Текфидера и Элоктейт

• лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом (важная информация о популяциях пациентов, для которых установлена эффективность препарата, изложена в разделе "Фармакодинамика").

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови VIII).

Для приема внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания.

Капсулы или их содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать, жевать, т.к. кишечнорастворимая оболочка микротаблеток, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКТ.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза/сут. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза/сут.

При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза/сут. В течение 1 мес рекомендуется возобновить прием препарата Текфидера в дозе 240 мг 2 раза/сут.

Препарат Текфидера следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности "приливов" крови и реакций со стороны ЖКТ.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях препарата Текфидера принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы судить о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия активного вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Текфидера у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет не установлены в связи с отсутствием данных. Нет данных о лечении препаратом Текфидера рассеянного склероза у детей младше 10 лет.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек и/или печени

Специальных исследований препарата Текфидера у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось. По данным клинико-фармакологических исследований изменение дозы препарата у данной категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии.

Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени тяжести дефицита фактора свертывания крови VIII, локализации и выраженности кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Количество вводимых единиц фактора свертывания крови VIII измеряется в МЕ, что соответствует действующему стандарту ВОЗ для препаратов, содержащих фактор свертывания крови VIII. Активность фактора свертывания крови VIII в плазме выражается в процентах (относительно нормальной плазмы человека) или в МЕ (относительно международного стандарта содержания фактора свертывания крови VIII в плазме).

1 МЕ активности пролонгированного рекомбинантного фактора свертывания крови VIII Fc эквивалентна количеству фактора свертывания крови VIII, содержащегося в 1 мл плазмы крови здорового человека.

Расчет необходимой дозы фактора свертывания крови VIII основывается на эмпирически определенной закономерности, согласно которой 1 МЕ фактора свертывания крови VIII на 1 кг массы тела повышает активность этого фактора в крови на 2.0 МЕ/дл. Необходимую дозу рассчитывают с использованием следующей формулы:

Необходимая доза (МЕ) = масса тела (кг) × требуемое повышение фактора свертывания крови VIII (МЕ/дл или % от нормы) × 0.5 (МЕ/кг на МЕ/дл)

Вводимая доза и частота введения должны рассчитываться с учетом клинической эффективности в каждом индивидуальном случае.

В зависимости от вида кровотечения или хирургического вмешательства необходимая активность фактора VIII свертывания крови может составлять 20-100% или МЕ/дл.

Для долгосрочной профилактики рекомендуемая доза составляет 50 МЕ/кг с интервалом введения каждые 3-5 дней. Дозу можно корректировать в пределах от 25 до 65 МЕ/кг в зависимости от ответа на терапию. В некоторых случаях, особенно при лечении пациентов молодого возраста, может потребоваться сокращение интервалов между введениями препарата или повышение дозы препарата.

Детям младше 12 лет может потребоваться более частое введение или введение более высоких доз.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата;
• детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

С осторожностью

У пациентов:

• с исходно низким общим количеством лимфоцитов крови (<0.5×10⁹/л);
• с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин/1.73 м²) или печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинических данных);
• с заболеваниями ЖКТ при беременности и в период грудного вскармливания (в связи с ограниченными данными-см. "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");
• при одновременном применении противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов.

У пациентов, получавших лечение препаратом Текфидера, наиболее часто (у ≥10% пациентов) отмечались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР). как "приливы" крови и НЛР со стороны ЖКТ (в т.ч., диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). "Приливы" крови и НЛР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном, в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, "приливы" крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены препарата Текфидера (у >1% пациентов) были "приливы" крови (3%) и НЛР со стороны ЖКТ (4%).

НЛР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто - ≥1/10 (>10%); часто - от ≥ 1/100 до <1/10 (от ≥ 1% до <10%); нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 (от ≥ 0.1% до <1%); редко - от ≥1/10 000 до <1/1000 (от ≥ 0.01% до <0.1%); очень редко - <1/10 000 (<0.01%); частота неизвестна - не может быть оценена по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевании: часто - гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, лимфопения

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - ощущение жжения.

Со стороны сосудов: очень часто - "приливы" крови; часто - ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе; часто - рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, эритема.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - ощущение жара.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - кетонурия; часто - альбуминурия, повышение активности ACT, АЛТ, лейкопения.

Дополнительная информация

"Приливы" крови

"Приливы" описываются пациентами как ощущения прилива крови к коже или ощущения жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущения тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов "приливов" крови (34% по сравнению с 4%) и ощущение жара (7% но сравнению с 2%), соответственно, у пациентов, получавших препарат Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность "приливов" отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжелого течения "приливов", которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших препарат Текфидера.

НЛР со стороны ЖКТ

У пациентов, получающих препарат Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НЛР со стороны ЖКТ была выше (например, диарея [14% по сравнению с 10%], тошнота [12\% по сравнению с 9%], боль в верхних отделах живота [10% по сравнению с 6%]. боль в животе [9% по сравнению с 4%], рвота [8% по сравнению с 5%] и диспепсия [5% по сравнению с 3%]). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжелые HЛР со стороны ЖКТ. в т.ч., гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1% случае у пациентов, принимавших препарат Текфидера.

Активность "печеночных" трансаминаз

В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдались случаи повышения активности "печеночных" трансаминаз. У большинства пациентов активность "печеночных" трансаминаз не превышала верхние границы нормы (ВГН) данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности "печеночных" трансаминаз у пациентов, получавших лечение препаратом Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось, преимущественно, в течение первых 6 мес терапии. Повышение активности АЛТ и ACT в 3 и более раз от ВГН отмечены, соответственно, у 5% и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6% и 2% пациентов, получавших препарат Текфидера. Случаев одновременного повышения активности "печеночных" трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз от BГН не наблюдалось. Повышение активности "печеночных" трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1% пациентов как в группе пациентов, принимавших препарат Текфидера, так и плацебо.

НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия наблюдалась чаще у пациентов, принимавших препарат Текфидера (9%) по сравнению с плацебо (7%). Общая частота НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей не отличалась у пациентов, получавших препарат Текфидера или плацебо. Случаев тяжелой почечной недостаточности не зарегистрировано. Доля пациентов с протеинурией ("1+" и выше) была сопоставима на фоне применения препарата Текфидера (43%) и плацебо (40%). Как правило, выраженность протеинурии не нарастала. По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших препарат Текфидера. скорость клубочковой фильтрации (СКФ) повышалась, в т.ч. у пациентов, у которых протеинурия составляла ≥1+ при 2 последовательных исследованиях.

НЛР со стороны крови и лимфатической системы

У большинства пациентов (>98%) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения препарата Текфидера в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения препаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем, общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30% от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов <0.5×10⁹/л наблюдалось менее, чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% - получавших препарат Текфидера. Количество лимфоцитов <0.2×10⁹/л отмечено у 1 пациента, принимавшего препарат Текфидера, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до значений <0.5×10⁹/л на период длительностью не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне при продолжении терапии. У пациентов, принимавших препарат Текфидера или плацебо, частота инфекционных заболеваний не отличалась, и составляла, соответственно, 60% и 58%, в т.ч. и тяжелых 2% и 2%. Не наблюдалось более частого развития инфекционных заболеваний, в т.ч. серьезных, у пациентов е количеством лимфоцитов <0.8×10⁹/л или <0.5×10⁹/л. Отмечен случай прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии на фоне выраженной и длительной лимфопении. В первые 2 мес терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.

Другие изменения лабораторных показателей

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали препарат Текфидера, кетонурия (1+ и выше) определялись чаще (45%), чем в группе плацебо (10%). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.

Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших препарат Текфидера или плацебо, соответственно, в среднем на 25% и 15% от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона (ПТГ) повышалась, соответственно, в среднем на 29% и 15%. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.

Со стороны крови и лимфатической системы: возможно - образование ингибитора к фактору VIII.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, изменение вкусового восприятия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, Повышение АД, приливы, ангиопатия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в нижней части живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - папулезные высыпания, кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, боль в спине, отек сустава.

Местные реакции: нечасто - тромбоз в месте катетеризации.

Общие реакции: нечасто: недомогание, боль в груди, озноб, ощущение жара; артериальная гипотензия, как осложнение медицинской процедуры.

Пролонгированный рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с усеченным В-доменом, ковалентно связанным с Fc доменом человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1). Fc домен IgG1 связывается с неонатальным Fc-рецептором. Данный рецептор экспрессируется в течение всей жизни и представляет собой часть естественного пути защиты иммуноглобулинов от лизосомной деградации путем повторного включения данных белков в циркуляцию, что приводит к удлинению их периода полувыведения в плазме крови. Эфмороктоког альфа связывается с неонатальным Fc-рецептором, таким образом увеличивается его период полувыведения в плазме по сравнению с эндогенным фактором VIII.

Рекомбинантный фактор свертывания крови VIII, так же, как и эндогенный, участвует во внутреннем механизме свертывания крови. После введения больным гемофилией, фактор свертывания крови VIII связывается с фактором Виллебранда, имеющимся в крови пациентов. Активированный фактор свертывания крови VIII выступает в качестве кофактора, активирующего фактор свертывания крови IX, который, в свою очередь, ускоряет превращение фактора свертывания крови X в активированный фактор свертывания крови X. Активированный фактор свертывания крови X обеспечивает превращение протромбина в тромбин, который в свою очередь превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию кровяного сгустка

Применяется с целью заместительной терапии для повышения активности плазменного фактора свертывания крови VIII, чтобы обеспечить временную коррекцию его дефицита и геморрагического синдрома.

Фармакокинетические параметры рассчитаны после введения препарата, содержащего эфмороктоког альфа, в дозе 50 МЕ/кг, с использованием одноступенчатого анализа коагуляционной активности и с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата.

Исследований влияния эфмороктокога альфа на репродуктивную систему на животных не проводили. Учитывая редкость развития гемофилии А у женщин, данные о применении препаратов фактора свертывания крови VIII при беременности и в период лактации отсутствуют. В связи с этим, препараты фактора свертывания крови VIII следует применять при беременности или в период грудного вскармливания только при наличии строгих показаний.

При появлении симптомов гиперчувствительности применение эфмороктокога следует немедленно прекратить и обратиться за медицинской помощью. Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как локализованная крапивница, генерализованная крапивница, ощущение стеснения в груди, свистящее дыхание, артериальная гипотензия и анафилаксия.

В случае развития шока должна быть проведена стандартная противошоковая терапия. Ингибиторы фактора свертывания крови VIII

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Эти антитела обычно представляют собой иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII, которые количественно определяют в единицах Бетезда (БЕ) на мл плазмы крови, используя модифицированный анализ. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания, также, как и экспозицией фактора свертывания крови VIII, и наиболее высок в течение первых 50 дней терапии, но сохраняется, хотя и невысоким, пожизненно

Клиническая значимость продукции ингибиторов зависит от их титра, при этом низкие титры ассоциируются с меньшим риском недостаточного клинического ответа, чем высокие.

В целом, необходим тщательный мониторинг всех пациентов, получающих препараты фактора свертывания крови VIII в отношении продукции ингибиторов с помощью соответствующих клинических и лабораторных тестов. Если ожидаемый уровень активности фактора свертывания крови VIII в плазме крови не достигается, или если кровотечение не контролируется с помощью соответствующей дозы препарата, необходимо провести анализ на присутствие ингибиторных антител к фактору свертывания крови VIII. У пациентов с высоким титром ингибиторных антител лечение препаратом фактора свертывания крови VIII может быть неэффективным, и, поэтому, следует рассмотреть варианты альтернативной терапии. Лечение таких пациентов должно осуществляться врачами, имеющими опыт лечения гемофилии с продукцией ингибиторов фактора свертывания крови VIII.

У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний заместительная терапия препаратом фактора VIII может увеличить этот риск.

При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.