Тейсуно и Тенонорм

• лечение распространенного рака желудка у взрослых в комбинации с цисплатином.

• артериальная гипертензия.

Внутрь, запивая водой, за 1 ч до или через 1 ч после еды (в составе комбинированной терапии с цисплатином).

Лечение препаратом Тейсуно должно назначаться и контролироваться врачом-онкологом, имеющим опыт диагностики и лечения больных с новообразованиями желудка.

В составе комбинированной терапии с цисплатином рекомендуемая стандартная доза препарата Тейсуно составляет 25 мг/м² (указывается по дозе тегафура) 2 раза/сут, утром и вечером, в течение 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней. Общая продолжительность одного курса лечения составляет 28 дней. Лечение повторяют каждые 4 недели.

Стандартные и сниженные дозы препаратов Тейсуно и цисплатина рассчитывают по площади поверхности тела (ППТ) пациента (см. таблицы 1 и 2).

В случае изменения массы тела пациента на 10% и более, и если изменение не связано с выраженными отеками, площадь поверхности тела определяют повторно, а делу препарата Тейсуно повышают или снижают.

Цисплатин вводится в виде в/в инфузии в рекомендованной дозе 75 мг/м² 1 раз в 4 недели. Применение цисплатина прекращают через 6 курсов терапии, прием препарата Тейсуно продолжают. Если применение цисплатина прекращают до 6 кураса, прием препарата Тейсуно возобновляют при соответствии критериям, необходимом для продолжения лечения.

В период лечения следует внимательно наблюдать за общим состоянием пациента, регулярно контролировать показатели периферической крови, активность "печеночных" трансаминаз, КК, содержание электролитов. Лечение прекращают в случае прогрессирования заболевания и при развитии симптомов токсичности, которые нельзя устранить.

Пациент должен употреблять достаточное количество жидкости (см. инструкцию по применению цисплатина).

Может быть необходимо проведение терапии, направленной на лечение анемии и диареи.

Применяемые дозы препарата Тейсуно

Таблица 1. Стандартные и сниженные дозы препарата Тейсуно и цисплатина

Выбор дозы препарата Тейсуно

Таблица 2. Расчет стандартный и сниженной дозы препарата Тейсуно в зависимости от величины площади поверхности тела (м²)

Коррекции дозы препарата в период лечения

Общая информация

Выраженность токсических проявлений, связанная с применением препарата Тейсуно, может быть уменьшена при проведении симптоматической терапии, а также при снижении дозы препарата или его кратковременной отмене. В случае появления умеренных или тяжелых симптомов токсического действия препарата пациенты должны немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Если в связи с развитием токсических реакций лечение прервалось, пропущенную дозу препарата Тейсуно не принимают. Также препарат повторно не применяют и после рвоты. Если доза препарата Тейсуно была снижена, впоследствии ее не повышают.

Критерии снижения дозы

Дозу препарата Тейсуно снижают в соответствии с информацией, представленной в таблицах 1, 3, 4 и 5. В случае реакций токсичности дозы каждого из препаратов комбинированного лечения (препарата Тейсуно и цисплатин) последовательно снижают, максимум - 2 раза (см. таблицу 1). При каждом снижении доза препарата уменьшается примерно на 20-25%. Подробно информация о числе капсул препарата Тейсуно для каждого снижения дозы приведена в таблице 2. Критерии, на основании которых возможно возобновление лечения, указаны и таблице 6.

Изменение дозы препарата Тейсуно в составе комбинированного лечения с цисплатином, необходимое при возникновении токсических реакций, может осуществляться двумя способами.

• В период 4-недельного курса лечения

Препарат Тейсуно пациенты принимают ежедневно с 1 по 21 день каждого курса лечения и не принимают с 22 по 28 день. Дни данного курса, когда прием препарата был пропущен из-за реакций токсичности, не повторяются.

В течение курса лечения проводят коррекцию дозы того препарата, который вызывает наблюдаемую реакцию токсичности, если такое определение возможно. Если реакция токсичности может быть вызвана применением обоих препаратов или нельзя определить взаимосвязь с одним из них, рекомендуется уменьшение дозы обоих препаратов.

• В начале следующего курса лечения

Если лечение препараюм Тейсуно или цисплатином должно быть отложено на время, начало следующего курса лечения переносится до того момента, когда лечение каждым из препаратов окажется возможным или до момента, когда один из препаратов полностью отменяют.

Изменение дозы препарата Тейсуно в связи с возникновением общих токсичных реакций, за исключением cлучаев гематологической и нефрологической токсичности

Таблица 3. Схема снижения дозы при развитии общих токсических реакций, не связанных с гематологической и нефрологической токсичностью

Снижение доз препаратов при возникновении нефротоксических реакций

Перед началом каждого курса лечения и до первого приема препарата Тейсуно в День 1 следует определить КК.

Таблица 4. Схема снижения дозы препараюв Тейсуно и цисплатина при снижении КК (развитии нефротоксических реакций) в начале курса лечения

Снижение дозы препарата Teйсуно при возникновении токсических реакций со стороны органов кроветворения

Таблица 5. Показатели гематологической токсичности при которых следует прекратить лечение Teйсуно

Изменение дозы препарата у пациентов а особых группах

Нарушение функции почек

• У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (КК 5 1-80 мл/мин) не требуется коррекции стандартной дозы препарата.
• У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендованная сниженная доза 1 препарата Тейсуно составляет 20 мг/м² 2 раза/сут (по дозе тегафура).
• У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) применение препарата не рекомендуется.

Применение у пожилых больных

У пациентов 70 лет и старше не требуется проведение коррекции стандартной дозы.

При нарушениях функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени не требуется проведение коррекции стандартной дозы (см. раздел "Фармакокинетика").

Этнические особенности

У пациентов азиатского происхождения коррекция стандартной дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

У детей

Эффективносгь и безопасность применения препарата Тейсуно у детей до 18 лет не изучены.

При артериальной гипертензии в начале терапии взрослым Тенонорм назначают по 1 таб., содержащей 50 мг атенолола, 1 раз/сут. При недостаточной выраженности терапевтического эффекта назначают Тенонорм по 1 таб., содержащей 100 мг атенолола, 1 раз/сут. Дальнейшее увеличение дозы не показано (т.к. с увеличением дозы дальнейшего снижения АД либо не происходит, либо оно незначительно). При необходимости может быть дополнительно назначен другой антигипертензивный препарат.

Отмену препарата после продолжительного лечения следует проводить постепенно.

Пациентам пожилого возраста часто требуется более низкая доза препарата (1/2 таб., содержащей 50 мг атенолола).

Пациентам с нарушениями функции почек Тенонорм следует назначать с осторожностью.

• повышенная чувствительность к тегафуру, гимерацилу, отерацилу и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к производным фторпиримидина;
• одновременный и предшествующий (за 4 недели до настоящего лечения) прием ингибиторов ДПД, включая соривудин и его структурные аналоги такие как бривудин;
• установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
• угнетение костномозгового кроветворения (тяжелая лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения);
• у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин);
• одновременное применение с аллопуринолом;
• одновременное применение с производными фторпиримидина;
• противопоказания для применения цисплатина;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

Почечная недостаточность средней степени тяжести, печеночная недостаточность, возраст старше 70 лет, одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами кумаринового ряда, фолиевой кислотой и ее производными, производными 5-нитроимидазола, включая метронидазол и мизонидазол, с метотрексатом, клозапином, циметидином, фенитоином; редкие наследственные заболевания, такие как глюкозо-галактозная непереносимость, наследственный дефицит лактазы, непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• выраженная брадикардия;
• кардиогенный шок;
• выраженная артериальная гипотензия;
• метаболический ацидоз;
• выраженные нарушения периферического кровообращения;
• AV-блокада II и III степени;
• СССУ;
• феохромоцитома;
• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность;
• стенокардия Принцметала;
• бронхиальная астма;
• обструктивный бронхит;
• сахарный диабет;
• гипокалиемия;
• подагра;
• миастения;
• острый гепатит;
• острая почечная недостаточность;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью назначают Тенонорм пациентам с AV-блокадой I степени, больным с бронхообструктивным синдромом. В случае ухудшения бронхиальной проходимости вследствие приема Тенонорма назначают терапию бета-адреномиметиками (например, сальбутамолом).

Характеристика профиля безопасности

Среди 593 пациентов, получавших препарат Тейсуно и комбинации с цисплатином, наиболее часто наблюдались следующие тяжелые побочные реакции (3 степени тяжести с частотой не менее 10%): нейтропения, анемия и повышенная утомляемость.

Перечень побочных реакций

Частота побочных реакций: очень часто (>1/10); часто (>1/100. < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000. <1/1000): очень редко (<1/10 000); частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, усиление симптомов сердечной недостаточности, похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия, которая может сопровождаться обмороком; возможно появление сердечных аритмий (в т.ч. AV-блокады), проявление симптома перемежающейся хромоты, возникновение синдрома Рейно.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: спутанность сознания, головокружение, головная боль, эмоциональная лабильность, острый психоз, галлюцинации, парестезии, нарушение сна, повышенная утомляемость, апатия, дезориентация, нарушения зрения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту; редко – повышение уровня печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гепатотоксичность с явлениями внутрипеченочного холестаза, тошнота (связанная с приемом хлорталидона), запор, диарея, панкреатит, анорексия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, пурпура, тромбоцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия.

Дерматологические реакции: алопеция, псориазоподобные кожные реакции, обострение псориаза, кожная сыпь.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм может возникать у пациентов, страдающих бронхиальной астмой или имеющих в анамнезе указания на бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ: гиперурикемия, гипонатриемия (связанная с приемом хлорталидона), гипокалиемия, нарушение толерантности к глюкозе.

Прочие: снижение потенции, увеличение количества антиядерных антител, хотя клиническое значение данного факта не ясно.

Комбинированный антигипертензивный препарат. Эффект обусловлен действием входящих в состав препарата компонентов.

Атенолол – кардиоселективный бета₁-адреноблокатор, действующий преимущественно на β₁-адренорецепторы сердца. Селективность снижается с повышением дозы. Уменьшает автоматизм синусового узла, урежает ЧСС, замедляет AV-проводимость, снижает сократимость и возбудимость миокарда, снижает потребность миокарда в кислороде. Атенолол не обладает внутренним симпатомиметическим и мембраностабилизирующим эффектами.

Хлорталидон – нетиазидный сульфонамидный диуретик, усиливает выведение натрия и хлора. Увеличивает выведение калия, магния и бикарбоната.

Сочетание атенолола с хлорталидоном является возможным и как правило, более эффективным, чем применение каждого из компонентов.

Антигипертензивный эффект Тенонорма сохраняется в течение 24 ч после разового приема внутрь одной суточной дозы.

Одновременное применение хлорталидона и атенолола оказывает незначительное воздействие на фармакокинетику каждого из них.

Атенолол

Всасывание

После приема препарата внутрь атенолол абсорбируется из ЖКТ на 50%. C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема препарата.

Распределение

Связывается с белками плазмы крови примерно 6-16%.

Метаболизм и выведение

Не подвергается выраженному печеночному метаболизму.

Более 90% абсорбированного атенолола выводится в неизмененном виде, преимущественно с мочой. T_1/2 составляет 6-9 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 может увеличиваться в случаях выраженной почечной недостаточности.

Хлорталидон

Всасывание

После приема препарата внутрь хлорталидон абсорбируется из ЖКТ на 60%, C_max в плазме крови отмечена примерно через 12 ч после приема препарата.

Распределение

Связывается с белками плазмы крови примерно на 75%.

Выведение

T_1/2 составляет примерно 50 ч. Выводится главным образом с мочой.

Атенолол, входящий в состав Тенонорма, может маскировать явления тиреотоксикоза.

При развитии на фоне терапии Тенонормом брадикардии (урежение ЧСС до 50 уд./мин) с клинической симптоматикой следует уменьшить дозу или отменить препарат. Не следует резко отменять Тенонорм у пациентов, страдающих ИБС.

В случаях, если требуется хирургическое вмешательство под общей анестезией, прием препарата следует прекратить за 48 ч до хирургического вмешательства, в качестве анестетика следует выбирать препарат с возможно минимальным отрицательным инотропным действием.

Атенолол, входящий в состав Тенонорма, может повышать чувствительность по отношению к аллергенам и вызывать тяжелые анафилактические реакции, в связи с чем пациенты, находящиеся на десенсибилизирующей терапии, должны принимать препарат с большой осторожностью. Данные пациенты могут не реагировать на обычные дозы эпинефрина, применяемого для лечения аллергических реакций.

При применении атенолола возможно уменьшение продукции слезной жидкости, что имеет значение для пациентов, пользующихся контактными линзами.

У курильщиков может наблюдаться снижение терапевтического действия препарата.

Хлорталидон, входящий в состав Тенонорма, может вызывать гипокалиемию (необходимо регулярно контролировать уровень калия, особенно у пациентов пожилого возраста, у больных, принимающих сердечные гликозиды для лечения сердечной недостаточности, у пациентов с несбалансированной диетой /с низким содержанием калия/ или у пациентов с жалобами на нарушения функции ЖКТ). У больных, принимающих сердечные гликозиды, гипокалиемия может предрасполагать к аритмиям.

Следует соблюдать осторожность при назначении Тенонорма больным с выраженной почечной недостаточностью.

С осторожностью следует назначать Тенонорм пациентам с известной предрасположенностью к сахарному диабету, т.к. применение атенолола может маскировать симптомы гипогликемии, а применение хлорталидона может вызвать нарушение толерантности к глюкозе. Необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови.

На фоне применения Тенонорма может возникать гиперурикемия, что в некоторых случаях может потребовать применения средств, способствующих выведению мочевой кислоты.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения Тенонорма у детей и подростков не установлены, поэтому не следует назначать препарат пациентам данной возрастной группы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение Тенонорма как правило, не оказывает влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Тем не менее вопрос о возможности управления транспортным средством следует решать после оценки индивидуальной переносимости препарата.

При одновременном применении атенолола с производными дигидропиридина (например, нифедипином) может увеличиваться риск выраженного снижения АД; у больных с латентной сердечной недостаточностью могут появиться признаки нарушения кровообращения. Сердечные гликозиды в сочетании в атенололом могут замедлять AV-проводимость.

На фоне приема атенолола может усиливаться артериальная гипертензия, возникающая после отмены клонидина. Если назначены оба лекарственных средства, прием атенолола следует отменить за несколько дней до прекращения приема клонидина. При необходимости замены клонидина на атенолол последний следует назначать через несколько дней после прекращения лечения клонидином.

При применении атенолола в комбинации с антиаритмическими средствами I класса, такими как дизопирамид, кардиодепрессивный эффект может суммироваться.

Сопутствующее применение симпатомиметических средств (например, эпинефрина, норэпинефрина) может нейтрализовать эффект атенолола.

Салицилаты и НПВС (ибупрофен, индометацин), эстрогены могут снижать гипотензивное действие атенолола.

Препараты, содержащие литий, не следует применять с диуретиками (т.к. они могут снизить почечный клиренс лития).

При применении Тенонорма с ингибиторами МАО возможно повышение АД.

В начале комбинированной терапии с ингибиторами АПФ (каптоприл, эналаприл) возможно резкое усиление антигипертензивного эффекта Тенонорма.

При совместном применении Тенонорма с ГКС, карбеноксолоном, амфотерицином В, фуросемидом возможно усиление выведения калия.

При одновременном применении средств для общего наркоза и Тенонорма усиливается гипотензивный эффект и суммируется отрицательный инотропный эффект обоих средств.

При одновременном применении с Тенонормом инсулина и пероральных гипогликемических средств действие последних может усиливаться. Возможно проявление признаков гипогликемии (тахикардия, тремор, повышенная потливость, общая слабость, снижение тонуса глазного яблока).

При одновременном применении трициклических антидепрессантов, барбитуратов, фенотиазинов, диуретиков, вазодилататоров и других антигипертензивных средств, а также алкоголя возможно усиление антигипертензивного эффекта Тенонорма.

Применение бета-адреноблокаторов в сочетании с блокаторами медленных кальциевых каналов, оказывающими отрицательное инотропное действие (верапамил, дилтиазем), может привести к усилению данного эффекта, особенно у больных с пониженной сократительной способностью миокарда и/или с нарушением синоатриальной или AV-проводимости. Это может стать причиной выраженного снижения АД, выраженной брадикардии и сердечной недостаточности. Блокаторы медленных кальциевых каналов не следует применять в/в в течение 48 ч после отмены атенолола.

При одновременном назначении Тенонорма с резерпином, клонидином, гуанфацином возможно возникновение выраженной брадикардии.

Симптомы: выраженная брадикардия, выраженное снижение АД, острая сердечная недостаточность и бронхоспазм, судороги, повышенная сонливость.

Лечение: промывание желудка, применение активированного угля и слабительных средств для предотвращения абсорбции препарата; тщательное наблюдение, применение плазмы или плазмозаменителей для лечения сниженного АД и шока; возможно применение гемодиализа или гемоперфузии. Бронхоспазм обычно купируется с помощью бронходилататоров. При значительном диурезе – введение жидкости и электролитов.