Телзап и Хемомицин

• эссенциальная гипертензия;
• снижение смертности и частоты сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов:
  • с сердечно-сосудистыми заболеваниями атеротромботического генеза (ИБС, инсульт или поражение периферических артерий в анамнезе);
  • с сахарным диабетом 2 типа с поражением органов-мишеней.

Капсулы, таблетки, порошок

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к азитромицину микроорганизмами:

• инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (синусит, тонзиллит, фарингит, средний отит);
• инфекции нижних дыхательных путей (острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония, в т.ч. вызванные атипичными возбудителями);
• инфекции кожи и мягких тканей (акне вульгарис средней степени тяжести, рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• инфекции мочеполовых путей (уретрит и/или цервицит), вызванные Chlamydia trachomatis;
• начальная стадия болезни Лайма (боррелиоз) - мигрирующая эритема (erythema migrans).

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

• внебольничная пневмония тяжелого течения, вызванная Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus aureus или Streptococcus pneumoniae;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза тяжелого течения (эндометрит и сальпингит), вызванные Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae или Mycoplasma hominis.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, вне зависимости от приема пищи; таблетки следует запивать жидкостью.

Артериальная гипертензия

Начальная рекомендуемая доза препарата Телзап составляет 40 мг (1 таб.) 1 раз/сут. У некоторых пациентов может быть эффективным прием препарата в дозе 20 мг/сут. Дозу 20 мг можно получить путем разделения таблетки 40 мг пополам по риске. В случаях, когда терапевтический эффект не достигается, рекомендуемая доза препарата Телзап может быть увеличена до максимальной - 80 мг 1 раз/сут.

В качестве альтернативы препарат Телзап можно принимать в сочетании с тиазидными диуретиками, например, гидрохлоротиазидом, который при совместном применении оказывал дополнительное антигипертензивное действие. При решении вопроса об увеличении дозы следует принимать во внимание, что максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается в течение 4-8 недель после начала лечения.

Снижение смертности и частоты сердечно-сосудистых заболеваний

Рекомендуемая доза препарата Телзап - 80 мг 1 раз/сут. В начальный период лечения рекомендуется наблюдение за уровнем АД, может потребоваться коррекция гипотензивной терапии.

Особые популяции пациентов

Опыт применения телмисартана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, ограничен. Данным пациентам рекомендована более низкая начальная доза - 20 мг/сут. Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение препарата Телзап с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела).

Одновременное применение препарата Телзап с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией.

Препарат Телзап противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью). Пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) препарат следует назначать с осторожностью, доза не должна превышать 40 мг 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции дозы.

Применение препарата Телзап у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Препарат в форме капсул, таблеток и суспензии принимают внутрь, 1 раз/сут, за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. Капсулы и таблетки проглатывают целиком, не разжевывая.

В случае пропуска приема 1 дозы препарата пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие - с перерывом в 24 ч.

Капсулы и таблетки

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела более 45 кг

При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, ЛOP-органов, кожи и мягких тканей - по 500 мг (2 капс. или 1 таб.) 1 раз/сут в течение 3 дней (курсовая доза 1.5 г).

При акне вульгарис средней степени тяжести - по 500 мг (2 капс. или 1 таб.) 1 раз/сут в течение 3 дней, затем по 500 мг (2 капс. или 1 таб.) 1 раз/нед. (с интервалом 7 дней) в течение 9 недель (курсовая доза 6 г).

При инфекциях мочеполовых путей (неосложненном уретрите и/или цервиците), вызванных Chlamydia trachomatis - однократно 1 г (4 капс. или 2 таб.).

При болезни Лайма (начальная стадия боррелиоза) - мигрирующей эритеме (erythema migrans) -1 раз/сут в течение 5 дней: 1-й день - 1 г (4 капс. или 2 таб.), затем со 2-го по 5-й день - по 500 мг (2 капс. или 1 таб.) (курсовая доза 3 г).

Суспензия 100 мг/5 мл и 200 мг/5 мл

Детям при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, ЛОР-органов, инфекциях кожи и мягких тканей (за исключением хронической мигрирующей эритемы) препарат в форме суспензии назначают из расчета 10 мг/кг массы тела 1 раз/сут в течение 3 дней (курсовая доза - 30 мг/кг).

Рекомендуемые схемы дозирования в зависимости от массы тела ребенка и концентрации суспензии:

При фарингите/тонзиллите, вызванных Streptococcus pyogenes, азитромицин применяют в дозе 20 мг/кг/сут в течение 3 дней (курсовая доза 60 мг/кг). Максимальная суточная доза составляет 500 мг.

Детям с массой тела до 10 кг следует принимать препараты азитромицина в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь с концентрацией 100 мг/5 мл.

При болезни Лайма (боррелиоз) для лечения начальной стадии (erythema migrans) – 1 раз/сут в течение 5 дней: в 1-й день в дозе 20 мг/кг массы тела, а затем со 2-го по 5-й день – по 10 мг/кг массы тела (курсовая доза 60 мг/кг).

Рекомендуется следующий режим дозирования суспензии препарата Хемомицин у детей с erythema migrans:

1-й день

Со 2-го по 5-й день

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела свыше 45 кг

При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР-органов, кожи и мягких тканей назначают по 500 мг (12.5 мл суспензии 200 мг/5 мл) 1 раз/сут в течение 3 дней (курсовая доза – 1.5 г).

При болезни Лайма (боррелиоз) для лечения начальной стадии (erythema migrans) – 1 г (25 мл суспензии 200 мг/5 мл)/сут в первый день за 1 прием, далее по 0.5 г (12.5 мл суспензии 200 мг/5 мл) в сутки ежедневно со 2 по 5 день (курсовая доза – 3 г).

Правила приготовления суспензии

Во флакон, содержащий порошок, добавляют воды (дистиллированной или прокипяченной и охлажденной) до метки.

Содержимое флакона тщательно взбалтывают до получения однородной суспензии.

Если уровень приготовленной суспензии располагается ниже метки на этикетке флакона, повторно добавляют воду до метки и взбалтывают.

Приготовленная суспензия стабильна при комнатной температуре в течение 5 дней.

Перед употреблением суспензию следует взбалтывать.

Непосредственно после приема суспензии ребенку следует дать выпить несколько глотков жидкости (вода, чай) для того, чтобы смыть и проглотить оставшуюся в полости рта суспензию.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Препарат следует применять только в стационарных медицинских учреждениях.

При внебольничной пневмонии назначают по 500 мг 1 раз/сут в/в в течение не менее 2 дней (в случае необходимости, по решению лечащего врача, в/в курс лечения может быть продлен, но не должен составлять более 5 дней). В/в введение должно сменяться последующим пероральным назначением азитромицина в виде однократной суточной дозы 500 мг до полного завершения 7-10-дневного общего курса лечения.

При инфекционно-воспалительных заболеваниях органов малого таза назначают по 500 мг 1 раз/сут в/в в течение не менее 2 дней (в/в курс лечения составляет не более 5 дней). В/в введение должно сменяться последующим пероральным назначением азитромицина в виде однократной суточной дозы 250 мг до полного завершения 7-дневного общего курса лечения.

Сроки перехода на пероральное лечение определяются в соответствии с данными клинического обследования.

Правила приготовления раствора

Раствор для инфузии готовят в 2 этапа:

• 1 этап - приготовление восстановленного раствора - во флакон с 500 мг препарата добавляют 4.8 мл стерильной воды для инъекций и тщательно встряхивают до полного растворения порошка. В 1 мл полученного раствора содержится 100 мг азитромицина. Приготовленный раствор остается стабильным в течение 24 ч при комнатной температуре;
• 2 этап - разведение восстановленного раствора (100 мг/мл) - проводится непосредственно перед введением в соответствии с представленной ниже таблицей.

Восстановленный раствор вводят во флакон с растворителем (0.9% раствор хлорида натрия, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера) до получения конечной концентрации азитромицина 1.0-2.0 мг/мл в инфузионном растворе.

Перед введением раствор подвергают визуальному контролю. Если готовый раствор содержит частицы вещества, то он не должен использоваться.

Приготовленный раствор стабилен при комнатной температуре в течение 24 ч.

Раствор Хемомицина нельзя вводить в/в струйно или в/м.

Рекомендуется вводить приготовленный раствор в/в капельно в течение 3 ч – раствор для инфузий в концентрации 1 мг/мл, в течение 1 ч - в концентрации 2 мг/мл. Необходимо избегать введения более высоких концентраций из-за опасности возникновения реакций в месте введения препарата.

Особые группы пациентов

У пациентов с нарушением функции почек с СКФ 10-80 мл/мин коррекция дозы не требуется.

При применении у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Поскольку пожилые люди уже могут иметь текущие проаритмогенные состояния, следует соблюдать осторожность при применении азитромицина в связи с высоким риском развития сердечных аритмий, в т.ч. аритмии типа "пируэт".

• повышенная чувствительность к активному веществу или любым вспомогательным веществам препарата;
• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными и тяжелыми нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• наследственная непереносимость фруктозы (из-за наличия сорбитола в составе препарата);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует применять препарат Телзап при следующих заболеваниях/состояниях:

• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• нарушение функции почек;
• состояние после трансплантации почки (опыт применения отсутствует);
• легкие и умеренные нарушения функции печени;
• снижение ОЦК на фоне предшествующей терапии диуретиками, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты;
• гипонатриемия;
• гиперкалиемия;
• тяжелая хроническая сердечная недостаточность;
• стеноз аортального и митрального клапанов;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• первичный гиперальдостеронизм (эффективность и безопасность не установлены);
• применение у пациентов негроидной расы.

• нарушение функции печени тяжелой степени;
• одновременный прием с эрготамином, дигидроэрготамином;
• возраст до 18 лет (для лиофилизата);
• детский возраст до 12 лет с массой тела до 45 кг (для таблеток и капсул);
• детский возраст до 6 месяцев (для суспензии);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для капсул);
• непереносимость фруктозы (для суспензии);
• повышенная чувствительность к азитромицину или другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к эритромицину, другим макролидам, кетолидам.

С осторожностью: миастения, нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, терминальная почечная недостаточность с СКФ менее 10 мл/мин, у пациентов с наличием проаритмогенных факторов (особенно у пожилых пациентов): с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT, у пациентов, получающих терапию антиаритмическими препаратами классов IA(хинидин, прокаинамид) и III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизапридом, терфенадином, антипсихотическими препаратами (пимозид), антидепрессантами (циталопрам), фторхинолонами (моксифлоксацин и левофлоксацин), с нарушениями водно-электролитного баланса, особенно в случае гипокалиемии или гипомагниемии, с клинически значимой брадикардией, аритмией сердца или тяжелой сердечной недостаточностью; одновременное применение дигоксина, варфарина, циклоспорина.

В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией общая частота развития нежелательных реакций в группе телмисартана, как правило, была сходной с таковой в группе плацебо (41.4% и 43.9% соответственно). Частота развития нежелательных реакций не зависела от дозы препарата, а также от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов. Профиль безопасности телмисартана у пациентов, получавших препарат с целью уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости, был сходным с таковым у пациентов с артериальной гипертензией.

Перечисленные ниже нежелательные реакции включают данные клинических исследований у пациентов с гипертензией, а также результаты пострегистрационного опыта клинического применения препарата. В т.ч. представлена информация о частоте развития анафилактических реакций и острой почечной недостаточности по данным долгосрочных клинических исследований у пациентов, принимавших препарат с целью уменьшения частоты сердечно-сосудистых осложнений.

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

В рамках каждой группы согласно частоте возникновения нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - инфекции мочевыводящих путей, включая цистит, инфекции верхних дыхательных путей, включая фарингит и синусит; редко - сепсис, в т.ч. с летальным исходом¹.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - эозинофилия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактическая реакция, гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперкалиемия; редко - гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом).

Со стороны психики: нечасто - бессонница, депрессия; редко - тревога.

Со стороны нервной системы: нечасто - обморок; редко - сонливость.

Со стороны органа зрения: редко - зрительные расстройства.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердца: нечасто - брадикардия; редко - тахикардия.

Со стороны сосудов: нечасто - выраженное снижение АД², ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель; очень редко - интерстициальное заболевание легких³.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота; редко - сухость во рту, дискомфорт в области желудка, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - нарушение функции печени/поражение печени⁴.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, гипергидроз, кожная сыпь; редко - ангионевротический отек (также с летальным исходом), экзема, эритема, крапивница, лекарственная сыпь, токсическая кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине (ишиалгия), мышечные спазмы, миалгия; редко - артралгия, боль в конечностях, боль в сухожилиях (тендинитоподобные симптомы).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность.

Общие расстройства: нечасто - боль в груди, астения (слабость); редко - гриппоподобный синдром.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови; редко - снижение содержания гемоглобина, повышение содержания мочевой кислоты в плазме крови, повышение активности печеночных ферментов и КФК.

Описание отдельных нежелательных реакций

¹ Сепсис

В исследовании PRoFESS частота развития сепсиса в группе телмисартана была выше, чем в группе плацебо. Это может быть расценено как случайная находка или как развитие явления, связанного с неизвестным в настоящее время механизмом.

² Выраженное снижение АД

Данная нежелательная реакция часто регистрировалась у пациентов с контролируемым АД на фоне применения телмисартана в сочетании со стандартной терапией с целью снижения сердечно-сосудистой заболеваемости.

³ Интерстициальное заболевание легких

В течение пострегистрационного периода были получены сообщения о случаях развития интерстициального заболевания легких, имевших временную связь с приемом телмисартана. Однако причинно-следственная связь между применением телмисартана и развитием данного заболевания не установлена.

⁴ Нарушение функции печени/поражения печени

Наибольшее число случаев нарушения функции печени или поражения печени было выявлено при анализе пострегистрационных сообщений о клинических случаях у пациентов японской этнической группы. Пациенты данной этнической группы подвержены развитию нежелательных реакций данного типа.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто – не менее 10%, часто – не менее 1%, но менее 10%, нечасто - не менее 0.1%, но менее 1%, редко - не менее 0.01%, но менее 0.1%, очень редко - менее 0.01%; неизвестная частота - не может быть оценена, исходя из имеющихся данных.

Инфекционные заболевания: нечасто – кандидоз, в т.ч. слизистой оболочки полости рта, вагинальная инфекция, пневмония, фарингит, гастроэнтерит, респираторные заболевания, ринит, грибковая инфекция, бактериальная инфекция; неизвестная частота - псевдомембранозный колит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения, нейтропения, эозинофилия; очень редко - тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек, реакция гиперчувствительности; неизвестная частота - анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкусовых ощущений, парестезии, сонливость, бессонница, нервозность; редко - ажитация; неизвестная частота - гипестезия, тревога, агрессия, обморок, судороги, психомоторная гиперактивность, потеря обоняния, извращение обоняния, потеря вкусовых ощущений, миастения, бред, галлюцинации.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - расстройство слуха, вертиго; неизвестная частота - нарушение слуха, в т.ч. глухота и/или шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к лицу; неизвестная частота - понижение АД, увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия типа "пируэт", желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея; часто - тошнота, рвота, боль в животе; нечасто - метеоризм, диспепсия, запор, гастрит, дисфагия, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, язвы слизистой оболочки полости рта, повышение секреции слюнных желез; очень редко - изменение цвета языка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - нарушение функции печени, холестатическая желтуха; неизвестная частота - печеночная недостаточность (в редких случаях с летальным исходом в основном на фоне тяжелого нарушения функции печени); некроз печени, фульминантный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд, крапивница, дерматит, сухость кожи, потливость; редко - реакция фотосенсибилизации, острый генерализованный экзантематозный пустулез; неизвестная частота - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - остеоартрит, миалгия, боль в спине, боль в шее; неизвестная частота - артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, боль в области почек; неизвестная частота - интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - метроррагия, нарушение функции яичек.

Прочие: нечасто – анорексия, отек, астения, недомогание, ощущение усталости, отек лица, боль в груди, боль в шее, боль в спине, лихорадка, периферические отеки.

Местные реакции (при в/в капельном введении): боль и воспаление в месте введения препарата.

Лабораторные данные: часто – снижение количества лимфоцитов, повышение количества эозинофилов, повышение количества базофилов, повышение количества моноцитов, повышение количества нейтрофилов, снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови; нечасто - повышение активности АСТ, АЛТ, повышение концентрации билирубина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, изменение содержания калия в плазме крови, повышение активности ЩФ в плазме крови, повышение содержания хлора в плазме крови, повышение концентрации глюкозы в крови, увеличение количества тромбоцитов, снижение гематокрита, повышение концентрации бикарбонатов в плазме крови, изменение содержания натрия в плазме крови.

Фармакодинамика

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) (тип AT₁), эффективный при приеме внутрь. Обладает очень высоким сродством к подтипу AT₁-рецепторов, через которые реализуется действие ангиотензина II. Телмисартан вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора; связывается только с подтипом АТ₁-рецепторов ангиотензина II. Связывание носит устойчивый характер. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам, в т.ч. к АТ₂-рецепторам и другим, менее изученным рецепторам ангиотензина. Функциональное значение этих рецепторов, а также эффект их возможной избыточной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается при назначении телмисартана, не изучены. Телмисартан снижает концентрацию альдостерона в плазме крови, не снижает активность ренина и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не угнетает АПФ (кининазу II), который также катализирует разрушение брадикинина. Это позволяет избежать побочных эффектов, связанных с действием брадикинина (например, сухой кашель).

Эссенциальная гипертензия

У пациентов телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Действие препарата сохраняется в течение более 24 ч и остается клинически значимым до 48 ч.

Начало антигипертензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана. Максимальное антигипертензивное действие обычно развивается через 4-8 недель после регулярного приема. Постоянное антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч после приема телмисартана, включая последние 4 ч перед приемом очередной дозы препарата, что подтверждается результатами измерения АД в амбулаторных условиях. Доказательством продолжительности антигипертензивного действия также являлись значения отношения остаточного действия телмисартана к пиковому действию, которые стабильно превышали 80% после приема препарата в дозе 40 мг и 80 мг в рамках контролируемых клинических исследований.

Показатель продолжительности времени до восстановления исходных показателей систолического АД проявлял отчетливую зависимость от дозы препарата. Аналогичные данные, полученные для диастолического АД, являлись противоречивыми. У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС.

В случае резкого прекращения приема телмисартана АД в течение нескольких дней постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены.

Как показали результаты сравнительных клинических исследований, антигипертензивное действие телмисартана сопоставимо с антигипертензивным действием препаратов других классов (амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).

Частота возникновения сухого кашля была значительно ниже на фоне применения телмисартана в отличие от ингибиторов АПФ.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

У пациентов в возрасте 55 лет и старше с ИБС, инсультом, транзиторной ишемической атакой, поражением периферических артерий или с осложнениями сахарного диабета 2 типа (например, ретинопатией, гипертрофией левого желудочка, макро- или микроальбуминурией) в анамнезе, подверженных риску возникновения сердечно-сосудистых событий, телмисартан оказывал действие, подобное эффекту рамиприла по снижению комбинированной конечной точки: сердечно-сосудистой смертности от инфаркта миокарда без смертельного исхода, инсульта без смертельного исхода и госпитализации в связи с хронической сердечной недостаточностью.

Телмисартан был также эффективен, как и рамиприл в отношении снижения частоты вторичных точек: сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда без летального исхода или инсульта без летального исхода.

Сухой кашель и ангионевротический отек реже были описаны на фоне применения телмисартана в отличие от рамиприла, при этом артериальная гипотензия чаще возникала на фоне приема телмисартана.

Пациенты детского и подросткового возраста

Безопасность и эффективность телмисартана у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Азитромицин - бактериостатический антибиотик широкого спектра действия из группы макролидов-азалидов. Обладает широким спектром антимикробного действия. Механизм действия азитромицина связан с подавлением синтеза белка микробной клетки. Связываясь с 50S-субъединицей рибосомы, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции и подавляет синтез белка, замедляя рост и размножение бактерий. В высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие.

Обладает активностью в отношении ряда грамположительных, грамотрицательных, анаэробных, внутриклеточных и других микроорганизмов.

Микроорганизмы могут изначально быть устойчивыми к действию антибиотика или могут приобретать устойчивость к нему.

Шкала чувствительности микроорганизмов к азитромицину:

* Минимальная ингибирующая концентрация.

В большинстве случаев к азитромицину чувствительны:

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный), Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительный), Streptococcus pyogenes;
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae;
• анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.;
• другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdorferi.

Микроорганизмы с приобретаемой резистентностью к азитромицину:

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae (пенициллин-устойчивый).

Микроорганизмы, изначально устойчивые:

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp. (метициллин-устойчивые стафилококки с очень высокой частотой обладают приобретенной устойчивостью к макролидам);
• грамположительные бактерии, устойчивые к эритромицину;
• анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis.

Описаны случаи перекрестной резистентности между Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы А), Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая Staphylococcus aureus (метициллинрезистентные штаммы) к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Всасывание

При приеме внутрь телмисартан быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность - 50%. При приеме одновременно с пищей уменьшение AUC колеблется от 6% (при дозе 40 мг) до 19% (при дозе 160 мг). Через 3 ч после приема концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от того, принимался телмисартан одновременно с пищей или нет. Небольшое снижение AUC не приводит к уменьшению терапевтического действия препарата.

Не отмечено линейной взаимосвязи между дозой препарата и его плазменной концентрацией. C_max и, в меньшей степени, AUC возрастают непропорционально повышению дозы при применении в дозах выше 40 мг/сут.

Распределение

Телмисартан прочно связывается с белками плазмы крови (>99.5%), в основном с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (V_d^ss) составляет приблизительно 500 л.

Данных о клинически значимом накоплении телмисартана, принимаемом в рекомендуемых дозах, нет.

Метаболизм

Метаболизируется путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Конъюгат не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Телмисартан характеризуется фармакокинетикой биоэкспоненциального распада с конечным Т_1/2 более 20 ч. Выводится через кишечник в неизмененном виде, выведение почками - менее 1%. Общий плазменный клиренс высокий (около 1000 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол пациентов. Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. С_max и AUC были приблизительно в 3 и 2 раза соответственно выше у женщин по сравнению с мужчинами, без значимого влияния на эффективность.

Пациенты пожилого возраста. Показатели фармакокинетики телмисартана не отличались у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени наблюдалось повышение плазменной концентрации в 2 раза. Однако у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, плазменные концентрации препарата были более низкими. Телмисартан характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови и не выводится из организма посредством гемодиализа. Т_1/2 не изменялся у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Результаты фармакокинетических исследований показали повышение абсолютной биодоступности телмисартана почти до 100% у пациентов с нарушением функции печени. Т_1/2 у пациентов с нарушением функции печени не изменялся.

Всасывание

При приеме внутрь азитромицин быстро всасывается из ЖКТ, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде и липофильностью. После приема внутрь в дозе 500 мг C_max азитромицина в плазме крови достигается через 2–3 ч и составляет 0.4 мг/л. Биодоступность составляет 37%.

При парентеральном введении азитромицин проникает из плазмы крови в ткани. У здоровых добровольцев при в/в инфузии азитромицина в дозе 500 мг (концентрация раствора 1 мг/мл) в течение 3 ч C_max препарата в плазме крови составляла 1.1 мкг/мл, при базовой концентрации 0.18 мкг/мл. Схожие значения имелись у пациентов с внебольничной пневмонией, получавших такую же терапию в течение от 2 до 5 дней (C_max 3.6 мкг/мл, при базовой концентрации 0.2 мкг/мл).

Распределение

Азитромицин хорошо проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта (в частности в предстательную железу), в кожу и мягкие ткани. Высокая концентрация в тканях (в 10-50 раз выше, чем в плазме крови) и длительный Т_1/2 обусловлены низким связыванием азитромицина с белками плазмы крови, а также его способностью проникать в эукариотические клетки и концентрироваться в среде с низким рН, окружающей лизосомы. Это, в свою очередь, определяет большой кажущийся V_d (31.1 л/кг) и высокий плазменный клиренс. Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24-34%) и коррелирует со степенью воспалительного отека. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин не оказывает существенного влияния на их функцию.

Азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в течение 5-7 дней после приема последней дозы, что позволило разработать короткие (3-дневные и 5-дневные) курсы лечения.

Связывание с белками плазмы крови снижается при увеличении концентрации азитромицина в крови. Степень связывания азитромицина с белками равна 51% при концентрации 0.02 мкг/мл, и 7% - при концентрации 2 мкг/мл.

Метаболизм и выведение

Основным путем биотрансформации является N-деметилирование в печени, образующиеся метаболиты не активны.

У азитромицина очень длинный Т_1/2 - 35-50 ч, при парентеральном введении - 65-72 ч. Т_1/2 из тканей значительно больше. Азитромицин выводится, в основном, в неизмененном виде - 50% кишечником, 6% почками. При парентеральном введении почками выводится в первый день 11%, и через 5 дней - 14% от в/в введенной дозы.

Беременность

Применение телмисартана при беременности противопоказано.

В настоящее время достоверная информация по безопасности применения телмисартана у беременных женщин отсутствует. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность препарата.

Эпидемиологические доказательства риска тератогенного воздействия ингибиторов АПФ на протяжении I триместра беременности являются недостаточно убедительными, однако не позволяют исключить небольшое повышение риска негативного влияния на плод. Хотя контролируемые эпидемиологические исследования тератогенного эффекта, связанного с приемом антагонистов рецепторов ангиотензина II, не проводились, применение препаратов этой группы может быть сопряжено со сходным риском.

При необходимости длительного лечения телмисартаном пациентки, планирующие беременность, должны выбрать альтернативный гипотензивный препарат с доказанным профилем безопасности применения во время беременности. После установления факта беременности лечение телмисартаном следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение.

Как показали результаты клинических наблюдений, применение АРА II во II и III триместрах беременности оказывает токсическое действие на плод (ухудшение почечной функции, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия и гиперкалиемия). При применении АРА II во II и III триместрах беременности рекомендовано ультразвуковое исследование почек и черепа плода.

Детей, матери которых принимали АРА II во время беременности, следует тщательно наблюдать на предмет артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Информация по применению телмисартана в период грудного вскармливания отсутствует. Прием препарата Телзап в период грудного вскармливания противопоказан, следует применять альтернативный гипотензивный препарат с более благоприятным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка.

Фертильность

В доклинических исследованиях не было выявлено влияния телмисартана на женскую или мужскую фертильность.

При беременности и в период грудного вскармливания препарат применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

При необходимости применения азитромицина в период грудного вскармливания рекомендуется приостановить грудное вскармливание.

Противопоказание: детский возраст до 12 лет с массой тела до 45 кг (для капсул и таблеток); детский возраст до 6 мес (для суспензии); возраст до 18 лет (лиофилизат).

Нарушение функции печени

Применение телмисартана противопоказано у пациентов с холестазом, обструкцией желчевыводящих путей или тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку телмисартан в основном выводится с желчью. Предполагают, что у таких пациентов снижен печеночный клиренс телмисартана. У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) телмисартан следует применять с осторожностью.

Реноваскулярная гипертензия

При лечении лекарственными средствами, действующими на РААС, у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки возрастает риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушение функции почек и трансплантация почки

При применении телмисартана у пациентов с нарушением функции почек рекомендован периодический контроль содержания калия и креатинина в плазме крови. Опыт клинического применения телмисартана у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Снижение ОЦК

Симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после первого приема телмисартана может возникать у пациентов с пониженным ОЦК и/или содержанием натрия в плазме крови на фоне предшествующего лечения диуретиками, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты. Подобные состояния (дефицит жидкости и/или натрия) следует устранить до начала приема телмисартана.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение телмисартана с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение телмисартана и ингибиторов АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

В результате угнетения РААС были отмечены: артериальная гипотензия, обморок, гиперкалиемия и нарушение почечной функции (в т.ч. острая почечная недостаточность) у предрасположенных к этому пациентов, особенно при совместном применении нескольких лекарственных средств, так же действующих на эту систему. Поэтому двойная блокада РААС (например, на фоне приема телмисартана с другими антагонистами РААС) не рекомендована. При необходимости осуществления двойной блокады РААС следует рассматривать каждый случай индивидуально и тщательно контролировать функцию почек, водно-электролитный баланс и показатели АД.

Другие состояния, связанные со стимуляцией РААС

У пациентов, сосудистый тонус и почечная функция которых зависят преимущественно от активности РААС (например, пациенты с хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, в т.ч. при стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки), применение препаратов, влияющих на эту систему, может сопровождаться развитием острой артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигурии, и в редких случаях острой почечной недостаточностью.

Первичный гиперальдостеронизм

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом лечение гипотензивными лекарственными средствами, действие которых осуществляется путем угнетения РААС, как правило, неэффективно. В связи с этим применение телмисартана не рекомендовано.

Стеноз аортального и митрального клапанов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и в отношении других сосудорасширяющих средств, пациентам с аортальным или митральным стенозом, а также гипертрофической обструктивной кардиомиопатией при применении телмисартана необходимо соблюдать особую осторожность.

Пациенты с сахарным диабетом, получавшие инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь

На фоне лечения телмисартаном у таких пациентов может возникать гипогликемия. Следует усилить контроль гликемии, т.к. может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или гипогликемического средства.

Гиперкалиемия

Применение лекарственных средств, действующих на РААС, может вызывать гиперкалиемию. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью или сахарным диабетом, пациентов, принимающих лекарственные препараты, способствующие повышению содержания калия в плазме крови, и/или пациентов с сопутствующими заболеваниями гиперкалиемия может привести к летальному исходу.

При решении вопроса о сопутствующем применении лекарственных средств, действующих на РААС, необходимо оценить соотношение риска и пользы.

Основными факторами риска развития гиперкалиемии, которые следует учитывать, являются:

• сахарный диабет, почечная недостаточность, возраст (пациенты старше 70 лет);
• сочетание с одним или более лекарственными средствами, действующими на РААС, и/или калийсодержащими пищевыми добавками. Лекарственными препаратами или терапевтическими классами лекарственных препаратов, которые могут вызывать гиперкалиемию, являются заменители соли, содержащие калий, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецептора ангиотензина II, НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, иммунодепрессанты (циклоспорин или такролимус) и триметоприм;
• интеркуррентные заболевания, в особенности обезвоживание, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз, нарушение функции почек, синдром цитолиза (например, острая ишемия конечностей, рабдомиолиз, обширная травма).

Пациентам из группы риска рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в плазме крови.

Сорбитол

Телзап содержит сорбитол (E420). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать препарат.

Этнические различия

Как отмечено для ингибиторов АПФ, телмисартан и другие АРА II, по-видимому, менее эффективно снижают АД у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас, возможно, вследствие большей предрасположенности к снижению активности ренина в популяции данных пациентов.

Прочее

Как и при применении других гипотензивных средств, чрезмерное снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ИБС может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата возможно развитие головокружения или сонливости, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.

Препарат не следует вводить более длительными курсами, чем указано в инструкции, т.к. фармакокинетические свойства азитромицина позволяют использовать короткий режим дозирования.

Возможно присоединение суперинфекции (в т.ч. грибковой) при лечении препаратом Хемомицин (как и при проведении любой антибиотикотерапии).

Также как при применении эритромицина и других макролидов, сообщалось о редких случаях серьезных аллергических реакций, включая ангионевротический отек и анафилаксию (в редких случаях с летальным исходом), кожных реакций, включая острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в редких случаях с летальным исходом), лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Некоторые из таких реакций, развившихся при применении азитромицина, приобретали рецидивирующее течение и требовали продолжительного лечения и наблюдения.

При развитии аллергической реакции препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение. Следует иметь виду, что после отмены симптоматической терапии возможно возобновление симптомов аллергической реакции, что требует специфической терапии под наблюдением врача.

Азитромицин в лекарственных формах для приема внутрь следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема антацидных препаратов. В случае пропуска приема одной дозы препарата пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие – с перерывами в 24 ч.

Азитромицин следует применять с осторожностью у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени из-за возможности развития фульминантного гепатита и тяжелой печеночной недостаточности.

При наличии симптомов нарушения функции печени, таких как быстро нарастающая астения, желтуха, потемнение мочи, склонность к кровотечениям, печеночная энцефалопатия, терапию препаратом следует прекратить и провести исследование функционального состояния печени.

При нарушениях функции почек: у пациентов с СКФ 10-80 мл/мин коррекции дозы не требуется; терапию препаратом Хемомицин следует проводить с осторожностью под контролем состояния функции почек у пациентов с СКФ менее 10 мл/мин.

Как и при применении других антибактериальных препаратов, при терапии азитромицином следует регулярно обследовать пациентов на наличие невосприимчивых микроорганизмов и признаки развития суперинфекций, в т.ч. грибковых.

Препарат не следует применять более длительными курсами, чем указано в инструкции, т.к. фармакокинетические свойства азитромицина позволяют рекомендовать короткий и простой режим дозирования.

Нет данных о возможном взаимодействии между азитромицином и производными эрготамина и дигидроэрготамина, но из-за развития эрготизма при одновременном применении макролидов с производными эрготамина и дигидроэрготамина данная комбинация не рекомендована.

При длительном приеме азитромицина возможно развитие псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, как в виде легкой диареи, так и тяжелого колита. В связи с этим пациенты с диареей должны тщательно наблюдаться. При развитии антибиотик-ассоциированной диареи на фоне приема препарата, а также через 2 месяца после окончания терапии следует исключить клостридиальный псевдомембранозный колит. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, при развитии псевдомембранозного колита противопоказано.

При лечении макролидами, в т.ч. азитромицином, наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, повышающих риск развития сердечных аритмий, в т.ч. аритмии типа "пируэт", которые могут привести к остановке сердца.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с наличием проаритмогенных факторов (особенно у пожилых пациентов): с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT, у пациентов, получающих терапию антиаритмическими препаратами классов IA (хинидин, прокаинамид), III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизапридом, терфенадином, антипсихотическими препаратами (пимозид), антидепрессантами (циталопрам), фторхинолонами (моксифлоксацин и левофлоксацин), с нарушениями водно-элетролитного баланса, особенно в случае гипокалиемии или гипомагниемии, с клинически значимой брадикардией, аритмией сердца или тяжелой сердечной недостаточностью.

Применение азитромицина может спровоцировать развитие миастенического синдрома или вызвать обострение миастении.

Пациентам, находящимся на диете с ограниченным потреблением натрия, при лечении препаратом Хемомицин лиофилизат для приготовления раствора для инфузий необходимо учитывать, что в одном флаконе содержится 6.2 мг натрия (натрия гидроксид – вспомогательное вещество).

Использование в педиатрии

Не установлена безопасность применения и эффективность инъекционной формы препарата Хемомицин у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможным развитием на фоне лечения нежелательных реакций со стороны ЦНС и органа зрения, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дигоксин

При одновременном применении телмисартана с дигоксином было отмечено среднее повышение С_max дигоксина в плазме крови на 49% и C_min на 20%. В начале лечения, при подборе дозы и прекращении лечения телмисартаном следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови для ее поддержания в рамках терапевтического диапазона.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение телмисартана с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется другим пациентам.

Одновременное применение телмисартана и ингибиторов АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется другим пациентам.

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС вследствие комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенной частотой нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением только одного лекарственного средства, действующего на РААС.

Гиперкалиемия

Риск развития гиперкалиемии может возрастать при совместном применении с другими лекарственными препаратами, способными вызывать гиперкалиемию (калийсодержащие пищевые добавки и заменители соли, содержащие калий, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, иммунодепрессанты (циклоспорин или такролимус) и триметоприм).

Частота развития гиперкалиемии зависит от связанных факторов риска. Риск повышается при применении вышеупомянутых комбинаций, и особенно высок при одновременном применении с калийсберегающими диуретиками и заменителями соли, содержащими калий. Применение телмисартана в комбинации с ингибиторами АПФ или НПВП представляет меньший риск при условии строгого соблюдения мер предосторожности.

Нерекомендуемые комбинации

Калийсберегающие диуретики или калийсодержащие пищевые добавки

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, такие как телмисартан, снижают вызываемую диуретиком потерю калия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), калийсодержащие пищевые добавки или заменители соли могут привести к значимому повышению содержания калия в плазме крови.

При необходимости одновременного применения на фоне документально подтвержденной гипокалиемии следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови.

Препараты лития

При совместном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая телмисартан, возникало обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и его токсического действия. При необходимости применения данной комбинации препаратов рекомендуется тщательно контролировать концентрации лития в плазме крови.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

НПВП

НПВП (т.е. ацетилсалициловая кислота в дозах, используемых для противовоспалительного лечения, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) могут ослаблять антигипертензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, пациентов с обезвоживанием, пожилых пациентов с нарушением функции почек) одновременное применение АРА II и препаратов, угнетающих ЦОГ-2, может приводить к дальнейшему ухудшению почечной функции, включая развитие острой почечной недостаточности, которая, как правило, является обратимой. Поэтому одновременное применение препаратов следует осуществлять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Следует обеспечить надлежащее поступление жидкости, кроме того, в начале совместного применения и периодически в дальнейшем следует контролировать показатели функции почек.

Рамиприл

При одновременном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось увеличение показателей AUC и С_max рамиприла и рамиприлата в 2.5 раза. Клиническая значимость данного явления не установлена.

Диуретики (тиазидные или "петлевые")

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах, такими как фуросемид ("петлевой" диуретик) и гидрохлоротиазид (тиазидный диуретик), может привести к гиповолемии и риску развития артериальной гипотензии в начале лечения телмисартаном.

Прочие комбинации

Прочие гипотензивные средства

Действие телмисартана может усиливаться при одновременном применении других гипотензивных лекарственных средств.

На основании фармакологических свойств баклофена и амифостина можно предположить, что они будут усиливать терапевтический эффект всех гипотензивных средств, включая телмисартан. Кроме того, ортостатическая гипотензия может усиливаться на фоне применения этанола, барбитуратов, наркотических средств или антидепрессантов.

Кортикостероиды (для системного применения)

Кортикостероиды ослабляют действие телмисартана.

Антацидные препараты

Антацидные препараты не влияют на биодоступность азитромицина, но уменьшают C_max в крови на 30%, поэтому препарат следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема этих препаратов и еды.

Цетиризин

Одновременное применение в течение 5 дней у здоровых добровольцев азитромицина с цетиризином (20 мг) не привело к фармакокинетическому взаимодействию и существенному изменению интервала QT.

Диданозин (дидезоксиинозин)

Одновременное применение азитромицина (1200 мг/сут) и диданозина (400 мг/сут) у 6 ВИЧ-инфицированных пациентов не выявило изменений фармакокинетических показателей диданозина по сравнению с группой плацебо.

Дигоксин и колхицин (субстраты Р-гликопротеина)

Одновременное применение макролидных антибиотиков, в т.ч. азитромицина, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин и колхицин, приводит к повышению концентрации субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Таким образом, при одновременном применении азитромицина и дигоксина необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин

Одновременное применение азитромицина (одноразовый прием 1000 мг и многократный прием 1200 мг или 600 мг) оказывает незначительное влияние на фармакокинетику, в т.ч. выведение почками зидовудина или его глюкуронидного метаболита. Однако применение азитромицина вызывало увеличение концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита в мононуклеарах периферической крови. Клиническое значение этого факта неясно.

Азитромицин слабо взаимодействует с изоферментами системы цитохрома Р450. Не выявлено, что азитромицин участвует в фармакокинетическом взаимодействии аналогичных эритромицину и другим макролидам. Азитромицин не является ингибитором и индуктором изоферментов цитохрома Р450.

Алкалоиды спорыньи

Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными алкалоидов спорыньи не рекомендуется.

Были проведены фармакокинетические исследования одновременного применения азитромицина и препаратов, метаболизм которых происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Аторвастатин

Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМК-КоА-редуктазы). Однако в пострегистрационном периоде были получены отдельные сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, получающих одновременно азитромицин и статины.

Карбамазепин

В фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев не выявлено существенного влияния на концентрацию карбамазепина и его активного метаболита в плазме крови у пациентов, получавших одновременно азитромицин.

Циметидин

В фармакокинетических исследованиях влияния разовой дозы циметидина на фармакокинетику азитромицина не выявлено изменений фармакокинетики азитромицина, при условии применения циметидина за 2 ч до азитромицина.

Антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина)

В фармакокинетических исследованиях азитромицин не влиял на антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина, принимаемого здоровыми добровольцами. Сообщалось о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и антикоагулянтов непрямого действия (производные кумарина). Несмотря на то, что причинная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при применении азитромицина у пациентов, которые получают пероральные антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина).

Циклоспорин

В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев, которые в течение 3 дней принимали внутрь азитромицин (500 мг/сут однократно), а затем циклоспорин (10 мг/кг/сут однократно), было выявлено достоверное повышение C_max в плазме крови и AUC_0-5 циклоспорина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов необходимо проводить мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и соответственно корректировать дозу.

Эфавиренз

Одновременное применение азитромицина (600 мг/сут однократно) и эфавиренза (400 мг/сут) ежедневно в течение 7 дней не вызывало какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Флуконазол

Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не меняло фармакокинетику флуконазола (800 мг однократно). Общая экспозиция и Т_1/2 азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако при этом наблюдали снижение C_max азитромицина (на 18%), что не имело клинического значения.

Индинавир

Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не вызывало статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира (по 800 мг 3 раза/сут в течение 5 дней).

Метилпреднизолон

Азитромицин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Нелфинавир

Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира (по 750 мг 3 раза/сут) вызывает повышение C_ss азитромицина в сыворотке крови. Клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось и коррекции дозы азитромицина при его одновременном применении с нелфинавиром не требуется.

Рифабутин

Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияет на концентрацию каждого из препаратов в сыворотке крови. При одновременном применении азитромицина и рифабутина иногда наблюдалась нейтропения. Несмотря на то, что нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинно-следственная связь между применением комбинации азитромицина и рифабутина и нейтропенией не установлена.

Силденафил

При применении у здоровых добровольцев не получено доказательств влияния азитромицина (500 мг/сут ежедневно в течение 3 дней) на AUC и C_max силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин

В фармакокинетических исследованиях не было получено доказательств взаимодействия между азитромицином и терфенадином. Сообщалось о единичных случаях, когда возможность такого взаимодействия нельзя было исключить полностью, однако не было ни одного конкретного доказательства, что такое взаимодействие имело место.

Было установлено, что одновременное применение терфенадина и макролидов может вызвать аритмию и удлинение интервала QT.

Теофиллин

Не выявлено взаимодействие между азитромицином и теофиллином.

Триазолам/мидазолам

Значительных изменений фармакокинетических показателей при одновременном применении азитромицина с триазоламом или мидазоламом в терапевтических дозах не выявлено.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола с азитромицином не выявило существенного влияния на C_max, общую экспозицию или экскрецию почками триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрации азитромицина в сыворотке крови соответствовали выявляемым в других исследованиях.

Информация по передозировке препарата ограничена.

Симптомы: наиболее выраженными проявлениями передозировки были выраженное снижение АД и тахикардия; также сообщали о брадикардии, головокружении, повышении концентрации сывороточного креатинина и острой почечной недостаточности.

Лечение: телмисартан не выводится путем гемодиализа. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и проводить симптоматическое, а также поддерживающее лечение. Подход к лечению зависит от времени, прошедшего после приема препарата, и выраженности симптомов. Рекомендуемые мероприятия включают стимуляцию рвоты и/или промывание желудка, целесообразен прием активированного угля. Следует регулярно контролировать содержание электролитов и креатинина в плазме крови. При чрезмерном снижении АД пациенту следует принять горизонтальное положение с приподнятыми ногами, при этом необходимо быстро восполнить ОЦК и недостаток электролитов.

Симптомы: тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея, боль в животе, нарушение функции печени.

Лечение: проведение симптоматической терапии.