Телзап АМ и Теризидон + Пиридоксин

• артериальная гипертензия (у пациентов, у которых АД недостаточно контролируется телмисартаном или амлодипином в качестве средств монотерапии);
• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия);
• артериальная гипертензия у пациентов, получающих телмисартан и амлодипин в виде отдельных монопрепаратов, в качестве замены данной терапии.

• туберкулез (различные формы и локализации) в комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, вне зависимости от приема пищи, запивая небольшим количеством жидкости.

Пациенты, получающие терапию амлодипином и телмисартаном в виде отдельных таблеток, могут быть переведены на терапию препаратом Телзап AM, содержащим те же дозы действующих веществ.

Препарат Телзап AM можно применять у пациентов, у которых применение одного амлодипина или одного телмисартана не приводит к адекватному контролю АД.

Пациенты, принимающие амлодипин в дозе 10 мг, у которых отмечаются побочные реакции, ограничивающие прием препарата, например, периферические отеки, могут перейти на прием препарата Телзап AM в дозе 5 мг + 40 мг 1 раз/сут, что позволит уменьшить дозу амлодипина, но не снизит общее ожидаемое гипотензивное действие.

Лечение артериальной гипертензии у пациента может начинаться с применения препарата Телзап AM в том случае, когда предполагается, что достижение контроля АД с помощью какого-либо одного препарата маловероятно.

Начальная доза препарата Телзап AM составляет 5 мг + 40 мг 1 раз/сут.

Пациенты, которым необходимо более значительное снижение АД, могут начинать прием препарата Телзап AM в дозе 5 мг + 80 мг 1 раз/сут.

Если требуется дополнительное снижение АД, доза препарата может быть постепенно увеличена до максимальной 10 мг + 80 мг, не ранее чем через 2 недели после начала терапии.

Максимальная суточная доза - 10 мг амлодипина + 80 мг телмисартана.

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе ограничен. У пациентов данной категории лечение препаратом Телзап AM следует проводить с осторожностью, т.к. амлодипин и телмисартан не выводятся из организма посредством гемодиализа.

Подбор дозы препарата Телзап AM у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести требует соблюдения осторожности. Суточная доза телмисартана не должна превышать 40 мг. Препарат Телзап AM противопоказан у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Применение препарата Телзап AM у пациентов младше 18 лет противопоказано по причине отсутствия достаточного количества данных о безопасности и эффективности применения препарата в данной возрастной группе.

Внутрь, ежедневно, независимо от приема пищи.

Для взрослых и подростков старше 14 лет: с массой тела менее 50 кг назначают по 1 капсуле (с дозировкой 250 мг +10 мг) 3 раза в день.

При необходимости кратность приема снижают, увеличивая дозу - по 1 капсуле (300 мг+10 мг) 2 раза в день.

Для взрослых с массой мела 60-80 кг суточная доза составляет 900 мг, в пересчете на теризидон, в 2-3 приема. Для взрослых с массой тела более 80 кг - суточная доза - 1200 мг, в пересчете на теризидон, в 2 приема. По назначению врача разовая доза препарата для пациентов с массой тела более 50 кг может быть снижена до 250 мг, в пересчете на теризидон, с кратностью приема 4 раза в день.

При КК ниже 30 мл/мин рекомендуется уменьшить кратность приема препарата и снизить разовую дозу до 250 мг в пересчете на теризидон. Длительность курса лечения составляет от 3 до 4 месяцев.

• повышенная чувствительность к действующим, вспомогательным веществам и к другим производным дигидропиридина;
• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• обструкция выходящего тракта левого желудочка (в т.ч. высокая степень аортального стеноза);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда;
• тяжелое нарушение функции печени;
• шок (в т.ч. кардиогенный);
• одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или средними или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или дефицит сахаразы/изомальтазы;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;
• нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (нет данных о применении в остром периоде и в течение одного месяца после инфаркта миокарда);
• нарушение функции почек и состояние после трансплантации почки;
• нарушение функции печени (рекомендации в отношении режима дозирования у пациентов с нарушением функции печени не разработаны, поэтому в таких клинических случаях следует соблюдать осторожность);
• снижение ОЦК на фоне предшествующего приема диуретиков, ограничения потребления поваренной соли, диареи или рвоты;
• сахарный диабет;
• гипонатриемия;
• гиперкалиемия;
• стеноз аортального или митрального клапана;
• первичный гиперальдостеронизм (эффективность и безопасность не установлены);
• возраст старше 70 лет;
• ИБС и/или клинически значимый атеросклероз сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и/или инсульта);
• СССУ (выраженная брадикардия, тахикардия);
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН) неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

• гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо из вспомогательных веществ препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• беременность (перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить беременность);
• женщины с детородным потенциалом, не использующие надежные способы контрацепции во время лечения терифлуномидом (после завершения лечения терифлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация терифлуномида остается выше 0.02 мкг/мл;
• период грудного вскармливания;
• тяжелый иммунодефицит, например, СПИД;
• тяжелое нарушение костномозгового кроветворения или клинически значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения;
• тяжелая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа (недостаточность клинического опыта применения);
• тяжелые активные инфекции до момента выздоровления от них;
• тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме);
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Потенциальные нежелательные реакции на фоне лечения препаратом Телзап AM включают все нежелательные реакции, которые ранее были зарегистрированы на фоне применения отдельных компонентов препарата.

Нежелательные реакции, ожидающиеся на основании опыта применения амлодипина

Наиболее частые нежелательные реакции на фоне применения амлодипина включают сонливость, головокружение, головную боль, сердцебиение, ощущение "прилива" крови к коже, боль в животе, тошноту, отеки лодыжек и другой локализации, утомляемость.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение массы тела, увеличение массы тела; очень редко - гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто - бессонница, изменения настроения (включая тревожность), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения); нечасто - тремор, дисгевзия, синкопе, гипестезия, парестезия; очень редко - гипертонус, периферическая невропатия; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органа зрения: часто - зрительные расстройства (включая диплопию).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, ощущение "прилива" крови к коже; нечасто - аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), снижение АД; очень редко - инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - кашель, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, нарушения ритма опорожнения кишечника (включая диарею и запор); нечасто - рвота, сухость слизистой ротовой полости; очень редко - панкреатит, гастрит, гиперплазия десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (в большинстве случаев в сочетании с холестазом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - отечность лодыжек и стоп; нечасто - алопеция, пурпура, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), повышенное потоотделение, кожный зуд, кожная сыпь, экзантема, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительность; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы; нечасто - артралгия, миалгия, боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, дизурия, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Прочие: очень часто - отеки; часто - повышенная утомляемость, астенический синдром; нечасто - боль в грудной клетке, боль, общее недомогание.

Нежелательные реакции, ожидающиеся на основании опыта применения телмисартана

Серьезные побочные реакции включают анафилактические реакции и ангионевротический отек (частота возникновения "редко"), и острую почечную недостаточность.

В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией общая частота развития нежелательных реакций в группе телмисартана, как правило, была сходной с таковой в группе плацебо (41.4% и 43.9%, соответственно). Частота развития нежелательных реакций не зависела от дозы препарата, а также от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов. Профиль безопасности телмисартана у пациентов, получавших препарат с целью уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости, был сходным с таковым у пациентов с артериальной гипертензией.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, были зарегистрированы в рамках контролируемых клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией или выявлены при анализе сообщений, полученных в пострегистрационном периоде. В этот перечень также вошли серьезные и несерьезные нежелательные реакции, которые являлись причиной отмены лечения в ходе трех долговременных клинических исследований с участием 21 642 пациентов, принимавших телмисартан для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости в течение периода времени до 6 лет.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - инфекции мочевыводящих путей (включая цистит), инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит и синусит); редко - сепсис (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - эозинофилия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперкалиемия; редко - гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом).

Психические нарушения: нечасто - бессонница, депрессия; редко - тревожность.

Со стороны нервной системы: нечасто - обморок; редко - сонливость.

Со стороны органа зрения: редко - зрительные расстройства.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, снижение АД, ортостатическая гипотензия; редко - тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель; очень редко - интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, диарея, диспепсия, вздутие живота, рвота; редко - сухость во рту, дискомфорт в области желудка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - нарушение функции печени/поражение печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, повышенное потоотделение, кожная сыпь; редко - ангионевротический отек (в т.ч. с летальным исходом), экзема, эритема, крапивница, лекарственная сыпь, токсикодермия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине (например, ишиалгия), мышечные спазмы, миалгия; редко - артралгия, боль в конечностях, боль в сухожилиях (симптомы, напоминающие тендинит).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность.

Прочие: нечасто - боль в грудной клетке, астенический синдром (общая слабость); редко - гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови; редко - снижение концентрации гемоглобина в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазме крови.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сепсис

В клиническом исследовании частота развития сепсиса в группе телмисартана была выше, чем в группе плацебо. Это может быть расценено как случайная находка или как развитие явления, связанного с неизвестным в настоящее время механизмом.

Снижение АД

Данная нежелательная реакция часто регистрировалась у пациентов с контролируемым АД на фоне применения телмисартана в сочетании со стандартной терапией с целью снижения сердечно-сосудистой заболеваемости.

Нарушение функции печени/поражения печени

Наибольшее число случаев нарушения функции печени или поражения печени было выявлено при анализе пострегистрационных сообщений о клинических случаях у пациентов японской этнической группы. Пациенты данной этнической группы подвержены развитию нежелательных реакций данного типа.

Интерстициальное заболевание легких

В течение пострегистрационного периода были получены сообщения о случаях развития интерстициального заболевания легких, имевших временную связь с приемом телмисартана. Однако причинно-следственная связь между применением телмисартана и развитием данного заболевания не установлена.

Нежелательные реакции, ожидающиеся на основании опыта применения амлодипина и телмисартана

Наиболее частые нежелательные реакции на фоне применения амлодипина включают сонливость, головокружение, головную боль, сердцебиение, ощущение "прилива" крови к коже, боль в животе, тошноту, отеки лодыжек и другой локализации, утомляемость.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - цистит.

Психические нарушения: редко - беспокойство, бессонница, депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - сонливость, мигрень, головная боль, парестезии; редко - обморок, периферическая невропатия, гипестезия, дисгевзия, тремор.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, ощущение сердцебиения, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, "приливы".

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель; очень редко - интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, диарея, тошнота; редко - рвота, гипертрофия десен, одышка, сухость в полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд; редко - экзема, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, спазмы мышц (судороги икроножных мышц), миалгия; редко - боль в спине, боль в нижних конечностях (ногах).

Со стороны мочевыделительной системы: редко - никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция.

Прочие: часто - периферические отеки; нечасто - астения, боль в грудной клетке, усталость, отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение концентрации печеночных трансаминаз; редко - повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Дополнительная информация в отношении комбинации амлодипина и телмисартана: периферические отеки, дозозависимый побочный эффект амлодипина, наблюдались у пациентов, которые получали комбинацию амлодипина и телмисартана реже, чем у пациентов, получающих только амлодипин.

Краткое описание профиля безопасности (по данным клинических исследований)

В общей сложности в клинических исследованиях терифлуномида принимали участие 2267 пациентов (1155 пациентов принимали ежедневную дозу 7 мг, а 1112 пациентов дозу 14 мг). В четырех плацебо-контролируемых исследованиях (1045 и 1002 пациента в группах 7 мг и 14 мг терифлуномида, соответственно) и одном исследовании с активным препаратом сравнения (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномидом) средняя продолжительность применения терифлуномида у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС) составила около 672 дней.

Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть применима к терифлуномиду, принимаемому пациентами с рассеянным склерозом.

Анализ объединенных данных плацебо-контролируемых исследований основывался на опыте применения терифлуномида один раз в день 2047 пациентами с рецидивирующими формами рассеянного склероза. У пациентов, получающих терапию терифлуномидом, наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: головная боль, диарея, повышение активности АЛТ, тошнота и алопеция. Обычно головная боль, диарея, тошнота и алопеция были легкой или умеренной степени тяжести, преходящими и редко приводящими к прекращению лечения.

Ниже приведены нежелательные реакции, развивающиеся при применении терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг и возникавшие с частотой ≥1% и на ≥1% чаще, чем при приеме плацебо, в ходе плацебо-контролируемых исследований. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Инфекции и паразитарные заболевания: часто - грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусные гастроэнтериты, оральный герпес, инфекции зубов, ларингит, микоз стоп; частота неизвестна - тяжелые инфекции, включая сепсис (постмаркетинговый опыт применения).

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения, анемия; нечасто - тромбоцитопения легкой степени тяжести (тромбоциты <100×10⁹/л).

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции легкой степени тяжести; частота неизвестна - реакции гиперчувствительности (немедленного типа и замедленного типа), включая анафилаксию и ангионевротический отек (отек Квинке) (постмаркетинговый опыт применения).

Нарушения психики: часто - чувство тревоги.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - парестезия, пояснично-крестцовый радикулит, запястный туннельный синдром; нечасто - гиперестезия, невралгия, периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, артериальная гипертензия (см. раздел "Особые указания").

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - интерстициальные заболевания легких (постмаркетинговый опыт применения).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - боли в эпигастральной области, рвота, зубная боль; частота неизвестна - панкреатит, стоматит (афтозный или язвенный) (постмаркетинговый опыт применения).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сыпь, акне (угревые высыпания); частота неизвестна - тяжелые кожные реакции, включая эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона (постмаркетинговый опыт применения).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечно-скелетные боли, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - поллакиурия (учащенное мочеиспускание).

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - меноррагия (обильные менструации).

Прочие: часто - боль.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности АЛТ (см. раздел "Особые указания"); часто - повышение активности ГГТ, АСТ (см. раздел "Особые указания"), уменьшение массы тела, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови, уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови, повышение активности КФК в крови.

Травмы, интоксикации, осложнения манипуляций: нечасто - посттравматическая боль.

Описание отдельных нежелательных реакций

Алопеция

Алопеция была описана, как истончение волос, снижение плотности волосяного покрова, потеря волос, связанная или не связанная с изменениями в текстуре волос у 13.9% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг по сравнению с 5.1% пациентов, принимавших плацебо. Большая часть случаев была описана как диффузное или генерализованное поражение всего скальпа (без полной потери волос). В большинстве случаев данная нежелательная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, с ее спонтанным разрешением у 121 из 139 (87.1%) пациентов. В группе терифлуномида 1.3% пациентов прекратили лечение в связи с развитием алопеции по сравнению с 0.1% в группе плацебо.

Нежелательные реакции со стороны печени (данные из плацебо-контролируемых исследований)

В группах пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с плацебо чаще наблюдалось увеличение активности АЛТ менее или равное 3 ВГН. Процент пациентов, у которых отмечалось повышение АЛТ выше 3 ВГН, был сопоставим в обеих группах. Такое повышение активности АЛТ отмечалось в основном в первые 6 месяцев лечения. После прекращения лечения активность фермента АЛТ возвращалась к норме. Время до нормализации активности фермента АЛТ варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.

Влияние на АД (данные из плацебо-контролируемых исследований)

• Повышение систолического АД выше 140 мм рт. ст. у 19.9% пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 15.5% при приеме плацебо.
• Повышение систолического АД выше 160 мм рт.ст. у 3.8% пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг в сравнении с 2.0% при приеме плацебо.
• Повышение диастолического АД выше 90 мм рт.ст. у 21.4% пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 13.6% при приеме плацебо.

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг не наблюдалось увеличения количества случаев тяжелых инфекций (2.7% против 2% в группе плацебо). Тяжелые оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами) развивались в 0.2% случаев в каждой из групп.

При постмаркетинговом применении наблюдались тяжелые инфекции, включая сепсис, иногда с летальным исходом.

Гематологические эффекты

В плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения терифлуномида наблюдалось умеренное уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови (<15% от исходного уровня, в основном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов). В то же время у некоторых пациентов отмечалось более выраженное уменьшение количества лейкоцитов. Данная нежелательная реакция возникала в течение первых 6 недель. Затем на фоне продолжающегося лечения количество лейкоцитов в периферической крови стабилизировалось на сниженном уровне (<15% уменьшение от исходного уровня). Влияние на снижение количества эритроцитов в периферической крови (<2%) и количества тромбоцитов в периферической крови (<10% было менее выраженным).

Периферическая невропатия

Периферическая невропатия (полиневропатии и мононевропатии (туннельный запястный синдром) развивались чаще в группе пациентов, принимавших терифлуномид 14 мг по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях. В основных плацебо-контролируемых исследованиях периферическая полиневропатия, подтвержденная исследованиями нервной проводимости, была отмечена у 1.9% пациентов (17 из 898 пациентов) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0.4% пациентов (4 из 898 пациентов) в группе плацебо. У 5 пациентов с периферической невропатией, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, было прекращено лечение; у 4 из них сообщалось о выздоровлении после прекращения лечения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

В клинических исследованиях на фоне приема терифлуномида не зафиксировано повышения риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокачественных опухолей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на иммунную систему (класс-эффект).

Препарат Телзап AM содержит два гипотензивных вещества с взаимодополняющими механизмами действия, которые обеспечивают контроль показателей АД у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией; амлодипин принадлежит к фармакологической группе блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК), а телмисартан - к группе антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II). Комбинация данных веществ проявляет аддитивный антигипертензивный эффект, вызывая более выраженное снижение АД, чем каждый из компонентов препарата по отдельности.

Амлодипин

Амлодипин - производное дигидропиридина, относится к классу БМКК, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки кровеносных сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с вазодилатирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин может уменьшать ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает ОПСС, так называемую постнагрузку. Т.к. ЧСС при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу снижает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде;
• механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах. Это расширение увеличивает доставку кислорода к миокарду у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 ч. Ортостатическая артериальная гипотензия не характерна во время применения амлодипина вследствие медленного начала действия препарата.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления сосудов почек, повышению СКФ и эффективного кровотока плазмы в почках без изменения фильтрации или протеринурии.

При приеме амлодипина не наблюдалось каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения концентрации липидов в плазме крови. Амлодипин можно принимать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью не сопровождается отрицательным инотропным действием (не снижается толерантность к физической нагрузке, не снижается фракция выброса левого желудочка).

Телмисартан

Телмисартан представляет собой специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁), эффективный при приеме внутрь. Обладая очень высоким сродством к центру связывания рецептора подтипа AT₁ с ангиотензином II, телмисартан вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан не проявляет свойств частичного агониста рецептора АТ₁. Телмисартан селективно связывается с рецептором АТ₁. Связывание с рецептором - долговременное. Телмисартан не проявляет сродства к другим рецепторам, включая рецепторы типа АТ₂ и другие менее изученные рецепторы ангиотензина. Телмисартан снижает концентрацию альдостерона в плазме крови, не ингибирует ренин и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не угнетает активность ангиотензинпревращающего фермента (кининазы II) - фермента, который также разрушает брадикинин. Это позволяет сделать вывод, что препарат не будет усиливать нежелательные явления, связанные с действием брадикинина.

Доза телмисартана 80 мг/сут практически полностью купирует повышение АД под влиянием ангиотензина II. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч и остается значимым на протяжении 48 ч.

После приема первой дозы телмисартана антигипертензивный эффект развивается постепенно на протяжении 3 ч. Выраженное антигипертензивное действие обычно развивается через 4-8 недель после регулярного приема. Действие сохраняется в течение 24 ч после приема телмисартана и остается значимым до 48 ч.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан обеспечивает снижение САД и ДАД, не оказывая влияния на ЧСС.

После резкой отмены лечения телмисартаном наблюдается постепенный (на протяжении нескольких дней) возврат показателей АД к их значениям до начала приема препарата без развития синдрома отмены.

У пациентов, принимавших телмисартан, частота возникновения сухого кашля была значительно ниже, чем у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Эти данные были получены в ходе клинических исследований с прямым сравнением этих двух типов антигипертензивной терапии.

Комбинированный препарат (амлодипин+телмисартан), применяемый 1 раз/сут, приводит к эффективному и устойчивому снижению АД в течение 24 ч.

Механизм действия

Терифлуномид - иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм, с помощью которого терифлуномид оказывает свое терапевтическое действие при рассеянном склерозе, изучен не полностью, но он может включать уменьшение числа активированных лимфоцитов в ЦНС. Возможно, что терифлуномид уменьшает число периферических активированных лимфоцитов, которые могут мигрировать в ЦНС.

Фармакодинамические эффекты

Иммунная система (влияние на количество иммунных клеток в крови)

Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14 мг 1 раз/сут приводил к незначительному снижению среднего количества лимфоцитов в периферической крови (менее чем на 0.3×10⁹/л), которое наблюдалось в течение первых 3 месяцев лечения, после чего количество лимфоцитов в периферической крови стабилизировалось на достигнутом уровне и сохранялось на этом уровне до окончания лечения.

В клиническом исследовании, у пациентов, получавших лечение терифлуномидом, сохранялись адекватные иммунные реакции на сезонную противогриппозную вакцинацию, что соответствовало поддержанию реакции активной иммунизации. Пациенты в обеих группах приема терифлуномида (7 мг/сут и 14 мг/сут) после вакцинации достигали серопротективных титров антител: после вакцинации более 90% пациентов достигли титра антител ≥40 к штаммам H1N1 и В. Для штамма H3N2, титры антител ≥40 были достигнуты у >90% пациентов в группе прима терифлуномида в дозе 7 мг/сут, и у 77% пациентов в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг/сут.

В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом фармакодинамическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, был изучен иммунный ответ на введение инактивированной вакцины против бешенства (неоантигена). По окончании схемы вакцинации геометрические средние титров антител к антирабической вакцине (вакцине против бешенства) в группе терифлуномида были ниже, чем в группе плацебо, достигая поствакцинального лечебного соотношения значений титров антител в группе терифлуномида против группы плацебо [90% ДИ], составляющего 0.53 [0.35, 0.81]. Однако у всех добровольцев титры антирабитических антител после вакцинации были выше 0.5 МЕ/мл (титра, являющегося пороговым для серопротекции). В том же исследовании, у добровольцев, получавших терифлуномид, способность к проявлению кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа на повторное введение таких антигенов, как антигены Candida albicans, Trichophyton или очищенный дериват (производное) белка туберкулина, не отличалась от таковой у добровольцев группы плацебо.

Влияние на интервал QT

В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, терифлуномид при средних концентрациях в равновесном состоянии не показал какого-либо потенциала для удлинения интервала QT_cF по сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3.45 мс с верхней границей 90% доверительного интервала, равной 6.45 мс. При этом ни одно значение QT_cF не было ≥480 мс, и ни одно изменение длительности этого интервала не было >60 мс по сравнению с исходным значением.

Влияние на функцию почечных канальцев

В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдалось 20-30% снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с группой плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке составило около 10-15% в группе терифлуномида по сравнению с группой плацебо. Такие эффекты считаются связанными с увеличением почечной канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в функции почечных клубочков.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность терифлуномида была продемонстрирована в ходе исследований EFC6049/TEMSO и TOWER, которые были посвящены оценке ежедневного приема терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

В целом 1088 пациентов с РРС были рандомизированы в исследование TEMSO для приема в течение 108 недель терифлуномида в дозе 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359), или приема плацебо (n=363). Все пациенты имели установленный диагноз рассеянного склероза (РС) (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующее течение с или без прогрессирования; пациенты перенесли, как минимум, 1 рецидив в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 рецидива за 2 года, предшествующих исследованию. При включении в исследование пациенты имели средний балл по Расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS - Expanded Disability Status Scale) составлял ≤5.5. Средний возраст изучаемой группы пациентов составлял 37.9 лет. Большинство пациентов имели ремиттирующую форму рассеянного склероза (91.5%), также были представлены подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (4.7%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (3.9%). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1.4, при этом исходно у 36.2% пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Медиана баллов EDSS у пациентов на момент включения в исследование составляла 2.50: у 249 пациентов (22.9%) исходный балл EDSS составлял более 3.5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов была 8.7 лет. Большинство пациентов (73%) не принимало препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) в течение 2 лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

В целом 1169 пациентов с РРС были включены в исследование TOWER для приема терифлуномида в дозе 7 мг (n=408) или 14 мг (n=372), или приема плацебо (n=389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянного склероза (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующее течение с или без прогрессии, и перенесли, как минимум, один рецидив в течение года, предшествующего исследованию, или, как минимум, 2 рецидива за два года перед исследованием. При включении в исследование пациенты имели балл по Расширенной EDSS, составляющий ≤5.5.

Средний возраст исследуемой группы пациентов составлял 37.9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (97.5%), но были подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (0.8%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (1.7%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование составляло 1.4. Медиана баллов EDSS у пациентов на момент включения в исследование составляла 2.50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов составляла 8 лет. Большинство пациентов (67.2%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболевания, в течение 2 лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1. Главные результаты (для утвержденной дозы, популяция IТТ-пациенты, начавшие лечение)

**** р<0.0001;
*** р<0.001;
** р<0.01;
* р<0.05 в сравнении с плацебо.
¹ BOD: общий объем очагов в мл (Т2 и гипоинтенсивных Т1).

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

В исследовании TEMSO в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n=127) наблюдался устойчивый эффект терапии терифлуномидом в отношении обострений РС и устойчивого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В соответствии с дизайном исследования высокая активность заболевания определялась при наличии 2 или более рецидивов в течение года с визуализацией одного или более накапливающих гадолиний очагов на МРТ головного мозга. Подобный анализ подгрупп в исследовании TOWER не проводился, т.к. не было получено данных МРТ. Отсутствуют данные о пациентах, не отвечающих на полный и адекватный курс лечения (в среднем 1 год терапии) бета-интерфероном, и имеющих как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне терапии, и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга или, как минимум, 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациентах, у которых частота возникновения обострений не изменилась или уменьшилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.

Клиническое исследование TOPIC было двойным слепым, плацебо-контролируемым, исследованием, в ходе которого оценивали принимаемые 1 раз/сут дозы терифлуномида 7 мг и 14 мг в течение 108 недель пациентам с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 32.1 лет). Основным критерием оценки было время до второго клинического эпизода (рецидива). В общей сложности 618 пациентов были рандомизированы в группы, получающие 7 мг (n=205) или 14 мг (n=216) терифлуномида, или плацебо (n=197). Риск второго клинического обострения на протяжении 2 лет составил 35.9% в группе плацебо и 24.0% в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (отношение рисков: 0.57, 95% доверительный интервал: 0.38-0.87, р=0.0087). Результаты, полученные в ходе клинического исследования TOPIC, подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (РРРС) (в т.ч. при раннем РРРС с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом и МРТ-очагами различной давности и локализации).

Эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожного введения интерферона бета-1а (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, 3 раза в неделю) в рамках исследования с участием 324 пациентов (TENERE). Минимальная продолжительность лечения составила 48 недель; максимальная 114 недель. Время до терапевтической неудачи (подтвержденный рецидив или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) было первичной конечной точкой. Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе терифлуномида 14 мг составило 22 из 111 (19.8%). Причинами были нежелательные явления (10.8%), недостаточная эффективность (3.6%), другие причины (4.5%) и потеря для дальнейшего наблюдения (0.9%). Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе интерферона бета-1а составило 30 из 104 (28.8%). Причинами были нежелательные явления (21.2%), недостаточная эффективность (1.9%), другие причины (4.8%) и невыполнение условий протокола (1%).

Статистически достоверных отличий по влиянию на первичную конечную точку между терифлуномидом 14 мг/сут и п/к интерфероном бета-1а 44 мг не было выявлено. Процент пациентов с подтвержденной терапевтической неудачей к 96-й неделе по методу Каплана-Мейера составил 41.1% на фоне терифлуномида 14 мг по сравнению с 44.4% на фоне интерферона бета-1а (р=0.5953).

Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Амлодипин

Всасывание

После приема амлодипина внутрь в терапевтических дозах C_max в плазме крови достигаются через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность препарата составляет 64-80%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина.

Распределение

Кажущийся V_d составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97.5% амлодипина, циркулирующего в крови, находится в связанном с белками плазмы крови состоянии.

Метаболизм

Амлодипин в значительной степени (примерно на 90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Т_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35-50 ч, что подтверждает возможность его применения 1 раз/сут. Препарат выводится почками: 10% введенной дозы препарата элиминируется в виде исходного соединения и 60% в виде метаболитов. Выведение амлодипина из плазмы крови происходит двухфазно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Имеется крайне ограниченный объем клинических данных о применении амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдалось снижение клиренса амлодипина, что приводило к удлинению Т_1/2 и повышению AUC приблизительно на 40-60%.

Т_max амлодипина в плазме крови сопоставимо у пациентов пожилого возраста и у пациентов младшей возрастной группы. У пациентов пожилого возраста показатель клиренса амлодипина имеет тенденцию к снижению с соответствующим увеличением AUC и удлинением Т_1/2.

Телмисартан

Всасывание

Телмисартан быстро всасывается, однако количество всосавшегося препарата может варьировать. Средний показатель абсолютной биодоступности телмисартана составляет приблизительно 50%. При приеме телмисартана с пищей имеет место снижение показателя AUC приблизительно от 6% (при приеме телмисартана в дозе 40 мг/сут) до 19% (при дозе 160 мг/сут). Через 3 ч после приема препарата концентрация телмисартана в плазме крови выравнивается, независимо от приема пищи.

Линейной взаимосвязи между дозой препарата и его плазменной концентрацией отмечено не было. С_max и в меньшей степени AUC возрастают непропорционально при применении в дозах выше 40 мг/сут.

Распределение

Телмисартан характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99.5%), в основном с альбумином и с альфа-1-кислым гликопротеином. Средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (V_d^ss) составляет приблизительно 500 л.

Данных о клинически значимом накоплении телмисартана, принимаемом в рекомендуемых дозах, нет.

Метаболизм

Метаболизм телмисартана заключается в конъюгации исходного соединения с глюкуроновой кислотой. Образующийся конъюгат не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Т_1/2 составляет более 20 ч. Выводится через кишечник в неизмененном виде, выведение почками - менее 1%. Общий плазменный клиренс высокий (около 1000 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Были выявлены отличия показателей концентрации препарата в плазме крови у мужчин и женщин: показатели С_max и AUC у женщин были приблизительно в 3 и 2 раза выше, чем у мужчин, соответственно.

Показатели фармакокинетики телмисартана не отличались у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте младше 65 лет.

У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени наблюдалось повышение концентрации телмисартана в плазме крови в 2 раза. Однако у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, плазменные концентрации препарата были более низкими. Телмисартан характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови и не выводится из организма посредством гемодиализа. T_1/2 не изменялся у пациентов с нарушением функции почек.

Результаты фармакокинетических исследований показали повышение абсолютной биодоступности телмисартана почти до 100% у пациентов с нарушением функции печени. T_1/2 у пациентов с нарушением функции печени не изменялся.

Всасывание

Биодоступность препарата приблизительно 100%. На фоне курсового перорального приема терифлуномида среднее значение T_max составляет от 1 до 4 ч. Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.

После приема внутрь 7 мг и 14 мг терифлуномида его системная экспозиция увеличивается пропорционально дозе.

На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом, при приеме терифлуномида наблюдалось медленное достижение C_ss (приблизительно 95% C_ss достигается через 100 дней (3.5 месяца)), а предполагаемый коэффициент накопления терифлуномида при достижении C_ss составляет 34 (при оценке по AUC).

Распределение

Терифлуномид в высокой степени (>99%) связывается с белками плазмы крови, вероятно, с альбуминами, и, преимущественно распределяется в плазме. V_d после однократного в/в введения терифлуномида составляет 11 л.

Метаболизм

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным веществом, которое определяется в плазме крови. Главным путем биотрансформации для незначительного количества метаболитов терифлуномида является гидролиз с окислением в качестве второстепенного пути метаболизма. Второстепенные пути метаболизма включают окисление, N-ацетилирование и конъюгацию с сульфатом.

Выведение

Терифлуномид выделяется через ЖКТ, в основном, с желчью в неизмененном виде и, возможно, путем прямой секреции. В течение 21 дня выводится 60.1% от принятой дозы препарата, причем через ЖКТ (с калом) 37.5% и через почки (с мочой) 22.6%. При применении ускоренной процедуры выведения терифлуномида с применением колестирамина, дополнительно выделяется 23.1% (в основном с калом). После однократного в/в введения общий клиренс терифлуномида из организма составляет 30.5 мл/ч.

Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без ускоренной процедуры выведения терифлуномида достижение концентрации терифлуномида в плазме крови менее 0.25 мг/л занимает в среднем 6 месяцев, а из-за индивидуальных различий в клиренсе терифлуномида оно может занять до 2 лет. Ускоренная процедура выведения терифлуномида может быть применена в любое время после прекращения приема препарата Терифлуномид.

Выведение может быть ускорено с помощью одной из следующих процедур:

• прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 ч в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза/сут плохо переносится, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 ч;
• прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 ч в течение 11 дней.

Если какая-либо ускоренная процедура выведения терифлуномида плохо переносится, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать ежедневно.

К концу 11 дней обе схемы лечения успешно ускоряли выведение терифлуномида, приводя к снижению концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98%.

Если пациент отвечал на лечение препаратом Терифлуномид применение ускоренной процедуры выведения терифлуномида может привести к возвращению активности заболевания.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики у здоровых добровольцев и у пациентов с рассеянным склерозом было выявлено несколько причин внутренней вариабельности фармакокинетических показателей: возраст, масса тела, пол, раса и концентрации альбумина и билирубина в крови. Тем не менее, их влияние остается ограниченным (изменение фармакокинетических показателей ≤31%).

Печеночная недостаточность легкой и средней степени не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не предполагается. Фармакокинетика терифлуномида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел "Противопоказания").

Тяжелая почечная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не требуется.

Беременность

Применение препарата Телзап AM во время беременности противопоказано. Специальных исследований по применению комбинации амлодипин+телмисартан во время беременности и в период грудного вскармливания не проводилось. Влияние, связанное с отдельными действующими веществами, описано ниже.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина у беременных женщин не изучена.

В исследованиях на лабораторных животных применение препарата в высоких дозах сопровождалось признаками репродуктивной токсичности.

Применение амлодипина во время беременности допускается лишь при отсутствии более безопасной альтернативы и в тех случаях, когда риск для матери и ребенка, связанный с заболеванием, преобладает над риском, сопряженным с применением препарата.

Телмисартан

Эпидемиологические доказательства риска тератогенного воздействия ингибиторов АПФ на протяжении I триместра беременности являются недостаточно убедительными, однако не позволяют исключить небольшое повышение риска негативного влияния на плод. Хотя контролируемые эпидемиологические исследования тератогенного эффекта, связанного с приемом АРА II, не проводились, применение препаратов этой группы может быть сопряжено со сходным риском. За исключением случаев крайней необходимости в непрерывном лечении АРА II, пациентки, планирующие беременность, должны перейти на прием альтернативных антигипертензивных препаратов с изученным профилем безопасности во время беременности. При подтверждении факта беременности лечение препаратом Телзап AM необходимо немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Получены сведения о том, что воздействие АРА II в течение II и III триместров беременности может сопровождаться явлениями токсичности в отношении плода (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, снижение АД, гиперкалиемия). В случае приема препарата Телзап AM, начиная со II триместра беременности, необходимо провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа плода.

Младенцы, которые родились у женщин, принимавших препарат Телзап AM во время беременности, должны находиться под пристальным клиническим наблюдением для своевременного выявления артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Сведения о применении амлодипина и телмисартана во время грудного вскармливания отсутствуют. В связи с этим применение препарата Телзап AM во время грудного вскармливания противопоказано.

Амлодипин проникает в грудное молоко в количестве 3-7% от материнской дозы (максимально до 15%). Влияние амлодипина на новорожденных неизвестно. В случае лечения кормящих женщин следует отдавать предпочтение альтернативным препаратам с более изученным профилем безопасности во время грудного вскармливания, особенно при вскармливании новорожденного или недоношенного ребенка. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.

Фертильность

Амлодипин

Клинические данные относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточны. В одном исследовании на крысах были обнаружены нежелательные явления со стороны фертильности самцов.

При применении БМКК у некоторых пациентов наблюдались биохимические изменения в головке сперматозоидов. Объем клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность является недостаточным.

Телмисартан

В рамках доклинических исследований телмисартан не оказывал влияния на фертильность самцов и самок.

Беременность

Адекватных и строго контролируемых исследований по применению терифлуномида у беременных женщин не проводилось. Однако по данным исследований, проведенных на животных, терифлуномид при его применении у беременных женщин может повышать риск гибели плода и оказывать тератогенное действие. Поэтому применение терифлуномида при беременности противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

На основании данных, полученных на животных, минимальный риск ожидается при концентрации терифлуномида в плазме крови человека менее 0.02 мкг/мл. Если применение терифлуномида должно быть прекращено, рекомендуется проведение ускоренной процедуры выведения терифлуномида (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Выведение" и раздел "Особые указания").

Женщинам детородного возраста до начала лечения необходимо оценить возможный серьезный потенциальный риск для плода и использовать эффективные способы контрацепции в период лечения терифлуномидом, а также после прекращения терапии до достижения концентрации препарата в плазме не более 0.02 мкг/мл (обычно этот период составляет 8 месяцев). В случае задержки менструации на фоне приема препарата Терифлуномид необходимо срочно информировать об этом врача и выполнить тест на беременность. В случае положительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с применением препарата во время беременности, проверить остаточную концентрацию терифлуномида. В случае если концентрация превышает 0.02 мг/л, рекомендуется провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида.

Женщинам, принимающим препарат Терифлуномид и планирующим беременность, следует рекомендовать проведение процедуры ускоренного выведения терифлуномида для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови. В связи с индивидуальными отклонениями в процессе выведения терифлуномида может потребоваться контроль концентраций терифлуномида в плазме в течение 2 лет после прекращения терапии. Процедуру ускоренного выведения терифлуномида можно также использовать в любое время после прекращения терапии препаратом Терифлуномид.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных продемонстрировали, что терифлуномид попадает в грудное молоко. Неизвестно, попадает ли терифлуномид в грудное молоко у женщин.

В связи с тем, что многие лекарственные препараты попадают в грудное молоко, а также в связи с вероятностью развития у грудных детей серьезных нежелательных реакций, связанных с действием препарата Терифлуномид, следует принять решение или о прекращении грудного вскармливания, или о прекращении приема препарата, учитывая необходимость его приема для матери.

Фертильность

Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо влияния терифлуномида на фертильность. Хотя отсутствуют соответствующие данные для человека, воздействие на мужскую и женскую фертильность считается маловероятным.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) коррекции дозы не требуется.

С осторожностью следует назначать препарат в возрасте старше 70 лет.

Амлодипин

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у пациентов с ХСН III-IV функционального класса (по классификации NYHA) неишемической этиологии применение амлодипина было связано с увеличением сообщений о развитии отека легких, несмотря на отсутствие достоверного различия в частоте прогрессирования сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Следует с осторожностью применять БМКК, в т.ч. амлодипин, у пациентов с ХСН ввиду возможного риска развития других сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Нарушения функции печени

Как и при приеме других БМКК, Т_1/2 амлодипина увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени. Поэтому препарат Телзап AM следует применять с осторожностью у таких пациентов, а доза телмисартана не должна превышать 40 мг 1 раз/сут. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат Телзап AM противопоказан.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушением функции почек амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелировали со степенью тяжести нарушения функции почек. Амлодипин не выводится из организма во время диализа.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата Телзап AM у пациентов пожилого возраста не требуется. Повышение дозы следует проводить с осторожностью.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Телзап AM у детей на настоящий момент не установлены.

Сорбитол

Препарат содержит сорбитол (Е420). У пациентов с редкой наследственной непереносимостью фруктозы применение препарата Телзап AM противопоказано.

Телмисартан

Нарушение функции печени

Применение комбинации амлодипин + телмисартан противопоказано у пациентов с холестазом, обструкцией желчевыводящих путей и/или тяжелыми нарушением функции печени, поскольку телмисартан в основном выводится с желчью. Есть основания предполагать, что у этих пациентов снижен печеночный клиренс телмисартана. Следует с осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести.

Реноваскулярная гипертензия

При лечении лекарственными средствами, действующими на РААС, у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки возрастает риск значительного снижения АД и развития острой почечной недостаточности.

Нарушение функции почек и пересадка почки

При применении телмисартана у пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется проводить периодический контроль содержания калия, креатинина в плазме крови. Опыт применения препарата у пациентов, которые незадолго до применения перенесли трансплантацию почки, отсутствует. Телмисартан не выводится с помощью диализа.

Уменьшение ОЦК

Снижение АД, особенно после первого приема препарата Телзап AM, может возникать у пациентов со сниженным ОЦК и/или низким содержанием натрия в плазме крови на фоне предшествующего лечения диуретиками, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты. Подобные состояния (дефицит жидкости и/или натрия) должны быть устранены до начала приема препарата Телзап AM.

Двойная блокада РААС

Данные об одновременном применении ингибиторов АПФ с АРА II или с препаратами, содержащими алискирен, подтверждают повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или со средней или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. При необходимости осуществления двойной блокады РААС следует рассматривать каждый случай индивидуально и тщательно контролировать функцию почек, водно-электролитный баланс и показатели АД. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

На фоне блокады РААС были отмечены случаи развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности) у предрасположенных к этому пациентов, особенно при одновременном приеме лекарственных препаратов, действующих на РААС. В связи с этим двойная блокада РААС (в частности, при одновременном применения телмисартана с другими блокаторами РААС) не рекомендуется. При необходимости одновременного применения нескольких блокаторов РААС следует тщательно контролировать функцию почек.

Другие состояния, связанные со стимуляцией РААС

У пациентов, сосудистый тонус и почечная функция которых зависят преимущественно от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или имеющимся заболеванием почек, в т.ч. стенозом почечной артерии), применение лекарственных средств, действующих на эту систему, таких как телмисартан, сопряжено с возникновением острого снижения АД, гиперазотемии, олигурии или редко с развитием острой почечной недостаточности.

Первичный гиперальдостеронизм

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом лечение гипотензивными лекарственными средствами, действие которых осуществляется путем угнетения РААС, как правило, неэффективно. В связи с этим применение препарата Телзап AM не рекомендуется.

Стеноз аортального или митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в отношении других сосудорасширяющих средств, пациентам с аортальным или митральным стенозом, а также гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать особую осторожность.

Пациенты с сахарным диабетом, получающие инсулин или другие гипогликемические препараты

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или другие гипогликемические препараты, применение телмисартана может приводить к развитию гипогликемии и должно сопровождаться контролем концентрации глюкозы в крови. При необходимости следует провести коррекцию дозы инсулина или других гипогликемических препаратов.

Гиперкалиемия

Как и другие препараты, действующие на РААС, применение телмисартана может способствовать развитию гиперкалиемии.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью или сахарным диабетом, а также у пациентов, которые одновременно получают лечение другими препаратами, повышающими содержание калия в плазме крови, или имеют сопутствующие патологические состояния, гиперкалиемия может являться причиной смертельного исхода.

При одновременном применении препаратов, действующих на РААС, следует тщательно оценить соотношение пользы и риска.

Основные факторы риска развития гиперкалиемии включают:

• сахарный диабет, нарушение функции почек, пожилой возраст (пациенты старше 70 лет);
• одновременное применение с лекарственными средствами, действующими на РААС, и/или добавками, содержащими калий. Лекарственными препаратами, способными вызывать гиперкалиемию, являются калийсодержащие заменители соли, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, АРА II, НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, гепарин, иммунодепрессанты (циклоспорин и такролимус) и триметоприм;
• сопутствующие заболевания, в особенности обезвоживание, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз, острая почечная недостаточность (например, при инфекционных заболеваниях), синдром цитолиза (например, острая ишемия конечностей, рабдомиолиз, обширная травма).

Пациентам из группы риска рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в плазме крови.

Этнические различия

Как и все другие АРА II, телмисартан менее эффективно снижает АД у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас, возможно, вследствие большей предрасположенности к снижению активности ренина в популяции данных пациентов.

ИБС и цереброваскулярная болезнь

Как и при приеме любых других гипотензивных препаратов, избыточное снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярной болезнью может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Телзап AM оказывает умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и управлению движущимися механизмами. Из-за возможного развития головокружения, головной боли, повышенной утомляемости, тошноты при приеме препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом.

Мониторинг

До начала лечения следует провести следующие исследования:

• измерение АД;
• определение активности АЛТ;
• общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови.

Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие параметры:

• АД;
• активность АЛТ;
• в случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови.

Процедура ускоренного выведения терифлуномида из организма

Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации в плазме достигают значений ниже 0.02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений в процессе выведения лекарственных веществ выведение может длиться до 2 лет.

Выведение терифлуномида можно ускорить с помощью ускоренной процедуры выведения терифлуномида, описанной в разделе "Фармакокинетика", подраздел "Выведение", приводящей к снижению более чем на 98% концентрации терифлуномида в плазме крови.

Пациенты старшей возрастной группы

Препарат Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности терифлуномида в данной возрастной группе.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в клинических исследованиях. Этой группе пациентов противопоказан прием терифлуномида.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Терифлуномид у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени коррекция дозы не требуется.

Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Повышения активности АЛТ в основном отмечались в течение первых 6 месяцев лечения. В половине случаев показатели вернулись к норме без отмены препарата. В клинических исследованиях применение терифлуномида прекращалось, если повышение активности АЛТ дважды превышало ВГН в 3 раза. Активность трансаминаз в сыворотке крови возвращалась к норме в течение, приблизительно, 2 месяцев после отмены терифлуномида.

Следует контролировать показатели активности трансаминаз и концентрации билирубина в сыворотке крови в течение 6 месяцев до начала лечения препаратом Терифлуномид. Активность АЛТ следует определять каждые 2 недели в течение 6 месяцев после начала применения препарата Терифлуномид. Вопрос о мониторинге показателей функции печени также следует рассматривать, когда препарат Терифлуномид применяется одновременно с другими потенциально гепатотоксичными препаратами. Вопрос об отмене препарата Терифлуномид следует рассматривать при подтверждении повышения активности трансаминаз в сыворотке крови, более чем в 3 раза превышающем ВГН. Следует мониторировать активность трансаминаз и концентрацию билирубина в сыворотке крови на фоне терапии препаратом Терифлуномид, особенно у пациентов, у которых развиваются такие симптомы, указывающие на нарушение функции печени, как необъяснимая тошнота, рвота, боли в животе, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или потемнение мочи. Если подозревается, что повреждение печени вызвано применением препарата Терифлуномид, его прием следует прекратить и начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Выведение") с еженедельным контролем показателей функции печени до их нормализации. Если вызванное применением терифлуномида повреждение печени маловероятно, по причине выявления какой-либо другой вероятной причины, может быть рассмотрен вопрос о возобновлении лечения терифлуномидом.

Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Поскольку терифлуномид в высокой степени связывается с белками крови, в основном с альбуминами, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией.

Артериальное давление

На фоне применения терифлуномида может отмечаться повышение АД. Необходимо проконтролировать АД перед началом лечения терифлуномидом, и периодически впоследствии. В случае повышения АД необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и на фоне лечения терифлуномидом.

Инфекции

У пациентов с тяжелыми активными инфекциями начало лечения терифлуномидом необходимо откладывать до полного выздоровления.

В плацебо-контролируемых исследованиях при приеме терифлуномида повышения частоты тяжелых инфекций не наблюдалось. Однако, с учетом иммуномодулирующего эффекта препарата Терифлуномид, в случае развития у пациента тяжелой инфекции необходимо рассмотреть необходимость прекращения лечения препаратом, и перед возобновлением терапии необходимо оценить возможные преимущества и риски. В связи с длительным Т_1/2 препарата необходимо рассмотреть необходимость проведения процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью колестирамина или активированного угля.

Пациенты, принимающие препарат Терифлуномид, должны немедленно сообщать о симптомах инфекций врачу. Пациенты с активными острыми и хроническими инфекциями не должны начинать лечение препаратом Терифлуномид до полного излечения. Прием препарата Терифлуномид не рекомендуется при тяжелом иммунодефиците, нарушениях со стороны костного мозга или при тяжелых неконтролируемых инфекциях.

Безопасность препарата Терифлуномид у пациентов с латентной формой туберкулеза неизвестна. Скрининг на туберкулез в клинических исследованиях систематически не проводился. Пациентам, имеющим положительный тест на туберкулез при скрининге, перед началом приема препарата Терифлуномид необходимо пройти соответствующее лечение.

Влияние на органы дыхания

В клинических исследованиях терифлуномида не наблюдалось случаев интерстициальных легочных нарушений. При постмаркетинговом применении терифлуномида наблюдались интерстициальные болезни легких, включая острый интерстициальный пневмонит.

Во время лечения лефлуномидом, активным метаболитом которого является терифлуномид, сообщалось о развитии интерстициальных болезней легких, обострении ранее существовавших интерстициальных болезней легких. Интерстициальные болезни легких могут развиваться остро в любое время в течение лечения и иметь различные клинические проявления.

Интерстициальные болезни легких могут приводить к летальному исходу.

Развитие новых или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как кашель и одышка, сочетающихся с лихорадкой или без лихорадки, может быть причиной для прекращения терапии и для дальнейшего соответствующего обследования пациента. В случае необходимости отмены препарата следует рассмотреть вопрос о начале процедуры ускоренного выведения терифлуномида (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Выведение").

Гематологические эффекты

В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось уменьшение среднего количества лейкоцитов в крови приблизительно на 15% от исходного уровня (главным образом, нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов) и количества тромбоцитов приблизительно на 10%. Перед началом терапии препаратом Терифлуномид и во время лечения необходимо проводить клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов в периферической крови. На фоне терапии препаратом Терифлуномид необходимо проводить дополнительный мониторинг при появлении клинических симптомов и признаков, указывающих на наличие инфекции.

У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или имеющих высокий риск подавления костномозгового кроветворения, имеется повышенный риск развития гематологических нарушений при применении препарата Терифлуномид. В случае развития указанных нежелательных реакций для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме крови необходимо рассмотреть вопрос о применении процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

В случаях выраженных гематологических реакций, включая панцитопению, применение препарата Терифлуномид и любого другого подавляющего костномозговое кроветворение препарата должно быть прекращено, и следует рассмотреть вопрос о проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

Кожные реакции

В ходе клинических исследований терифлуномида не было выявлено ни одного случая развития тяжелых кожных реакций. Такие случаи, включая развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, редко наблюдались при постмаркетинговом применении препарата.

У пациентов, получавших лефлуномид, исходное соединение, главным метаболитом которого является терифлуномид, также сообщалось об очень редких случаях развития лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

В случае появления язвенного стоматита прием терифлуномида следует прекратить. Если возникает подозрение, что наблюдаемые со стороны кожи и/или слизистых оболочек реакции принимают характер тяжелых генерализованных кожных реакций (синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза синдрома Лайелла), прием терифлуномида и любых других препаратов, потенциально вызывающих подобные реакции, необходимо прекратить и следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида. В таких случаях пациенты не должны возобновлять лечение терифлуномидом (см. раздел "Противопоказания").

Периферическая невропатия

У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдались случаи периферической невропатии. После прекращения приема препарата состояние большинства пациентов улучшалось. Тем не менее, отмечалась значительная вариабельность исхода периферической невропатии, т.е. у некоторых пациентов невропатия разрешилась, а у части пациентов интенсивность симптомов не менялась. Если у пациента, принимавшего препарат Терифлуномид, диагностирована периферическая невропатия, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Терифлуномид и проведение процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

Вакцинация

Два клинических исследования показали, что вакцинации инактивированным неоантигеном (первая вакцинация) или повторным антигеном (ревакцинация) или сенсибилизирующим антигеном (стимуляция) были безопасными и эффективными во время лечения терифлуномидом. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать.

Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия

Поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, одновременный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.

Одновременное применение терифлуномида с антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами, используемыми для лечения рассеянного склероза, не изучался. Исследования по безопасности, в которых терифлуномид принимался одновременно с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом на протяжении до одного года, не выявили проблем с безопасностью. Безопасность этой комбинации при длительном приеме для лечения рассеянного склероза не изучалась.

Применение у женщин детородного возраста/беременных женщин

Данные, полученные в ходе исследований, проведенных у животных, свидетельствуют об имеющемся риске для плода. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции для предотвращения наступления беременности во время приема препарата Терифлуномид. Если терапия препаратом Терифлуномид прекращается, женщины должны продолжать контрацепцию до подтвержденного снижения концентрации терифлуномида в плазме крови до 0.02 мкг/мл или ниже. Женщинам, которые планируют беременность или беременны, следует рекомендовать провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида для быстрого уменьшения концентрации терифлуномида в плазме крови. Без процедуры ускоренного выведения терифлуномида, время достижения концентрации препарата в плазме крови меньшей или равной 0.02 мкг/мл в среднем составляет 8 месяцев; однако из-за индивидуальных различий в процессе выведения терифлуномида, этот период может длиться до 2 лет. Процедура ускоренного выведения терифлуномида может применяться в любое время после прекращения терапии препаратом Терифлуномид (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Выведение").

Применение у мужчин

Риск эмбриофетальной токсичности, связанной с лечением терифлуномидом мужчины, считается низким.

Переход на или с препарата Терифлуномид

На основании клинических данных, относящихся к одновременному применению терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после терапии терифлуномидом.

В связи с длительным Т_1/2 натализумаба одновременная системная экспозиция, и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии препаратом Терифлуномид в течение 2-3 месяцев после прекращения приема натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на Терифлуномид.

С учетом Т_1/2 финголимода необходим 6-недельный интервал без терапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2 месяцев необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения применения финголимода. Начало лечения препаратом Терифлуномид в течение этого временного интервала может привести к одновременной системной экспозиции финголимода и терифлуномида. Это может иметь следствием аддитивное воздействие на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на терапию препаратом Терифлуномид.

У пациентов с рассеянным склерозом медиана периода полувыведения (Т_1/2z) из организма была приблизительно 19 дней на фоне приема повторных доз терифлуномида в дозе 14 мг. Если принято решение о прекращении лечения препаратом Терифлуномид в течение 5 периодов полувыведения (приблизительно 3.5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше) начало другой терапии приведет к одновременной системной экспозиции с препаратом Терифлуномид. Это может привести к аддитивному воздействию на иммунную систему, что требует обязательного соблюдения мер предосторожности.

Лактоза

Поскольку таблетки препарата Терифлуномид содержат лактозу, пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Терифлуномид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Однако при возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например, головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

Взаимодействия между двумя действующими веществами, входящими в состав данного препарата в фиксированных дозах, в клинических исследованиях выявлено не было. Исследований по изучению лекарственного взаимодействия препарата Телзап AM с другими препаратами не проводилось.

Взаимодействие с амлодипином

Влияние других лекарственных препаратов на фармакологические свойства амлодипина

Ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторами ВИЧ-протеазы, противогрибковыми препаратами из группы азолов, макролидами, например, эритромицином или кларитромицином, а также с верапамилом или дилтиаземом) может сопровождаться значительным возрастанием показателей системной экспозиции амлодипина, в результате чего повышается риск резкого снижения АД. Клинические проявления данных вариантов одновременного применения могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста, необходимо врачебное наблюдение с целью возможной коррекции доз препаратов.

Индукторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина может варьировать. Необходимо контролировать АД, следует рассмотреть возможность коррекции дозы амлодипина во время и после одновременного приема, особенно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок. Применение амлодипина на фоне употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется, т.к. у некоторых пациентов это может приводить к повышению биодоступности препарата и, соответственно, к усилению антигипертензивного эффекта.

Дантролен (в виде инфузий). У животных, получавших верапамил в сочетании с в/в введением дантролена, наблюдалось развитие летальной фибрилляции желудочков и сердечно-сосудистого коллапса, связанных с гиперкалиемией. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения БМКК, таких как амлодипин, одновременно с дантроленом у пациентов, подверженных развитию злокачественной гипертермии, а также для лечения данного состояния.

Влияние амлодипина на фармакологические свойства других лекарственных препаратов

Амлодипин усиливает действие других гипотензивных препаратов.

Аторвастатин, дигоксин и варфарин. В ходе клинических исследований лекарственного взаимодействия амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина и варфарина.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина не проводились ни у здоровых добровольцев, ни в любых других популяциях, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки. У этих пациентов было выявлено повышение остаточных концентраций циклоспорина в плазме крови (в среднем на 0-40%). У пациентов, получающих амлодипин в сочетании с циклоспорином после перенесенной трансплантации почки, рекомендуется осуществлять мониторинг концентраций циклоспорина и при необходимости уменьшить его дозу.

Симвастатин. При многократном одновременном применении амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг 1 раз/сут показатель системной экспозиции симвастатина был на 77% выше, чем на фоне монотерапии симвастатином. У пациентов, принимающих амлодипин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Такролимус. Совместное применение такролимуса с амлодипином характеризуется риском повышения концентрации такролимуса в плазме крови. Пациентам, принимающим амлодипин, следует проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови, а также при необходимости коррекцию дозы во избежание токсического воздействия такролимуса.

Другие препараты. Установлена безопасность совместного применения амлодипина с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином (применяемым сублингвально), НПВП, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами. При одновременном применении амлодипина и силденафила показано, что каждый из препаратов оказывал независимое гипотензивное действие.

Взаимодействие с телмисартаном

Дигоксин

При одновременном применении телмисартана и дигоксина наблюдалось повышение медианы С_max дигоксина на 49% и его остаточной концентрации на 20%. На начальных этапах приема дигоксина, а также при коррекции его дозы и отмене лечения необходимо контролировать показатели концентрации препарата в организме для их поддержания в пределах терапевтического диапазона.

Препараты, одновременное применение которых не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики и калийсодержащие пищевые добавки. АРА II, такие как телмисартан, уменьшают потери калия, обусловленные действием диуретиков. Калийсберегающие диуретики, в частности спиронолактон, эплеренон, триамтерен и амилорид, а также калийсодержащие пищевые добавки или заменители соли могут вызывать значительное повышение содержания калия в плазме крови. В тех случаях, когда одновременное применение данных лекарственных средств с телмисартаном требуется для ликвидации подтвержденной гипокалиемии, лечение следует проводить с осторожностью и при условии проведения регулярного контроля содержания калия в плазме крови.

Препараты лития. Одновременное применение препаратов лития и ингибиторов АПФ или АРА II, включая телмисартан, сопровождалось случаями обратимого повышения концентрации лития в плазме крови и симптомами токсичности. Если одновременное применение телмисартана с препаратом лития является необходимым, рекомендуется проводить усиленный контроль концентрации лития в плазме крови.

Препараты, одновременное применение которых требует соблюдения осторожности

НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозах, обеспечивающих противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) могут ослаблять антигипертензивный эффект АРА II. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (в частности, у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста со сниженной функцией почек) одновременное применение АРА II и лекарственных средств, подавляющих ЦОГ-2, может приводить к усугублению нарушения функции почек, а в ряде случаев и к острой почечной недостаточности, которая, как правило, носит обратимый характер. В связи с этим лечение данными комбинациями препаратов требует соблюдения осторожности, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациент должен иметь достаточную степень гидратации. Проведение мониторинга функции почек рекомендуется перед началом приема комбинации препаратов, а также регулярно во время лечения.

Рамиприл. В ходе клинического исследования с одновременным применением телмисартана и рамиприла наблюдалось повышение показателей AUC_0-24 и С_max рамиприла и рамиприлата до 2.5 раз. Клиническое значение данного наблюдения неясно.

Диуретики (тиазидные и "петлевые"). Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах, таких как фуросемид ("петлевой" диуретик) и гидрохлоротиазид (тиазидный диуретик), а также ограничение потребления поваренной соли, диарея или рвота могут приводить к снижению ОЦК и повышать риск чрезмерного снижения АД на начальном этапе терапии телмисартаном.

Препараты, одновременное применение которых требует повышенного внимания

Другие гипотензивные препараты. Действие телмисартана может усиливаться при одновременном применении других гипотензивных препаратов.

Двойная блокада РААС. Клинические исследования показали, что достижение двойной блокады РААС на фоне комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена ассоциировалось с повышением частоты развития таких нежелательных явлений, как снижение АД, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), в сравнении с монотерапией препаратом, действующим на РААС. Одновременное применение комбинации амлодипина и телмисартана с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или со средней или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение комбинации амлодипина и телмисартана с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Баклофен и амифостин. Учитывая фармакологические свойства некоторых препаратов (в частности, баклофена и амифостина), можно прогнозировать, что они будут потенцировать действие всех гипотензивных препаратов, включая телмисартан.

Этанол, барбитураты, наркотические средства и антидепрессанты. Риск развития ортостатической гипотензии может возрастать на фоне употребления алкоголя, а также применения барбитуратов, наркотических средств или антидепрессантов.

Глюкокортикоиды (для системного применения). Ослабление антигипертензивного эффекта телмисартана.

Взаимодействие, связанное с влиянием других лекарственных средств на фармакокинетику терифлуномида

Главный путь биотрансформации терифлуномида - гидролиз; второстепенный путь - окисление, с минимальным участием в нем изоферментов цитохрома системы Р450 (CYP) и изоферментов моноаминоксидазы, содержащих флавин.

Мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP)

Одновременное ежедневное применение рифампицина (индуктора изоферментов CYP2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 3А) в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 22 дней, а также прием индуктора эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина [Р-gp] и белка резистентности к раку молочной железы [BCRP] и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) приводили к снижению системной экспозиции терифлуномида приблизительно на 40%. Во время лечения терифлуномидом рифампицин и другие известные индукторы CYP и переносчиков белков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный следует назначать с осторожностью.

Колестирамин или активированный уголь

Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение терифлуномида. Считается, что механизм ускоренного выведения обусловлен прерыванием печеночно-кишечной рециркуляции терифлуномида и/или желудочно-кишечным диализом терифлуномида.

Взаимодействие, связанное с влиянием терифлуномида на фармакокинетику других лекарственных средств

Воздействие терифлуномида на субстрат CYP2С8 (репаглинид)

Было отмечено увеличение среднего значения С_max и AUC для репаглинида (1.7- и 2.4-кратное, соответственно) после приема повторных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид является ингибитором изофермента CYP2С8 in vivo. Поэтому на фоне приема терифлуномида лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2С8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.

Воздействие терифлуномида на пероральные контрацептивы (0.03 мг этинилэстрадиола и 0.15 мг левоноргестрела)

На фоне приема повторных доз терифлуномида было отмечено увеличение средних значений С_max и AUC_0-24 для этинилэстрадиола (1.58- и 1.54-кратное, соответственно) и С_max и AUC_0-24 левоноргестрела (1.33- и 1.41-кратное, соответственно). Хотя не ожидается, что взаимодействие с терифлуномидом окажет неблагоприятное воздействие на эффективность пероральных контрацептивов, следует его учитывать при выборе и коррекции доз пероральных контрацептивов при их комбинации с терифлуномидом.

Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1А2 (кофеин)

Прием повторных доз терифлуномида снижал средние значения С_max и AUC_0-24 кофеина (субстрата изофермента CYP1А2) на 18% и 55%, соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид in vivo является слабым индуктором изофермента CYP1А2. В связи с этим лекарственные препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP1А2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом, поскольку это может привести к снижению эффективности этих препаратов.

Воздействие терифлуномида на варфарин

Прием повторных доз терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2С9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пикового МНО при одновременном применении терифлуномида и варфарина, по сравнению с монотерапией варфарином. Поэтому при одновременном применении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и мониторинг МНО.

Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОА3)

На фоне курсового приема терифлуномида наблюдается увеличение С_max и AUC_0-24 (1.43 и 1.54-кратное, соответственно) цефаклора, что свидетельствует в пользу того, что in vivo терифлуномид является ингибитором ПОА3. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении терифлуномида и субстратов ПОА3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.

Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические анионы полипептиды В1 и В3 (ОАТР1В1/В3)

На фоне приема повторных доз терифлуномида наблюдалось увеличение средних значений С_max и AUC_0-24 (2.64- и 2.51- кратное, соответственно) розувастатина. Однако не наблюдалось заметного влияния данного увеличения системной экспозиции розувастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоА-редуктазы. Рекомендуется 50% снижение дозы розувастатина при его одновременном приеме с терифлуномидом. Другие субстраты BCRP (такие как метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и субстраты семейства ОАТР, особенно ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (такие как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует применять с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков и симптомов повышения системной экспозиции этих лекарственных средств, и, при необходимости, следует рассмотреть вопрос о снижении их доз.

Симптомы

Случаи передозировки комбинации амлодипин + телмисартан не регистрировались. Возможные симптомы передозировки складываются из симптомов со стороны отдельных компонентов препарата.

Передозировка амлодипина может приводить к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и стойкого снижения АД, в т.ч. с развитием шока и летального исхода. Наиболее выраженными симптомами передозировки телмисартана являлись снижение АД и тахикардия. Также регистрировались такие клинические проявления, как брадикардия, головокружение, повышение концентрации креатинина в плазме крови и острая почечная недостаточность.

Лечение

Пациент должен находиться под пристальным клиническим наблюдением. Лечение должно включать симптоматическую и поддерживающую терапию. Набор лечебных мероприятий зависит от продолжительности времени с момента приема препарата и выраженности симптомов. Рекомендованные меры включают стимуляцию рвоты и/или промывание желудка, прием активированного угля.

Следует проводить регулярный контроль концентрации электролитов и креатинина в плазме крови. В случае снижения АД пациенту следует придать положение лежа на спине с приподнятыми нижними конечностями, а также незамедлительно начать введение солевых и других плазмозамещающих растворов для восполнения ОЦК. Восстановление сосудистого тонуса и нормализация АД могут быть достигнуты путем введения сосудосуживающих препаратов при условии отсутствия противопоказаний к их использованию. В/в введение кальция глюконата может обеспечить купирование симптомов, связанных с блокадой кальциевых каналов.

Амлодипин и телмисартан практически не выводятся из организма посредством гемодиализа.

Симптомы

Информации по передозировке или отравлении терифлуномидом у человека нет. Здоровые добровольцы принимали терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно в течение 14 дней. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приеме пациентами с рассеянным склерозом.

Лечение

В случае значимой передозировки или отравления для ускоренного выведения терифлуномида рекомендуется прием колестирамина или активированного угля. Рекомендованной процедурой является прием колестирамина в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней, в случае плохой переносимости этой дозы, можно снизить дозу колестирамина до 4 г 3 раза/сут. В качестве альтернативного варианта можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 ч на протяжении 11 дней.