Атазор-Р и Парацитолгин

Для взрослых: болевой синдром средней интенсивности; травматическое воспаление мягких тканей и опорно-двигательного аппарата (в т.ч. ушибы, растяжения, вывихи, переломы); послеоперационный период; альгодисменорея; зубная боль; невралгия; миалгия; люмбаго; фиброзит; тендовагинит; головная боль; лихорадочный синдром; суставной синдром (ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит, подагрический артрит); синусит; тонзиллит.

Для детей (в качестве вспомогательного лекарственного средства): тонзиллит; острые инфекционно-воспалительные заболевания верхних отделов дыхательных путей (фарингит, трахеит, ларингит).

Внутрь в разовой дозе 1 раз/сут.

В период лечения осуществляется терапевтический лекарственный мониторинг.

Внутрь. Доза, частота приема и длительность применения зависят от показаний, возраста пациента.

Повышенная чувствительность к атазанавиру, ритонавиру; нарушения функции печени средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью); панкреатит; у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию; комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином, триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), алкалоидами эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином) эргометрином, метилэргометрином), препаратами зверобоя продырявленного, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином), кветиапином, рифампицином, алфузозином, силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии), амиодароном, дронедароном, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, аванафилом, фузидовой кислотой, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, клозапином, варденафилом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, дикалия клоразепатом, колхицином, ранолазином, венетоклаксом, лурасидоном; дети в возрасте до 6 лет и с массой тела менее 35 кг; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Сахарный диабет, гипергликемия, дислипидемия, гипербилирубинемия, нефролитиаз, вирусный гепатит, хронический активный гепатит, нарушения функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), другие сопутствующие заболевания печени, повышение активности печеночных ферментов, гемофилия А и В, пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервалы PR и PQ(например, атенолол, дилтиазем, верапамил); синдром врожденного удлинения интервалов PR и PQ, синдром врожденного удлинения интервала QT; пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока); совместное применение с индинавиром, иринотеканом, невирапином, эфавирензом, глюкокортикостероидами, вориконазолом, салметеролом, кларитромицином, боцепревиром, тенофовира дизопроксила фумаратом, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, ламотриджином, циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, лидокаином (для парентерального применения), силденафилом, тадалафилом (для лечения эректильной дисфункции), аторвастатином, правастатином, флувастатином, розувастатином, бупренорфином, субстратами других изоферментов системы цитохрома Р450, тразодоном, дигоксином, кетоконазолом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказон, будесонид, триамцинолоном), мидазоламом (для парентерального применения), бедаквилином, ривароксабаном, ворапаксаром, риоцигуатом, симепревиром, афатинибом, церитинибом, алпразоламом, бедаквилином.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; желудочно-кишечные кровотечения; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. в анамнезе); поражение зрительного нерва; генетическое отсутствие глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; заболевания системы крови; период после проведения аортокоронарного шунтирования; прогрессирующие заболевания почек; тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени; подтвержденная гиперкалиемия; воспалительные заболевания кишечника; детский возраст до 2 лет (для лекарственных форм, содержащих 100 мг ибупрофена); детский и подростковый возраст до 18 лет (для лекарственных форм, содержащих более 200 мг ибупрофена); III триместр беременности, период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к ибупрофену, парацетамолу, к другим НПВС.

С осторожностью

Наличие в анамнезе однократного эпизода язвенной болезни желудка или язвенного кровотечения ЖКТ, гастрит, энтерит, колит, нарушение функции почек, печени, артериальная гипертензия и/или сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет, заболевания крови неясной этиологии (лейкопения, анемия, тромбоцитопения), I и II триместры беременности, пожилой возраст.

У детей старше 2 лет препараты, содержащие комбинацию ибупрофен + парацетамол, применяют в лекарственных формах, предназначенных для соответствующей возрастной категории.

Атазанавир

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - обморок, периферическая невропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; нечасто - облысение, зуд, крапивница, многоформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), токсическая кожная сыпь, ангионевротический отек; редко - вазодилатация, везикулезно-буллезная сыпь, экзема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз, интерстициальный нефрит; редко - боли в области почек.

Со стороны органа зрения: часто - желтушность склер.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела, пострегистрационные данные (частота не установлена) - гипергликемия, сахарный диабет, гиперлактатемия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, желудочковая аритмия типа "пируэт" ; редко - отеки, учащенное сердцебиение, удлинение интервала QTc; частота не установлена - блокада II и III степени.

Со стороны респираторной системы: нечасто - одышка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - желтуха; нечасто - гепатит, холелитиаз, холестаз; редко - гепатоспленомегалия, холецистит.

Общие реакции: часто - усталость; нечасто - боль в груди, лихорадка, недомогание, слабость, перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия); редко - нарушение походки.

Наблюдались отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы.

Наиболее часто (>10%) у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили атазанавир и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы: повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови.

Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у >2% больных («часто»): повышение активности КФК (7%), повышение активности АЛТ (5%), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%), повышение активности АСТ (3%), повышение активности липазы (3%).

Ритонавир

Со стороны системы кроветворения: часто - снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения; нечасто - повышение числа нейтрофилов.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и отек лица; редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отеки, в т.ч. периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы); нечасто - сахарный диабет; редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая невропатия, часто - бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия; нечасто - инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - фарингит, боль в ротоглотке, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжелую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения; часто - анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов ЖКТ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - гепатит (включая повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - зуд, сыпь (включая эритематозную и макуло-папулезную сыпь); часто - акне, редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия и боли в спине; часто - миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание КФК.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина); нечасто - острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - меноррагия.

Общие реакции: очень часто - слабость, включая астенический синдром, приливы, чувство жара; часто - лихорадка, уменьшение массы тела.

Результаты лабораторных исследований: часто - повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина; нечасто - повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности ЩФ.

Дети

Профиль безопасности атазанавира у детей 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов.
Наиболее частым (>10%) отклонением лабораторных показателей 3 и 4 степени у детей было повышение общего билирубина (>2.6×ВГН; 45%). Наиболее частыми побочными эффектами 2-4 степени отмечались кашель (21%), повышение температуры тела (18%), желтуха/пожелтение склер (15%), сыпь (14%), рвота (12%), диарея (9%), головная боль (8%), периферические отеки (7%), боли в конечностях (6%), заложенность носа (6%), болезненность при глотании (6%), одышка (6%), жидкие выделения из носа (6%). В редких случаях отмечалась асимптоматическая AV) блокада I и II степени (< 2 %).

Профиль безопасности ритонавира у детей в возрасте от 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.

Со стороны пищеварительной системы: НПВС-гастропатия - тошнота, рвота, изжога, анорексия, дискомфорт или боль в эпигастрии, диарея, метеоризм; редко - эрозивно-язвенные поражения, кровотечения; нарушение функции печени, гепатит, панкреатит; раздражение или сухость в полости рта, боль во рту, изъязвление слизистой оболочки десен, афтозный стоматит; запор.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, нервозность, раздражительность, возбуждение, сонливость, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации; редко - асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями).

Со стороны органов чувств: снижение слуха, шум в ушах, нарушения зрения, токсическое поражение зрительного нерва, неясное зрение или двоение, скотома, амблиопия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, повышение АД, тахикардия.

Со стороны органов кроветворения: анемия (в т.ч. гемолитическая и апластическая), тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм.

Со стороны мочевыделительной системы: аллергический нефрит, острая почечная недостаточность, нефротический синдром, отеки, полиурия, цистит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, диспноэ, аллергический ринит, сухость и раздражение глаз, отек конъюнктивы и век, эозинофилия, лихорадка, анафилактический шок, многоформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Лабораторные показатели: снижение концентрации глюкозы в сыворотке, уменьшение гематокрита и гемоглобина, увеличение времени кровотечения, увеличение сывороточной концентрации креатинина, повышение активности печеночных трансаминаз.

Прочие: усиление потоотделения.

При длительном применении в высоких дозах: изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, кровотечения (желудочно-кишечное, десневое, маточное, геморроидальное), нарушение зрения (нарушение цветового зрения, скотома, амблиопия).

Комбинированное противовирусное средство, содержит противовирусные препараты в фиксированной комбинации.

Атазанавир - азапептидный ингибитор протеазы ВИЧ-1. Селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ- инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность).

Ритонавир - ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву полипротеина-предшественника Gag-Pol, что приводит к образованию частиц ВИЧ с незрелой морфологией, которые не способны к инфицированию клеток. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и проявляет незначительную ингибирующую активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Благодаря мощному ингибирующему действию на метаболизм, опосредованный изоферментами CYP3A применяется в качестве фармакокинетического усилителя. Степень усиления связана с метаболизмом совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ и влияния ингибитора протеазы ВИЧ на метаболизм ритонавира. Максимальное ингибирование метаболизма при совместном применении ингибитора протеазы ВИЧ, как правило, достигается при дозе ритонавира от 100 мг 1 раз/сут до 200 мг 2 раза/сут, и зависит от совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Комбинированное лекарственное средство, содержащее ибупрофен (НПВС) и парацетамол (анальгетик-антипиретик).

Ибупрофен оказывает анальгезирующее, противовоспалительное, жаропонижающее действие. Угнетая ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов (медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции), как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях, подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления.

Парацетамол неизбирательно блокирует ЦОГ, преимущественно в ЦНС, слабо влияет на водно-солевой обмен и слизистую оболочку ЖКТ. Оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие. В воспаленных тканях пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что объясняет низкий противовоспалительный эффект.

Атазанавир

У ВИЧ-инфицированных пациентов при совместном многократном применении атазанавира в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут с пищей C_max атазанавира составляла 4466 нг/мл, время достижения C_max составило приблизительно 2.5 ч; C_min и AUC составили 654 нг/мл и 44185 нг ч/мл соответственно.

При длительном приеме атазанавира в дозе 400 мг 1 раз/сут одновременно с приемом легкоусвояемой пищи C_ss^max тазанавира в плазме устанавливается примерно через 2.7 ч после приема. C_ss атазанавира достигается между 4 и 8 днями приема.

Применение атазанавира вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации атазанавир/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.

У ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов при совместном применении атазанавира в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут с легкоусвояемой пищей средний T_1/2 атазанавира составил в равновесном состоянии 12 ч. Атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. Атазанавир связывается с альфа 1-кислым гликопротеином и альбумином в равной степени. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.

Атазанавир метаболизируется в основном при участии изофермента CYP3 А4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.

После однократного введения ¹⁴С-атазанавира (400 мг), в кале и моче определялось, соответственно, 79% и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20% и 7% введенной дозы. Средний T_1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ- инфицированных взрослых составлял около 7 ч при приеме в дозе 400 мг/сут с легкоусвояемой пищей.

Ритонавир

При многократном приеме кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (C1/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Т_max при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 ч. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных доз.

Кажущийся V_d ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеином человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.

Исследования распределения в тканях с ^|4С-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир в минимальной степени проникает в мозг.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму.

У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого исходного соединения.

Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

Исследования человека с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что ритонавир выводится, главным образом, через гепатобилиарную систему; приблизительно 86% радиоактивной метки было выделено из кала, часть которой, вероятно, соответствует неабсорбированному ритонавиром. В этих исследованиях выведение через почки не было обнаружено как основной способ выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

Ибупрофен. Абсорбция - высокая. C_max в плазме достигается через 1-2 ч после приема. Связывание с белками плазмы - 90%. T_1/2 - 2 ч. Медленно проникает в полость суставов, задерживается в синовиальной ткани, создавая в ней большие концентрации, чем в плазме. После абсорбции около 60% фармакологически неактивной R-формы медленно трансформируется в активную S-форму. Подвергается метаболизму. Выводится почками (в неизмененном виде не более 1%) и, в меньшей степени - с желчью.

Парацетамол. Абсорбция - высокая. C_max в плазме достигается через 0.5-2 ч после приема. Связывание с белками плазмы - 15%. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени (90-95%): 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов; 17% подвергается гидроксилированию с образованием 8 активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1. T_1/2 - 1-4 ч. Выводится почками в виде метаболитов, преимущественно конъюгатов. В неизменном виде выводится менее 5%. T_1/2 составляет 4-5 ч.

При беременности применение возможно, только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

В I и II триместрах беременности применение возможно только по назначению врача в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для матери и потенциальный риск для плода. Применение данной комбинации в III триместре беременности противопоказано.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение противопоказано детям в возрасте до 2 лет.

У детей старше 2 лет препараты, содержащие комбинацию ибупрофен + парацетамол, применяют в лекарственных формах, предназначенных для соответствующей возрастной категории.

С осторожностью: ИБС, хроническая сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, курение, КК менее 60 мл/мин, язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori, пожилой возраст, длительное использование НПВС, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания, одновременный прием пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), вирусный гепатит, печеночная и/или почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести, доброкачественные гипербилирубинемии (синдром Жильбера, синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора), цирроз печени с портальной гипертензией, нефротический синдром.

Следует избегать одновременного применения с другими лекарственными средствами, содержащими парацетамол и/или НПВС. При применении препарата более 5-7 дней по назначению врача следует контролировать показатели периферической крови и функциональное состояние печени.

При одновременном применении антикоагулянтов непрямого действия необходимо контролировать показатели свертывающей системы крови.

Следует избегать совместного приема данной комбинации с другими НПВС.

Во избежание возможного повреждающего действия на печень в период приема препарата не следует употреблять алкоголь.

Препарат может искажать результаты лабораторных исследований при количественном определении глюкозы, мочевой кислоты в сыворотке крови, 17-кетостероидов (необходима отмена препарата за 48 ч до исследования).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациент должен воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Атазанавир

Атазанавир метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450; он также является ингибитором изофермента CYP3A4, входящего в данную систему. Совместное применение атазанавира и других препаратов с теми же путями метаболизма (блокаторы медленных кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты, ингибиторы ФДЭ) может привести к увеличению концентрации одного из них в плазме крови, в результате возможно усиление интенсивности и длительности его терапевтических и побочных эффектов.

Совместное применение атазанавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4 (рифампицин), может привести к значительному падению концентрации атазанавира в плазме крови и снижению вследствие этого его терапевтический активности. Совместное применение атазанавира и препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме крови.

Выраженность лекарственного взаимодействия, опосредованного изоферментом CYP3A4, с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приеме атазанавира с ритонавиром, мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Ритонавир

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 и ингибирует окисление в следующем порядке: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира одновременно с лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии преимущественно CYP3A, может привести к увеличению концентрации одновременно применяемого лекарственного препарата в плазме крови и, как следствие, к увеличению интенсивности и длительности его терапевтического эффекта и побочных реакций. При одновременном применении отдельных лекарственных препаратов (например, алпразолама) ингибирующее действие ритонавира на CYP3A4 может снижаться со временем.

Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликопротеину и может оказывать ингибирующее воздействие на этот переносчик. Ингибирующее действие ритонавира, используемого отдельно или в комбинации с другими ингибиторами протеазы, на активность Р-гликопротеина также может снижаться со временем. Ритонавир индуцирует глюкуронизацию и окисление через CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, что сопровождается усилением биотрансформации некоторых лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием этих изоферментов. Это может привести к снижению уровня системного воздействия одновременно применяемых лекарственных препаратов и, соответственно, к потере или уменьшению длительности их терапевтического эффекта. Важные сведения о взаимодействии ритонавира, используемого в качестве фармакокинетического усилителя, с лекарственными препаратами приводятся в инструкции одновременно применяемого ингибитора протеазы.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой ибупрофен снижает ее противовоспалительное и антиагрегантное действие (возможно повышение частоты развития острой коронарной недостаточности у больных, получающих в качестве антиагрегантного средства малые дозы ацетилсалициловой кислоты, после начала приема).

Сочетание с этанолом, ГКС повышает риск эрозивно-язвенного поражения ЖКТ.

Ибупрофен усиливает действие прямых (гепарина) и непрямых (производные кумарина и индандиона) антикоагулянтов, тромболитических агентов (алтеплаза, анистреплаза, стрептокиназа, урокиназа), антиагрегантов, колхицина - повышается риск развития геморрагических осложнений.

Данная комбинация усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств.

Ослабляет эффекты гипотензивных лекарственных средств и диуретиков (за счет ингибирования синтеза почечных простагландинов).

Увеличивает концентрацию в крови дигоксина, препаратов лития и метотрексата.

Кофеин усиливает анальгезирующее действие ибупрофена.

При одновременном применении данной комбинации с циклоспорином, препаратами золота повышается нефротоксичность.

При одновременном применении данной комбинации с цефамандолом, цефоперазоном, цефотетаном, вальпроевой кислотой, пликамицином увеличивается частота развития гипопротромбинемии.

Антациды и колестирамин снижают абсорбцию комбинации ибупрофен+парацетамол.

Миелотоксические лекарственные средства способствуют проявлению гематотоксичности комбинации ибупрофен+парацетамол.