Текфидера и Тикло

• лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом (важная информация о популяциях пациентов, для которых установлена эффективность препарата, изложена в разделе "Фармакодинамика").

• профилактика тромбозов коронарных артерий и сосудов головного мозга (в т.ч. при ишемическом инсульте);
• тромбоз периферических сосудов при атеросклерозе артерий нижних конечностей;
• профилактика тромботических осложнений у пациентов, находящихся на экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе.

Для приема внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания.

Капсулы или их содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать, жевать, т.к. кишечнорастворимая оболочка микротаблеток, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКТ.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза/сут. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза/сут.

При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза/сут. В течение 1 мес рекомендуется возобновить прием препарата Текфидера в дозе 240 мг 2 раза/сут.

Препарат Текфидера следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности "приливов" крови и реакций со стороны ЖКТ.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях препарата Текфидера принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы судить о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия активного вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Текфидера у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет не установлены в связи с отсутствием данных. Нет данных о лечении препаратом Текфидера рассеянного склероза у детей младше 10 лет.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек и/или печени

Специальных исследований препарата Текфидера у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось. По данным клинико-фармакологических исследований изменение дозы препарата у данной категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью.

Взрослым препарат назначают по 250 мг 2 раза/сут. Рекомендуется принимать таблетки во время основного приема пищи в связи с возможностью появления побочных эффектов со стороны пищеварительной системы.

Максимальная суточная доза - 1 г (можно назначать только в течение короткого времени).

При хронической почечной недостаточности необходимо снижение дозы. При проведении гемодиализа назначается по 250-500 мг в течение длительного периода.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата;
• детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

С осторожностью

У пациентов:

• с исходно низким общим количеством лимфоцитов крови (<0.5×10⁹/л);
• с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин/1.73 м²) или печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинических данных);
• с заболеваниями ЖКТ при беременности и в период грудного вскармливания (в связи с ограниченными данными-см. "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");
• при одновременном применении противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов.

• геморрагический диатез;
• увеличение времени кровотечения;
• геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. в анамнезе);
• язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• варикозное расширение вен пищевода;
• выраженные нарушения функции печени;
• нарушения кроветворения в анамнезе (нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз);
• повышенная чувствительность к тиклопидину.

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции печени, при планируемых оперативных вмешательствах, травмах, тяжелой почечной недостаточности.

Нет данных о безопасности применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У пациентов, получавших лечение препаратом Текфидера, наиболее часто (у ≥10% пациентов) отмечались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР). как "приливы" крови и НЛР со стороны ЖКТ (в т.ч., диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). "Приливы" крови и НЛР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном, в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, "приливы" крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены препарата Текфидера (у >1% пациентов) были "приливы" крови (3%) и НЛР со стороны ЖКТ (4%).

НЛР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто - ≥1/10 (>10%); часто - от ≥ 1/100 до <1/10 (от ≥ 1% до <10%); нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 (от ≥ 0.1% до <1%); редко - от ≥1/10 000 до <1/1000 (от ≥ 0.01% до <0.1%); очень редко - <1/10 000 (<0.01%); частота неизвестна - не может быть оценена по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевании: часто - гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, лимфопения

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - ощущение жжения.

Со стороны сосудов: очень часто - "приливы" крови; часто - ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе; часто - рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, эритема.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - ощущение жара.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - кетонурия; часто - альбуминурия, повышение активности ACT, АЛТ, лейкопения.

Дополнительная информация

"Приливы" крови

"Приливы" описываются пациентами как ощущения прилива крови к коже или ощущения жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущения тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов "приливов" крови (34% по сравнению с 4%) и ощущение жара (7% но сравнению с 2%), соответственно, у пациентов, получавших препарат Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность "приливов" отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжелого течения "приливов", которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших препарат Текфидера.

НЛР со стороны ЖКТ

У пациентов, получающих препарат Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НЛР со стороны ЖКТ была выше (например, диарея [14% по сравнению с 10%], тошнота [12\% по сравнению с 9%], боль в верхних отделах живота [10% по сравнению с 6%]. боль в животе [9% по сравнению с 4%], рвота [8% по сравнению с 5%] и диспепсия [5% по сравнению с 3%]). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжелые HЛР со стороны ЖКТ. в т.ч., гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1% случае у пациентов, принимавших препарат Текфидера.

Активность "печеночных" трансаминаз

В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдались случаи повышения активности "печеночных" трансаминаз. У большинства пациентов активность "печеночных" трансаминаз не превышала верхние границы нормы (ВГН) данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности "печеночных" трансаминаз у пациентов, получавших лечение препаратом Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось, преимущественно, в течение первых 6 мес терапии. Повышение активности АЛТ и ACT в 3 и более раз от ВГН отмечены, соответственно, у 5% и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6% и 2% пациентов, получавших препарат Текфидера. Случаев одновременного повышения активности "печеночных" трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз от BГН не наблюдалось. Повышение активности "печеночных" трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1% пациентов как в группе пациентов, принимавших препарат Текфидера, так и плацебо.

НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия наблюдалась чаще у пациентов, принимавших препарат Текфидера (9%) по сравнению с плацебо (7%). Общая частота НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей не отличалась у пациентов, получавших препарат Текфидера или плацебо. Случаев тяжелой почечной недостаточности не зарегистрировано. Доля пациентов с протеинурией ("1+" и выше) была сопоставима на фоне применения препарата Текфидера (43%) и плацебо (40%). Как правило, выраженность протеинурии не нарастала. По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших препарат Текфидера. скорость клубочковой фильтрации (СКФ) повышалась, в т.ч. у пациентов, у которых протеинурия составляла ≥1+ при 2 последовательных исследованиях.

НЛР со стороны крови и лимфатической системы

У большинства пациентов (>98%) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения препарата Текфидера в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения препаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем, общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30% от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов <0.5×10⁹/л наблюдалось менее, чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% - получавших препарат Текфидера. Количество лимфоцитов <0.2×10⁹/л отмечено у 1 пациента, принимавшего препарат Текфидера, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до значений <0.5×10⁹/л на период длительностью не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне при продолжении терапии. У пациентов, принимавших препарат Текфидера или плацебо, частота инфекционных заболеваний не отличалась, и составляла, соответственно, 60% и 58%, в т.ч. и тяжелых 2% и 2%. Не наблюдалось более частого развития инфекционных заболеваний, в т.ч. серьезных, у пациентов е количеством лимфоцитов <0.8×10⁹/л или <0.5×10⁹/л. Отмечен случай прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии на фоне выраженной и длительной лимфопении. В первые 2 мес терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.

Другие изменения лабораторных показателей

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали препарат Текфидера, кетонурия (1+ и выше) определялись чаще (45%), чем в группе плацебо (10%). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.

Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших препарат Текфидера или плацебо, соответственно, в среднем на 25% и 15% от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона (ПТГ) повышалась, соответственно, в среднем на 29% и 15%. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз (чаще эти изменения появляются в первые 3 мес лечения).

Со стороны свертывающей системы крови: локальные подкожные гематомы, носовые кровотечения, гематурия, желудочно-кишечные кровотечения или интенсивное кровотечение после хирургического вмешательства.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота (возникают в течение первых 3 мес приема препарата, проходят, как правило, самостоятельно в течение 2-3 недель и редко являются причиной прекращения лечения), метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; редко - нарушения функции печени (гепатит, холестатическая желтуха); в единичных случаях - боль в животе.

Аллергические реакции: редко - сыпь, зуд, крапивница (возникают в течение первых 3 мес приема препарата и исчезают в течение нескольких дней после прекращения лечения); в единичных случаях - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Прочие: в единичных случаях - головокружение, шум в ушах, васкулит, волчаночный синдром.

Антиагрегант. Угнетает адгезию и тормозит I и II стадии агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Способствует дезагрегации. Угнетает также агрегацию эритроцитов и повышает их способность к деформации. Снижает содержание в крови фактора IV и бета-тромбоглюкина.

Механизм действия на агрегацию тромбоцитов предположительно обусловлен тем, что препарат взаимодействует с гликопротеином IIb/IIIa, препятствует связыванию фибриногена с активированными тромбоцитами. Механизм действия тиклопидина на тромбоциты отличен от механизма действия НПВС, которые, как известно, тормозят вызванную коллагеном агрегацию тромбоцитов и II стадию агрегации тромбоцитов, вызванную АДФ.

Начало антиагрегантного действия препарата наблюдается через 2 дня от начала его приема в дозе 250 мг 2 раза/сут.

После прекращения приема препарата время кровотечения и другие параметры тромбоцитов крови возвращается к нормальным значением в течение 2 недель.

В терапевтических дозах тиклопидин не оказывает никакого другого действия, кроме как действия ингибитора функции тромбоцитов.

Всасывание

Быстро и почти полностью (80%) абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается через 2 ч после приема препарата. Биодоступность тиклопидина составляет 80-90%. Применение препарата после приема пищи увеличивает биодоступность на 10-20%.

Распределение

C_ss достигается через 2-3 недели приема препарата.

Связывание с белками плазмы составляет 98% (связывается с альбумином, кислым α₁-гликопротеином и липопротеинами).

Метаболизм

Тиклопидин метаболизируется главным образом в печени с образованием 4 метаболитов, один из которых обладает фармакологической активностью.

Выведение

T_1/2 после однократного приема 250 мг тиклопидина составляет 13 ч, на фоне регулярного применения T_1/2 увеличивается до 4-5 дней. Выводится с желчью - 70% (в неизмененном виде), с мочой - 30% (в виде метаболитов).

Выведение

При нарушении функции печени содержание тиклопидина в сыворотке крови повышается.

Препарат можно назначать при беременности в случае крайней необходимости, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно выделяется ли тиклопидин с материнским молоком. Назначение Тикло в период лактации возможно только с особой осторожностью и после оценки соотношения польза/риск.

Чаще всего нарушения кроветворения и склонность к кровотечениям, возникающие на фоне приема Тикло, связаны с недостаточно частым контролем показателей коагуляции или поздней диагностикой этих нарушений.

Чрезмерное угнетение коагуляции происходит, главным образом, у пациентов, принимающих одновременно с тиклопидином антикоагулянты, ацетилсалициловую кислоту или другие НПВС. Поэтому не рекомендуется на фоне приема Тикло применять препараты, влияющие на свертывающую систему крови (антикоагулянты для приема внутрь, гепарин, ацетилсалициловая кислота). Если сопутствующее применение этих препаратов абсолютно необходимо, следует регулярно контролировать показатели коагуляции.

Пациент должен быть предупрежден, что при усилении кровоточивости или появлении признаков воспалительного заболевания (например, ангины, лихорадки, налетах на слизистой миндалин) необходимо сообщить об этом врачу. Врача также нужно информировать о приеме других препаратов, особенно антикоагулянтов и НПВС. В период приема препарата Тикло нельзя самостоятельно (без консультации с врачом) применять анальгетики и жаропонижающие препараты.

При планировании проведения хирургического вмешательства (даже небольшого, например, экстракции зуба) врач должен быть проинформирован о том, что пациент принимает Тикло. Если есть возможность, прием препарата следует прекратить, по крайней мере, за 10 дней до процедуры. В случае срочного оперативного вмешательства необходимо ввести метилпреднизолон в дозе 0.5-1.0 мг/кг массы тела или провести трансфузию тромбоцитарной массы.

Тиклопидин метаболизируется преимущественно печенью. Врач должен быть проинформирован о наличии у пациента острого заболевания печени или о заболевании печени в анамнезе. В случае появления признаков заболевания печени (желтухи, иктеричности склер, бесцветного стула или необычно темной мочи) следует немедленно сообщить об этом врачу.

На фоне длительного применения Тикло может наблюдаться увеличение активности ЩФ или трансаминаз, повышение уровня холестерина и триглицеридов. Следует проводить периодический контроль биохимического анализа крови в течение первых 3 месяцев лечения.

До начала применения Тикло и затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения необходимо проводить контроль количества тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.

Поскольку применение препарата Тикло связано с риском развития острой нейтропении и/или агранулоцитоза, его следует назначать пациентам с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте или в случае неэффективности применения ацетилсалициловой кислоты.

Одновременное применение антацидов приводит к снижению концентрации тиклопидина в крови на 18%.

Одновременное применение циметидина приводит к значительному повышению концентрации тиклопидина в крови.

Тиклопидин может вызвать небольшое (приблизительно на 15%) снижение концентрации дигоксина в крови.

При одновременном применении с Тикло замедляется метаболизм препаратов, в биотрансформации которых участвуют микросомальные ферменты печени (например, некоторые снотворные и седативные препараты).

Тиклопидин замедляет выведение цефалоспоринов и вызывает увеличение их концентрации в крови, что может потребовать коррекции дозы цефалоспоринов.

Тиклопидин замедляет выведение теофиллина. При одновременном применении теофиллина и Тикло может наблюдаться увеличение концентрации теофиллина в плазме крови.

Тиклопидин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме (требуется коррекция дозы фенитоина).

Есть сообщения о редких случаях передозировки Тикло.

Симптомы: удлинение времени кровотечения и повышение активности АЛТ. Эти показатели могут самостоятельно возвратиться к норме.

Лечение: в более тяжелых случаях необходимо установить врачебное наблюдение и проводить симптоматическую терапию.