Атазор-Р и Прокаинамид-Эском

Внутрь в разовой дозе 1 раз/сут.

В период лечения осуществляется терапевтический лекарственный мониторинг.

Индивидуальный. При приеме внутрь начальная доза составляет от 250 мг до 1 г, далее при необходимости и с учетом переносимости - по 250-500 мг каждые 3-6 ч.

При в/м введении - по 50 мг/кг/сут в разделенных дозах каждые 3-6 ч.

При в/в струйном введении разовая доза - 100 мг, при необходимости возможны повторные введения до прекращения аритмии. При в/в инфузии доза составляет 500-600 мг.

Максимальные дозы: взрослым при приеме внутрь - 4 г/сут; в/в струйно при повторных введениях суммарная доза - 1 г.

Повышенная чувствительность к атазанавиру, ритонавиру; нарушения функции печени средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью); панкреатит; у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию; комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином, триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), алкалоидами эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином) эргометрином, метилэргометрином), препаратами зверобоя продырявленного, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином), кветиапином, рифампицином, алфузозином, силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии), амиодароном, дронедароном, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, аванафилом, фузидовой кислотой, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, клозапином, варденафилом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, дикалия клоразепатом, колхицином, ранолазином, венетоклаксом, лурасидоном; дети в возрасте до 6 лет и с массой тела менее 35 кг; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Сахарный диабет, гипергликемия, дислипидемия, гипербилирубинемия, нефролитиаз, вирусный гепатит, хронический активный гепатит, нарушения функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), другие сопутствующие заболевания печени, повышение активности печеночных ферментов, гемофилия А и В, пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервалы PR и PQ(например, атенолол, дилтиазем, верапамил); синдром врожденного удлинения интервалов PR и PQ, синдром врожденного удлинения интервала QT; пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока); совместное применение с индинавиром, иринотеканом, невирапином, эфавирензом, глюкокортикостероидами, вориконазолом, салметеролом, кларитромицином, боцепревиром, тенофовира дизопроксила фумаратом, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, ламотриджином, циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, лидокаином (для парентерального применения), силденафилом, тадалафилом (для лечения эректильной дисфункции), аторвастатином, правастатином, флувастатином, розувастатином, бупренорфином, субстратами других изоферментов системы цитохрома Р450, тразодоном, дигоксином, кетоконазолом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказон, будесонид, триамцинолоном), мидазоламом (для парентерального применения), бедаквилином, ривароксабаном, ворапаксаром, риоцигуатом, симепревиром, афатинибом, церитинибом, алпразоламом, бедаквилином.

Атазанавир

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - обморок, периферическая невропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; нечасто - облысение, зуд, крапивница, многоформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), токсическая кожная сыпь, ангионевротический отек; редко - вазодилатация, везикулезно-буллезная сыпь, экзема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз, интерстициальный нефрит; редко - боли в области почек.

Со стороны органа зрения: часто - желтушность склер.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела, пострегистрационные данные (частота не установлена) - гипергликемия, сахарный диабет, гиперлактатемия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, желудочковая аритмия типа "пируэт" ; редко - отеки, учащенное сердцебиение, удлинение интервала QTc; частота не установлена - блокада II и III степени.

Со стороны респираторной системы: нечасто - одышка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - желтуха; нечасто - гепатит, холелитиаз, холестаз; редко - гепатоспленомегалия, холецистит.

Общие реакции: часто - усталость; нечасто - боль в груди, лихорадка, недомогание, слабость, перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия); редко - нарушение походки.

Наблюдались отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы.

Наиболее часто (>10%) у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили атазанавир и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы: повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови.

Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у >2% больных («часто»): повышение активности КФК (7%), повышение активности АЛТ (5%), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%), повышение активности АСТ (3%), повышение активности липазы (3%).

Ритонавир

Со стороны системы кроветворения: часто - снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения; нечасто - повышение числа нейтрофилов.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и отек лица; редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отеки, в т.ч. периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы); нечасто - сахарный диабет; редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая невропатия, часто - бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия; нечасто - инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - фарингит, боль в ротоглотке, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжелую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения; часто - анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов ЖКТ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - гепатит (включая повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - зуд, сыпь (включая эритематозную и макуло-папулезную сыпь); часто - акне, редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия и боли в спине; часто - миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание КФК.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина); нечасто - острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - меноррагия.

Общие реакции: очень часто - слабость, включая астенический синдром, приливы, чувство жара; часто - лихорадка, уменьшение массы тела.

Результаты лабораторных исследований: часто - повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина; нечасто - повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности ЩФ.

Дети

Профиль безопасности атазанавира у детей 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов.
Наиболее частым (>10%) отклонением лабораторных показателей 3 и 4 степени у детей было повышение общего билирубина (>2.6×ВГН; 45%). Наиболее частыми побочными эффектами 2-4 степени отмечались кашель (21%), повышение температуры тела (18%), желтуха/пожелтение склер (15%), сыпь (14%), рвота (12%), диарея (9%), головная боль (8%), периферические отеки (7%), боли в конечностях (6%), заложенность носа (6%), болезненность при глотании (6%), одышка (6%), жидкие выделения из носа (6%). В редких случаях отмечалась асимптоматическая AV) блокада I и II степени (< 2 %).

Профиль безопасности ритонавира у детей в возрасте от 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия (вплоть до развития коллапса), внутрижелудочковые блокады, желудочковая тахикардия, тахиаритмия; при быстром в/в введении - коллапс, внутрижелудочковая блокада, асистолия.

Со стороны ЦНС: галлюцинации, депрессия, миастения, головокружение, головная боль, судороги, психотические реакции с продуктивными симптомами, атаксия.

Со стороны системы кроветворения: при длительном применении - угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, гипопластическая анемия), гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Прочие: горечь во рту, при длительном применении - лекарственная красная волчанка (у 30% больных при длительности терапии более 6 мес); возможны микробные инфекции, замедление процессов заживления и кровоточивость десен в связи с риском лейкопении и тромбоцитопении.

Комбинированное противовирусное средство, содержит противовирусные препараты в фиксированной комбинации.

Атазанавир - азапептидный ингибитор протеазы ВИЧ-1. Селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ- инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность).

Ритонавир - ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву полипротеина-предшественника Gag-Pol, что приводит к образованию частиц ВИЧ с незрелой морфологией, которые не способны к инфицированию клеток. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и проявляет незначительную ингибирующую активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Благодаря мощному ингибирующему действию на метаболизм, опосредованный изоферментами CYP3A применяется в качестве фармакокинетического усилителя. Степень усиления связана с метаболизмом совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ и влияния ингибитора протеазы ВИЧ на метаболизм ритонавира. Максимальное ингибирование метаболизма при совместном применении ингибитора протеазы ВИЧ, как правило, достигается при дозе ритонавира от 100 мг 1 раз/сут до 200 мг 2 раза/сут, и зависит от совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Антиаритмическое средство класса IA, обладает мембраностабилизирующей активностью. Тормозит входящий быстрый ток ионов натрия, снижает скорость деполяризации в фазу 0. Угнетает проводимость, замедляет реполяризацию. Снижает возбудимость миокарда предсердий и желудочков. Увеличивает длительность эффективного рефрактерного периода потенциала действия (в пораженном миокарде - в большей степени). Замедление проводимости, которое наблюдается независимо от величины потенциала покоя, больше выражено в предсердиях и желудочках, меньше - в AV-узле. Непрямой м-холиноблокирующий эффект, по сравнению с хинидином и дизопирамидом, выражен меньше, поэтому парадоксального улучшения AV-проводимости обычно не отмечается. Влияет на фазу 4 деполяризации, снижает автоматизм интактного и пораженного миокарда, угнетает функцию синусного узла и эктопических водителей ритма у некоторых больных. Активный метаболит - N-ацетилпрокаинамид обладает выраженной активностью антиаритмических средств III класса, удлиняет продолжительность потенциала действия. Обладает слабым отрицательным инотропным эффектом (без существенного влияния на минутный объем), ваголитическими и вазодилатирующими свойствами, что обусловливает тахикардию и снижение АД, ОПСС. Электрофизиологические эффекты проявляются в уширении комплекса QRS и удлинении интервалов PQ и QT. Время достижения максимального эффекта при приеме внутрь 60-90 мин, при в/в введении - немедленно, при в/м - 15-60 мин.

Атазанавир

У ВИЧ-инфицированных пациентов при совместном многократном применении атазанавира в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут с пищей C_max атазанавира составляла 4466 нг/мл, время достижения C_max составило приблизительно 2.5 ч; C_min и AUC составили 654 нг/мл и 44185 нг ч/мл соответственно.

При длительном приеме атазанавира в дозе 400 мг 1 раз/сут одновременно с приемом легкоусвояемой пищи C_ss^max тазанавира в плазме устанавливается примерно через 2.7 ч после приема. C_ss атазанавира достигается между 4 и 8 днями приема.

Применение атазанавира вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации атазанавир/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.

У ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов при совместном применении атазанавира в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут с легкоусвояемой пищей средний T_1/2 атазанавира составил в равновесном состоянии 12 ч. Атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. Атазанавир связывается с альфа 1-кислым гликопротеином и альбумином в равной степени. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.

Атазанавир метаболизируется в основном при участии изофермента CYP3 А4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.

После однократного введения ¹⁴С-атазанавира (400 мг), в кале и моче определялось, соответственно, 79% и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20% и 7% введенной дозы. Средний T_1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ- инфицированных взрослых составлял около 7 ч при приеме в дозе 400 мг/сут с легкоусвояемой пищей.

Ритонавир

При многократном приеме кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (C1/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Т_max при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 ч. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных доз.

Кажущийся V_d ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеином человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.

Исследования распределения в тканях с ^|4С-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир в минимальной степени проникает в мозг.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму.

У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого исходного соединения.

Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

Исследования человека с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что ритонавир выводится, главным образом, через гепатобилиарную систему; приблизительно 86% радиоактивной метки было выделено из кала, часть которой, вероятно, соответствует неабсорбированному ритонавиром. В этих исследованиях выведение через почки не было обнаружено как основной способ выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

При приеме внутрь и в/м введении всасывание быстрое. Связывание с белками составляет 15-20%. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита N-ацетилпрокаинамида. Обычно около 25% введенного прокаинамида превращается в указанный метаболит; однако при быстром ацетилировании или нарушении функции почек превращению подвергается 40% дозы.

T_1/2 прокаинамида составляет 2.5-4.5 ч, а при нарушении функции почек - 11-20 ч; N-ацетилпрокаинамида - около 6 ч. Выводится почками, 50-60% в неизмененном виде, остальное количество - в виде метаболита. При нарушениях функции почек или хронической сердечной недостаточности метаболит быстро накапливается в крови до токсических концентраций, при этом концентрация прокаинамида остается в допустимых пределах.

При беременности применение возможно, только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Аритмогенное действие прокаинамида было отмечено в 5-9% случаев. В связи с возможным угнетением сократительной способности миокарда и понижением АД следует с большой осторожностью применять при инфаркте миокарда. При выраженном атеросклерозе прокаинамид применять не рекомендуется.

C осторожностью применять при блокаде ножек пучка Гиса, аритмии на фоне интоксикации сердечными гликозидами, миастении, печеночной и/или почечной недостаточности, СКВ (в т.ч. в анамнезе), бронхиальной астме, хронической сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, желудочковой тахикардии при окклюзии коронарной артерии, хирургических вмешательствах (в т.ч. в хирургической стоматологии), при удлинении интервала QT, артериальной гипотензии, атеросклерозе, при миастении, у пациентов пожилого возраста.

Атазанавир

Атазанавир метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450; он также является ингибитором изофермента CYP3A4, входящего в данную систему. Совместное применение атазанавира и других препаратов с теми же путями метаболизма (блокаторы медленных кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты, ингибиторы ФДЭ) может привести к увеличению концентрации одного из них в плазме крови, в результате возможно усиление интенсивности и длительности его терапевтических и побочных эффектов.

Совместное применение атазанавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4 (рифампицин), может привести к значительному падению концентрации атазанавира в плазме крови и снижению вследствие этого его терапевтический активности. Совместное применение атазанавира и препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме крови.

Выраженность лекарственного взаимодействия, опосредованного изоферментом CYP3A4, с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приеме атазанавира с ритонавиром, мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Ритонавир

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 и ингибирует окисление в следующем порядке: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира одновременно с лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии преимущественно CYP3A, может привести к увеличению концентрации одновременно применяемого лекарственного препарата в плазме крови и, как следствие, к увеличению интенсивности и длительности его терапевтического эффекта и побочных реакций. При одновременном применении отдельных лекарственных препаратов (например, алпразолама) ингибирующее действие ритонавира на CYP3A4 может снижаться со временем.

Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликопротеину и может оказывать ингибирующее воздействие на этот переносчик. Ингибирующее действие ритонавира, используемого отдельно или в комбинации с другими ингибиторами протеазы, на активность Р-гликопротеина также может снижаться со временем. Ритонавир индуцирует глюкуронизацию и окисление через CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, что сопровождается усилением биотрансформации некоторых лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием этих изоферментов. Это может привести к снижению уровня системного воздействия одновременно применяемых лекарственных препаратов и, соответственно, к потере или уменьшению длительности их терапевтического эффекта. Важные сведения о взаимодействии ритонавира, используемого в качестве фармакокинетического усилителя, с лекарственными препаратами приводятся в инструкции одновременно применяемого ингибитора протеазы.

При одновременном применении с антиаритмическими средствами возможно аддитивное кардиодепрессивное действие; с антигипертензивными средствами - усиливается антигипертензивное действие; с антихолинэстеразными средствами - уменьшается эффективность антихолинэстеразных средств.

При одновременном применении с м-холиноблокаторами, антигистаминными препаратами усиливается их холинолитическое действие.

При одновременном применении усиливается действие средств, блокирующих нервно-мышечную передачу; при одновременном применении средств, вызывающих угнетение костномозгового кроветворения, возможно усиление лейкопении и тромбоцитопении.

При одновременном применении с амиодароном увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его продолжительность и риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт". Повышается концентрация в плазме крови прокаинамида и его метаболита N-ацетилпрокаинамида, возможно усиление побочных эффектов.

При одновременном применении с каптоприлом возможно повышение риска развития лейкопении.

При одновременном применении с офлоксацином возможно повышение концентрации прокаинамида в плазме крови; с прениламином - усиливается отрицательное инотропное действие и риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении с соталолом, хинидином возможно аддитивное увеличение интервала QT.

При одновременном применении с триметопримом повышается концентрация в плазме крови прокаина и его активного метаболита N-ацетилпрокаинамида, возникает риск развития токсических реакций.

При одновременном применении с цизапридом значительно увеличивается продолжительность интервала QT вследствие аддитивного действия, возникает риск развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа "пируэт").

При одновременном применении с циметидином повышается концентрация прокаинамида в плазме крови и риск усиления побочного действия, особенно у пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек, что обусловлено уменьшением экскреции прокаинамида почками под влиянием циметидина почти на 1/3 и более.