Атазор-Р и Норваск

• артериальная гипертензия у взрослых (как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими антигипертензивными средствами);
• артериальная гипертензия у детей в возрасте 6-17 лет;
• стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) (как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими антиангинальными средствами).

Внутрь в разовой дозе 1 раз/сут.

В период лечения осуществляется терапевтический лекарственный мониторинг.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, запивая необходимым количеством воды (100 мл).

При артериальной гипертензии и стенокардии начальная доза составляет 5 мг, в зависимости от терапевтического ответа ее можно увеличить до максимальной суточной дозы, составляющей 10 мг.

У пациентов пожилого возраста препарат рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, изменение дозы препарата не требуется.

Несмотря на то, что T_1/2 амлодипина, как и всех БМКК, увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени, коррекции дозы препарата у данной категории пациентов обычно не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется применять препарат в обычных дозах, однако необходимо учитывать возможное незначительное увеличение T_1/2.

Не требуется коррекция дозы препарата при одновременном применении тиазидных диуретиков, бета-адреноблокаторов или ингибиторов АПФ.

Применение у пациентов детского возраста

Дети и подростки от 6 до 17 лет с артериальной гипертензией. Рекомендуемая антигипертензивная пероральная доза у пациентов детского возраста от 6 до 17 лет составляет 2.5 мг 1 раз/сут в качестве начальной дозы с повышением до 5 мг 1 раз/сут, если целевое АД не достигается через 4 недели. Применение у детей доз, превышающих 5 мг/сут, не изучалось.

Пациенты в возрасте до 6 лет: данные отсутствуют:

Повышенная чувствительность к атазанавиру, ритонавиру; нарушения функции печени средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью); панкреатит; у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию; комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином, триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), алкалоидами эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином) эргометрином, метилэргометрином), препаратами зверобоя продырявленного, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином), кветиапином, рифампицином, алфузозином, силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии), амиодароном, дронедароном, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, аванафилом, фузидовой кислотой, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, клозапином, варденафилом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, дикалия клоразепатом, колхицином, ранолазином, венетоклаксом, лурасидоном; дети в возрасте до 6 лет и с массой тела менее 35 кг; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Сахарный диабет, гипергликемия, дислипидемия, гипербилирубинемия, нефролитиаз, вирусный гепатит, хронический активный гепатит, нарушения функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), другие сопутствующие заболевания печени, повышение активности печеночных ферментов, гемофилия А и В, пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервалы PR и PQ(например, атенолол, дилтиазем, верапамил); синдром врожденного удлинения интервалов PR и PQ, синдром врожденного удлинения интервала QT; пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока); совместное применение с индинавиром, иринотеканом, невирапином, эфавирензом, глюкокортикостероидами, вориконазолом, салметеролом, кларитромицином, боцепревиром, тенофовира дизопроксила фумаратом, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, ламотриджином, циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, лидокаином (для парентерального применения), силденафилом, тадалафилом (для лечения эректильной дисфункции), аторвастатином, правастатином, флувастатином, розувастатином, бупренорфином, субстратами других изоферментов системы цитохрома Р450, тразодоном, дигоксином, кетоконазолом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказон, будесонид, триамцинолоном), мидазоламом (для парентерального применения), бедаквилином, ривароксабаном, ворапаксаром, риоцигуатом, симепревиром, афатинибом, церитинибом, алпразоламом, бедаквилином.

• повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз);
• шок (включая кардиогенный);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;
• детский возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не установлены при артериальной гипертензии), для остальных показаний препарат противопоказан у пациентов младше 18 лет.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью, ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA, нестабильной стенокардией, аортальным стенозом, митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, острым инфарктом миокарда (и в течение 1 мес после него), СССУ (выраженная тахикардия, брадикардия), артериальной гипотензией, при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

Атазанавир

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - обморок, периферическая невропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; нечасто - облысение, зуд, крапивница, многоформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), токсическая кожная сыпь, ангионевротический отек; редко - вазодилатация, везикулезно-буллезная сыпь, экзема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз, интерстициальный нефрит; редко - боли в области почек.

Со стороны органа зрения: часто - желтушность склер.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела, пострегистрационные данные (частота не установлена) - гипергликемия, сахарный диабет, гиперлактатемия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, желудочковая аритмия типа "пируэт" ; редко - отеки, учащенное сердцебиение, удлинение интервала QTc; частота не установлена - блокада II и III степени.

Со стороны респираторной системы: нечасто - одышка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - желтуха; нечасто - гепатит, холелитиаз, холестаз; редко - гепатоспленомегалия, холецистит.

Общие реакции: часто - усталость; нечасто - боль в груди, лихорадка, недомогание, слабость, перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия); редко - нарушение походки.

Наблюдались отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы.

Наиболее часто (>10%) у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили атазанавир и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы: повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови.

Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у >2% больных («часто»): повышение активности КФК (7%), повышение активности АЛТ (5%), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%), повышение активности АСТ (3%), повышение активности липазы (3%).

Ритонавир

Со стороны системы кроветворения: часто - снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения; нечасто - повышение числа нейтрофилов.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и отек лица; редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отеки, в т.ч. периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы); нечасто - сахарный диабет; редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая невропатия, часто - бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия; нечасто - инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - фарингит, боль в ротоглотке, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжелую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения; часто - анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов ЖКТ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - гепатит (включая повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - зуд, сыпь (включая эритематозную и макуло-папулезную сыпь); часто - акне, редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия и боли в спине; часто - миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание КФК.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина); нечасто - острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - меноррагия.

Общие реакции: очень часто - слабость, включая астенический синдром, приливы, чувство жара; часто - лихорадка, уменьшение массы тела.

Результаты лабораторных исследований: часто - повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина; нечасто - повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности ЩФ.

Дети

Профиль безопасности атазанавира у детей 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов.
Наиболее частым (>10%) отклонением лабораторных показателей 3 и 4 степени у детей было повышение общего билирубина (>2.6×ВГН; 45%). Наиболее частыми побочными эффектами 2-4 степени отмечались кашель (21%), повышение температуры тела (18%), желтуха/пожелтение склер (15%), сыпь (14%), рвота (12%), диарея (9%), головная боль (8%), периферические отеки (7%), боли в конечностях (6%), заложенность носа (6%), болезненность при глотании (6%), одышка (6%), жидкие выделения из носа (6%). В редких случаях отмечалась асимптоматическая AV) блокада I и II степени (< 2 %).

Профиль безопасности ритонавира у детей в возрасте от 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000), включая отдельные сообщения, неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, периферические отеки (лодыжек и стоп), "приливы" крови к коже лица; нечасто - чрезмерное снижение АД; очень редко - обморок, одышка, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.

Со стороны нервной системы: часто - головные боли, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - астения, общее недомогание, гипестезии, парестезии, периферическая невропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревожность, звон в ушах, извращение вкуса; очень редко - мигрень, повышенное потоотделение, апатия, ажитация, атаксия, амнезия; неизвестно - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушения зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны половой системы: нечасто - нарушение эректильной функции, гинекомастия.

Со стороны кожных покровов: редко - дерматит; очень редко - алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.

Со стороны обмена веществ: нечасто - увеличение/снижение массы тела; очень редко - гипергликемия.

Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная сыпь, крапивница); очень редко - ангионевротический отек, мультиформная эритема.

Прочие: нечасто - озноб, боль неуточненной локализации; очень редко - паросмия.

Комбинированное противовирусное средство, содержит противовирусные препараты в фиксированной комбинации.

Атазанавир - азапептидный ингибитор протеазы ВИЧ-1. Селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ- инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность).

Ритонавир - ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву полипротеина-предшественника Gag-Pol, что приводит к образованию частиц ВИЧ с незрелой морфологией, которые не способны к инфицированию клеток. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и проявляет незначительную ингибирующую активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Благодаря мощному ингибирующему действию на метаболизм, опосредованный изоферментами CYP3A применяется в качестве фармакокинетического усилителя. Степень усиления связана с метаболизмом совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ и влияния ингибитора протеазы ВИЧ на метаболизм ритонавира. Максимальное ингибирование метаболизма при совместном применении ингибитора протеазы ВИЧ, как правило, достигается при дозе ритонавира от 100 мг 1 раз/сут до 200 мг 2 раза/сут, и зависит от совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), производное дигидропиридина. Оказывает антигипертензивное и антиангинальное действие. Блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция внутрь клеток (в большей степени - в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:

• при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
• расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительное дозозависимое антигипертензивное действие, механизм которого обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного лежа и стоя).

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко.

Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий и атеросклероза сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную ангиопластику коронарных артерий (ЧТКА) или у пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования, приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает показатель смертности или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Применение у пациентов детского возраста (в возрасте от 6 лет)

В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет с преимущественно вторичной гипертензией, сравнение доз амлодипина 2.5 мг и 5.0 мг с плацебо показало, что обе дозы снижали систолическое артериальное давление в значительно большей степени, чем плацебо. Разница между двумя дозами не была статистически значимой.

Долгосрочные эффекты амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучались. Долгосрочная эффективность амлодипина для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости в детстве и смертности во взрослом возрасте также не была установлена

Атазанавир

У ВИЧ-инфицированных пациентов при совместном многократном применении атазанавира в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут с пищей C_max атазанавира составляла 4466 нг/мл, время достижения C_max составило приблизительно 2.5 ч; C_min и AUC составили 654 нг/мл и 44185 нг ч/мл соответственно.

При длительном приеме атазанавира в дозе 400 мг 1 раз/сут одновременно с приемом легкоусвояемой пищи C_ss^max тазанавира в плазме устанавливается примерно через 2.7 ч после приема. C_ss атазанавира достигается между 4 и 8 днями приема.

Применение атазанавира вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации атазанавир/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.

У ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов при совместном применении атазанавира в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут с легкоусвояемой пищей средний T_1/2 атазанавира составил в равновесном состоянии 12 ч. Атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. Атазанавир связывается с альфа 1-кислым гликопротеином и альбумином в равной степени. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.

Атазанавир метаболизируется в основном при участии изофермента CYP3 А4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.

После однократного введения ¹⁴С-атазанавира (400 мг), в кале и моче определялось, соответственно, 79% и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20% и 7% введенной дозы. Средний T_1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ- инфицированных взрослых составлял около 7 ч при приеме в дозе 400 мг/сут с легкоусвояемой пищей.

Ритонавир

При многократном приеме кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (C1/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Т_max при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 ч. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных доз.

Кажущийся V_d ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеином человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.

Исследования распределения в тканях с ^|4С-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир в минимальной степени проникает в мозг.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму.

У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого исходного соединения.

Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

Исследования человека с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что ритонавир выводится, главным образом, через гепатобилиарную систему; приблизительно 86% радиоактивной метки было выделено из кала, часть которой, вероятно, соответствует неабсорбированному ритонавиром. В этих исследованиях выведение через почки не было обнаружено как основной способ выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

Всасывание и распределение

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ, C_max в сыворотке крови определяется через 6-12 ч после приема. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Средний V_d равен примерно 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая - в крови. Связывание с белками плазмы составляет примерно 97.5%. Амлодипин проникает через ГЭБ.

C_ss в плазме достигается через 7-8 дней терапии.

Метаболизм и выведение

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема T_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном назначении Т_1/2 составляет примерно 45 ч. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).

Около 60% принятой внутрь дозы выводится с мочой преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (Т_1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (Т_1/2 - до 60 ч).

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

Применение у пациентов детского возраста. Популяционное фармакокинетическое исследование было проведено с участием 74пациентов детского возраста с гипертонической болезнью в возрасте от 1 до 17 лет (34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), получавших амлодипин в дозе от 1.25 до 20 мг 1 или 2 раза в сутки. Средний пероральный клиренс (CL/F) у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков от 13 до 17 лет составлял 22.5 и 27.4 л/час соответственно у мальчиков и 16.4 и 21.3 л/ч соответственно у девочек. Наблюдались большие различия в экспозиции среди пациентов. Данные о детях младше 6 лет ограничены.

При беременности применение возможно, только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Безопасность применения препарата Норваск во время беременности и в период грудного вскармливания не установлена, поэтому применение при беременности и в период лактации возможно только в том случае, когда польза для матери превышает риск для плода и новорожденного.

Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется с грудным молоком. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, и получали амлодипин в начальной дозе 5 мг/сут. Доза препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и массы тела: 6 мг и 98.7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко, составляет 4.17 мкг/кг.

Не было выявлено влияния амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.

Противопоказание: детский возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не установлены при артериальной гипертензии), для остальных показаний препарат противопоказан у пациентов младше 18 лет.

У пациентов пожилого возраста препарат рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, изменение дозы препарата не требуется.

Во время лечения препаратом необходимо поддержание гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_1/2 и снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Эффективность и безопасность применения препарата Норваск при гипертоническом кризе не установлена.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отмены, прекращение лечения препаратом Норваск желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Хотя на фоне применения препарата Норваск какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автомобилем или другими сложными механизмами не наблюдалось, однако вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Атазанавир

Атазанавир метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450; он также является ингибитором изофермента CYP3A4, входящего в данную систему. Совместное применение атазанавира и других препаратов с теми же путями метаболизма (блокаторы медленных кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты, ингибиторы ФДЭ) может привести к увеличению концентрации одного из них в плазме крови, в результате возможно усиление интенсивности и длительности его терапевтических и побочных эффектов.

Совместное применение атазанавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4 (рифампицин), может привести к значительному падению концентрации атазанавира в плазме крови и снижению вследствие этого его терапевтический активности. Совместное применение атазанавира и препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме крови.

Выраженность лекарственного взаимодействия, опосредованного изоферментом CYP3A4, с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приеме атазанавира с ритонавиром, мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Ритонавир

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 и ингибирует окисление в следующем порядке: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира одновременно с лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии преимущественно CYP3A, может привести к увеличению концентрации одновременно применяемого лекарственного препарата в плазме крови и, как следствие, к увеличению интенсивности и длительности его терапевтического эффекта и побочных реакций. При одновременном применении отдельных лекарственных препаратов (например, алпразолама) ингибирующее действие ритонавира на CYP3A4 может снижаться со временем.

Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликопротеину и может оказывать ингибирующее воздействие на этот переносчик. Ингибирующее действие ритонавира, используемого отдельно или в комбинации с другими ингибиторами протеазы, на активность Р-гликопротеина также может снижаться со временем. Ритонавир индуцирует глюкуронизацию и окисление через CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, что сопровождается усилением биотрансформации некоторых лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием этих изоферментов. Это может привести к снижению уровня системного воздействия одновременно применяемых лекарственных препаратов и, соответственно, к потере или уменьшению длительности их терапевтического эффекта. Важные сведения о взаимодействии ритонавира, используемого в качестве фармакокинетического усилителя, с лекарственными препаратами приводятся в инструкции одновременно применяемого ингибитора протеазы.

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВС в т.ч. с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные препараты (например, ритонавир) увеличивают плазменные концентрации БМКК, в т.ч. амлодипина.

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно усиление проявлений нейротоксичности последних (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Амлодипин не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Норваск не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотензивного эффекта.

Однократный прием алюминий/магнийсодержащих антацидов не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Ингибитор изофермента CYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов пожилого возраста (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин (ингибитор изофермента CYP3A4) и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR), такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), горизонтальное положение с низким изголовьем, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.