повышение биодоступности тиазидных диуретиков посредством уменьшения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Препараты для лечения сахарного диабета (гипогликемические препараты и инсулин) - применение тиазида может влиять на толерантность к глюкозе, что может потребовать коррекции дозы гипогликемических средств.

Метформин - метформин следует применять с осторожностью в связи с риском развития молочнокислого ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности под действием гидрохлоротиазида.

Бета-адреноблокаторы и диазоксид - тиазиды могут усиливать гипергликемический эффект бета-адреноблокаторов и диазоксида.

Прессорные амины (например, норэпинефрин) - возможно снижение эффекта прессорных аминов.

Противоподагрические препараты (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол) - необходима коррекция доз противоподагрических препаратов, поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное применение с тиазидными диуретиками может повысить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин - тиазиды могут повысить риск развития нежелательных реакций, вызываемых амантадином.

Цитостатические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат) - тиазиды способны снижать выведение цитостатических препаратов почками и усиливать их миелосупрессивное действие.

Тетрациклины - при совместном применении тетрациклинов и тиазидов увеличивается риск повышения уровня последних в моче, вызываемый тетрациклином. Данное взаимодействие, по всей вероятности, не распространяется на доксициклин.

Препараты, снижающие содержание натрия в сыворотке крови, - при совместном применении с антидепрессантами, нейролептиками и противоэпилептическими препаратами гипонатриемическое действие гидрохлоротиазида может усиливаться.

При одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами гипотензивное действие данной комбинации может усиливаться.

Некоторые препараты, например, баклофен и амифостин, благодаря своим фармакологическим свойствам, могут усиливать гипотензивное действие данной комбинации. Кроме того, ортостатическая гипотензия может усиливаться при одновременном применении с этанолом, барбитуратами, наркотическими средствами или антидепрессантами.

При одновременном применении с кортикостероидами (для системного применения) возможно снижение гипотензивного эффекта.

Основываясь на опыте применения других средств, влияющих на РААС, одновременное применение данной комбинации и калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих добавок, калийсодержащей пищевой соли, других средств, повышающих содержание калия в крови (например, гепарина), может приводить к гиперкалиемии, поэтому следует контролировать концентрацию калия у пациентов.

Амлодипин

Одновременное применение препарата с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, т.к. у некоторых пациентов в результате повышения биодоступности амлодипина может усиливаться его антигипертензивное действие.

В исследовании у пациентов пожилого возраста было показано, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, вероятно оказывая влияние на CYP3A4 (концентрация амлодипина в плазме крови увеличивается примерно на 50% и усиливается эффект амлодипина). Нельзя исключить, что более активные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем.

Совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Показано регулярное медицинское наблюдение. Во время применения индукторов CYP3A4, а также после их отмены рекомендуется (по возможности) изменение дозы амлодипина.

Совместное применение симвастатина в дозе 80 мг с амлодипином, вне зависимости от дозы, способствует увеличению экспозиции симвастатина до 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут.

При одновременном применении амлодипина и силденафила показано, что каждый препарат оказывал независимое гипотензивное действие.

Телмисартан

При одновременном применении телмисартана с другими гипотензивными средствами возможно усиление гипотензивного эффекта. В одном исследовании при комбинированном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось повышение AUC_0-24 и C_max рамиприла и рамиприлата в 2.5 раза.

При одновременном применении телмисартана с дигоксином отмечено увеличение концентрации дигоксина в плазме крови в среднем на 20% (в одном случае на 39%). При одновременном назначении телмисартана и дигоксина целесообразно проводить периодическое определение концентрации дигоксина в крови.

При одновременном применении телмисартана с препаратами лития отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в крови, сопровождающееся токсическими явлениями при приеме ингибиторов АПФ. В редких случаях подобные изменения зарегистрированы при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в частности, телмисартана. При одновременном назначении препаратов лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II рекомендуется проводить определение содержания лития в крови.

Одновременное применение телмисартана с НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах (≥3 мг/сут), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, может вызывать развитие острой почечной недостаточности у пациентов со сниженным ОЦК. Препараты, влияющие на активность РААС, в т.ч. телмисартан, могут обладать синергическим эффектом. У пациентов, получающих НПВП и телмисартан, следует компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

При одновременном применении НПВП и гипотензивных препаратов, подобных телмисартану, сообщалось об уменьшении гипотензивного эффекта посредством ингибирования сосудорасширяющего эффекта простагландинов.