Атаканд и Делуна

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (снижение ФВЛЖ ≤ 40%) (в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ).

Атаканд следует принимать 1 раз/сут независимо от приема пищи.

Для обеспечения приведенного ниже режима дозирования возможно применение препарата Атаканд в форме таблеток по 8 и 16 мг.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза препарата Атаканд составляет 8 мг 1 раз/сут. Доза может быть увеличена до 16 мг 1 раз/сут. Пациентам, которым не удалось достаточно снизить АД после 4 недель приема препарата Атаканд в дозе 16 мг/сут, рекомендуется увеличить дозу до 32 мг 1 раз/сут. В случае если терапия препаратом Атаканд не приводит к снижению АД до оптимального уровня, рекомендуется изменить схему лечения.

Терапия должна корректироваться в соответствии с уровнем АД. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 4 недель от начала лечения.

У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать начальную дозу препарата.

Начальная суточная доза у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин/1.73 м²), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, составляет 4 мг (1/2 таб. по 8 мг). Дозу следует титровать в зависимости от терапевтического эффекта препарата. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин/1.73 м²) или терминальной почечной недостаточностью (КК менее 15 мл/мин) ограничен.

Начальная суточная доза препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести составляет 4 мг (1/2 таб. по 8 мг). Возможно увеличение дозы при необходимости. Атаканд противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом.

Применение препарата Атаканд совместно с тиазидными диуретиками (например, гидрохлоротиазид) может усилить гипотензивный эффект препарата Атаканд .

При гиповолемии рекомендуемая начальная доза препарата Атаканд составляет 4 мг (1/2 таб. по 8 мг) 1 раз/сут.

Сердечная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза препарата Атаканд составляет 4 мг (1/2 таб. по 8 мг) 1 раз/сут. Повышение дозы до 32 мг 1 раз/сут или до максимально переносимой дозы проводится путем ее удвоения с интервалами не менее 2 недель.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек, печени или гиповолемией не требуется изменение начальной дозы препарата.

Безопасность и эффективность применения препарата Атаканд у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Атаканд можно назначать совместно с другими средствами, применяемыми при терапии хронической сердечной недостаточности, например, с ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами.

Препарат принимают внутрь по специальной схеме 1 раз/сут.

• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• применение кандесартана цилексетила в комбинации с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом (1 или 2 типа) или с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• повышенная чувствительность к кандесартана цилексетилу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с выраженной почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, гемодинамически значимым стенозом аортального и митрального клапана, после пересадки почек в анамнезе, пациентам с цереброваскулярными заболеваниями и ИБС, со сниженным ОЦК, гиперкалиемией, первичным гиперальдостеронизмом, терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин), тяжелым нарушением функции печени и/или холестазом (клинический опыт применения ограничен), а также пациентам в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, инфаркт миокарда, инсульт); предвестники тромбоза (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, стенокардия); выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе; сахарный диабет с диабетической ангиопатией; наличие множественных факторов или высокая степень выраженности одного из факторов риска развития венозного или артериального тромбоза, тромбоэмболии; неконтролируемая артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт.ст. и выше); панкреатит (в т.ч. в анамнезе), сопровождающийся выраженной гипертриглицеридемией; тяжелая дислипопротеинемия; печеночная недостаточность, острые или тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени), в т.ч. в анамнезе; опухоли печени (доброкачественные и злокачественные), в т.ч. в анамнезе; гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочной железы (в т.ч. подозреваемые); вагинальное кровотечение неясной этиологии; беременность (в т.ч. предполагаемая); период лактации (грудного вскармливания); курение в возрасте старше 35 лет (более 15 сигарет/сут); дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы; девочки-подростки в возрасте до 18 лет (данные об эффективности и безопасности применения препарата отсутствуют); повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Если при применении препарата (как и других КПК) возникает любое из перечисленных выше заболеваний (состояний), следует немедленно прекратить прием препарата.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата в каждом индивидуальном случае: возраст старше 35 лет; курение; наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в относительно раннем возрасте); ожирение (ИМТ >25 кг/м² и <30 кг/м²); дислипопротеинемия; артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; неосложненные клапанные пороки сердца; варикозное расширение вен, поверхностный тромбофлебит; послеродовый период; сахарный диабет; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит); серповидно-клеточная анемия; гипертриглицеридемия (в т.ч. в семейном анамнезе); наличие в анамнезе заболеваний, впервые возникших или усугубившихся во время предшествующей беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов; наследственный ангионевротический отек; хлоазма; заболевания печени легкой и средней степени тяжести в анамнезе при нормальных показателях функциональных проб печени.

Артериальная гипертензия

Побочные эффекты в ходе клинических исследований носили умеренный и преходящий характер и были сопоставимы по частоте с группой плацебо. Общая частота возникновения неблагоприятных реакций на фоне приема препарата Атаканд не зависела от дозы препарата, пола и возраста пациента. Частота случаев прекращения терапии в связи с побочными эффектами была сходной при использовании кандесартана цилексетила (3.1%) и плацебо (3.2%).

В ходе анализа данных проведенных исследований сообщалось о следующих побочных эффектах, часто (>1/100) встречавшихся на фоне приема кандесартана цилексетила. Описанные неблагоприятные реакции наблюдались с частотой хотя бы на 1% больше, чем в группе плацебо.

Co стороны ЦНС: головокружение, слабость, головная боль.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине.

Со стороны лабораторных показателей: в целом при применении препарата Атаканд не было отмечено клинически значимых изменений стандартных лабораторных показателей. Как и при применении других средств, влияющих на РААС, может наблюдаться небольшое снижение гемоглобина. Наблюдалось увеличение концентрации креатинина и мочевины, увеличение содержания калия и уменьшение содержания натрия. Повышение уровня АЛТ было отмечено несколько чаще при применении препарата Атаканд в сравнении с плацебо (1.3% вместо 0.5%). При применении препарата Атаканд обычно не требуется регулярного контроля лабораторных показателей. Однако у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови.

Прочие: респираторные инфекции.

Хроническая сердечная недостаточность

Побочные реакции, выявленные на фоне применения препарата Атаканд у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, соответствовали фармакологическим свойствам препарата и зависели от состояния пациента. В ходе клинических исследований CHARM проводилось сравнение препарата Атаканд в дозах до 32 мг (n=3803) с плацебо (n=3796), 21% пациентов из группы пациентов, получавших кандесартана цилексетил, и 16.1% пациентов из группы пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций.

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции (≥1/100, <1/10).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД.

Со стороны мочевыводящей системы: нарушение функции почек.

Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации креатинина и мочевины, повышение содержания калия.

Рекомендуется контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в сыворотке крови.

О следующих неблагоприятных реакциях в ходе постмаркетингового применения препарата докладывалось очень редко (<1/10 000):

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, слабость.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны ЖКТ: тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени или гепатит.

Дерматологические и аллергические реакции: ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов.

Связанные с приемом препарата побочные эффекты, которые отмечались при приеме комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол или других комбинированных контрацептивных препаратов, приведены ниже.

Частота возникновения побочных эффектов определялась следующим образом: часто (≥1/100), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (<1/1000).

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - венозная и артериальная тромбоэмболия.

Нарушения психики: часто - депрессия, смена настроения; нечасто - снижение либидо; редко - повышение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень.

Со стороны органа зрения: редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - кожная сыпь; редко - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боль в груди, болезненность молочных желез; нечасто - увеличение молочных желез; редко - выделения из влагалища, выделения из молочных желез.

Прочие: часто - увеличение массы тела; нечасто - задержка жидкости; редко - снижение массы тела.

Ниже перечислены побочные эффекты, которые отмечались у женщин при приеме комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: венозный или артериальный тромбоз или тромбоэмболия (в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоэмболия печеночных, брыжеечных, почечных артерий и вен, артерий сетчатки); повышение АД.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): доброкачественные и злокачественные опухоли печени, гормонозависимые опухоли молочной железы.

Со стороны кожных покровов: хлоазма (особенно в случае наличия хлоазмы в анамнезе при беременности).

Со стороны пищеварительной системы: болезнь Крона, язвенный колит.

Со стороны репродуктивной системы: ациклические кровянистые выделения (чаще в первые месяцы приема).

Прочие: возникновение или обострение желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, холелитиаз, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, малая хорея, герпес беременных, потеря слуха, обусловленная отосклерозом, аллергические реакции.

Антигипертензивный препарат, антагонист рецепторов ангиотензина II. Ангиотензин II - основной гормон РААС, который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Основными физиологическими эффектами ангиотензина II являются вазоконстрикция, стимуляция продукции альдостерона, регуляция водно-электролитного гомеостаза и стимуляция клеточного роста. Все эти эффекты опосредованы взаимодействием ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами 1 типа (АТ₁-рецепторы).

Кандесартан - селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа (АТ₁-рецепторов). Не ингибирует АПФ, который осуществляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II и разрушает брадикинин; не влияет на АПФ и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля реже встречалось у пациентов, получавших кандесартана цилексетил. Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. В результате блокирования АТ₁-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение уровня ренина, ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Артериальная гипертензиия

При артериальной гипертензии кандесартан вызывает дозозависимое длительное снижение АД. Антигипертензивный эффект препарата обусловлен снижением ОПСС, без изменения ЧСС. Не отмечалось случаев выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата, а также эффекта отмены (синдром "рикошета") после прекращения терапии.

Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы кандесартана цилексетила обычно развивается в течение 2 ч. На фоне продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на протяжении лечения. Кандесартана цилексетил, назначаемый 1 раз/сут, обеспечивает эффективное и плавное снижение АД в течение 24 ч с незначительными колебаниями АД в интервалах между приемами очередной дозы препарата. Применение кандесартана цилексетила совместно с гидрохлоротиазидом приводит к усилению гипотензивного эффекта. Совместное применение кандесартана цилексетила и гидрохлоротиазида (или амлодипина) хорошо переносится.

Эффективность препарата не зависит от возраста и пола пациентов.

Кандесартана цилексетил увеличивает почечный кровоток и не изменяет или же повышает скорость клубочковой фильтрации, тогда как почечное сосудистое сопротивление и фильтрационная фракция снижаются. Прием кандесартана цилексетила в дозе 8-16 мг в течение 12 недель не оказывает негативного влияния на концентрацию глюкозы и липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Клиническое действие кандесартана цилексетила на уровень заболеваемости и смертности при приеме в дозе 8-16 мг (средняя доза 12 мг) 1 раз/сут исследовалось в ходе рандомизированного клинического исследования с участием 4937 пожилых пациентов (возраст от 70 до 89 лет, 21% пациентов в возрасте 80 лет и старше) с артериальной гипертензией легкой и умеренной степени тяжести, получающих терапию кандесартана цилексетилом в среднем в течение 3.7 лет (исследование SCOPE - исследование когнитивных функций и прогноза у пожилых пациентов). Пациенты получали кандесартан или плацебо, при необходимости в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Оба режима терапии показали эффективное снижение систолического и диастолического АД (с 166/90 до 145/80 мм рт.ст. в группе пациентов, получавших кандесартан, и с 167/90 до 149/82 мм рт.ст. в контрольной группе) на фоне хорошей переносимости. Когнитивная функция и качество жизни сохранялись на хорошем уровне в обеих группах пациентов. Между этими двумя группами пациентов не наблюдалось статистически значимых различий частоты сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть, частота развития несмертельного инфаркта миокарда и несмертельного инсульта).

В группе пациентов, получавших кандесартан, было отмечено 26.7 случаев возникновения сердечно-сосудистых осложнений на 1000 пациенто-лет по сравнению с 30 случаями на 1000 пациенто-лет в контрольной группе (относительный риск = 0.89, 95% доверительный интервал 0.75-1.06, р=0.19).

В таблице ниже представлены результаты оценки первичной конечной точки (сердечно-сосудистые осложнения) и ее компонентов.

* До рандомизации любая предшествующая антигипертензивная терапия стандартизировалась к гидрохлоротиазиду в дозе 12.5 мг 1 раз/сут. Другое гипотензивное средство добавляли к двойному слепому исследуемому препарату (кандесартана цилексетилу 8-16 мг или плацебо 1 раз/сут), если систолическое АД оставалось ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥90 мм рт.ст. Такую дополнительную терапию получали 49% и 66% пациентов в группе кандесартана цилексетила и контрольной группе, соответственно.

Хроническая сердечная недостаточность

Согласно результатам исследования CHARM (Кандесартан при сердечной недостаточности - Оценка Снижения Уровня Смертности и Заболеваемости) применение кандесартана цилексетила приводило к снижению частоты летальных исходов и необходимости в госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности и к улучшению систолической функции левого желудочка.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью в дополнение к основной терапии получали кандесартана цилексетил в дозе 4-8 мг/сут с повышением дозы до 32 мг/сут или до максимальной переносимой терапевтической дозы (средняя доза кандесартана составляла 24 мг). Медиана длительности наблюдения составляла 37.7 месяцев. Через 6 месяцев терапии 63% пациентов, продолжавших принимать кандесартана цилексетил (89%), получали терапевтическую дозу 32 мг.

В другом исследовании CHARM-Alternative (n=2028) участвовали пациенты со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 40%), не получавшие ингибитор АПФ из-за непереносимости (в основном из-за кашля - 72%); показатели частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и первой госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности были значительно ниже в группе пациентов, получавших кандесартан по сравнению с группой плацебо (соотношение рисков = 0.77, 95% доверительный интервал 0.67- 0.89, р<0.001). Снижение относительного риска составляло 23%. Статистически в этом исследовании для предотвращения одного случая летального исхода от сердечно-сосудистых осложнений или госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности было необходимо проводить лечение 14 пациентов на протяжении всего периода исследования. Комбинированный критерий, включавший в себя частоту летальных исходов вне зависимости от их причин и показатель первой госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности, также оказался значительно ниже в группе пациентов, получавших кандесартан (соотношение рисков = 0.80, 95% доверительный интервал 0.70-0.92, р = 0.001). При этом было отмечено положительное влияние кандесартана на каждую из составляющих этого комбинированного критерия - частоту летальных исходов и заболеваемость (показатель частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности). Применение кандесартана цилексетила приводило к улучшению функционального класса хронической сердечной недостаточности по классификации NYHA (р = 0.008).

В исследовании CHARM-Added (n=2548) у пациентов со сниженной ФВЛЖ (≤ 40%), получавших ингибиторы АПФ, комбинированный критерий, включавший в себя показатель летальности от сердечно-сосудистых заболеваний и первой госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности, был значительно ниже в группе пациентов, получавших кандесартан, по сравнению с группой плацебо (соотношение рисков = 0.85, 95% доверительный интервал 0.75-0.96, р=0.011), что соответствовало снижению относительного риска на 15%. В этом исследовании для предотвращения одного случая летального исхода от сердечно-сосудистых осложнений или госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности было необходимо проводить лечение 23 пациентов на протяжении всего периода исследования. Значение комбинированного критерия эффективности, включавшего в себя оценку частоты летальных исходов вне зависимости от их причин или частоты первой госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности, было значительно ниже в группе пациентов, получавших кандесартан (соотношение рисков = 0.87, 95% доверительный интервал 0.78-0.98, р = 0.021), что также свидетельствовало о положительном эффекте при применении кандесартана. Применение кандесартана цилексетила приводило к улучшению функционального класса хронической сердечной недостаточности по классификации NYHA (р = 0.020).

В исследовании СHARM-Preserve (n=3023) у пациентов с сохраненной систолической функцией (ФВЛЖ > 40%), не было выявлено статистически достоверных различий значения комбинированного критерия эффективности, который включал в себя частоту летальных исходов и частоту первой госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности, в группах кандесартана и плацебо (соотношение рисков = 0.89, 95% доверительный интервал 0.77-1.03, р = 0.118). Небольшое численное снижение этого критерия было обусловлено снижением частоты госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности. В данном исследовании не было показано влияния кандесартана на частоту летальных исходов.

При раздельном анализе результатов 3 исследований программы CHARM не было получено достоверных различий частоты летальных исходов в группах кандесартана и плацебо. Однако частота летальных исходов была оценена в объединенной популяции исследований CHARM-Alternative и CHARM-Added и во всех 3 исследованиях (соотношение рисков = 0.91, 95% доверительный интервал 0.83-1.00, р = 0.055). Снижение частоты летальных исходов и частоты госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности на фоне терапии кандесартаном не зависело от возраста, пола и сопутствующей терапии. Кандесартан также был эффективен у пациентов, принимавших бета-адреноблокаторы в сочетании с ингибиторами АПФ, при этом эффективность кандесартана не зависела от того, принимает ли пациент оптимальную дозу ингибитора АПФ или нет.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сниженной систолической функцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤40%), прием кандесартана способствовал снижению ОПСС и капиллярного давления в легких, повышению активности ренина и концентрации ангиотензина II в плазме, а также снижению уровня альдостерона.

Комбинированный контрацептивный препарат, содержащий эстроген и гестаген.

Контрацептивный эффект препарата, как и других комбинированных пероральных контрацептивов, основан, прежде всего, на способности подавлять овуляцию и повышать секрецию цервикальной слизи.

Дезогестрел подавляет синтез гонадотропных гормонов, в большей степени ЛГ, таким образом, предотвращает созревание фолликула (блокирует овуляцию).

Этинилэстрадиол - синтетический аналог фолликулярного гормона эстрадиола, вместе с гормоном желтого тела регулирует менструальный цикл.

Наряду с указанными центральными и периферическими механизмами, препятствующими созреванию способной к оплодотворению яйцеклетки, контрацептивный эффект обусловлен повышением вязкости слизи, находящейся в шейке матки, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки.

Помимо контрацептивных свойств препарат обладает рядом эффектов, которые могут учитываться при выборе метода контрацепции. Менструальноподобные реакции становятся более регулярными, протекают менее болезненно и сопровождаются менее выраженным кровотечением. Последнее обстоятельство приводит к снижению частоты сопутствующей железодефицитной анемии.

Прием контрацептивных препаратов с высоким содержанием этинилэстрадиола (50 мкг) снижает риск развития рака яичников и эндометрия. Данных, подтверждающих этот фармакологический эффект для контрацептивных препаратов с более низким содержанием этинилэстрадиола, нет.

Всасывание и распределение

Кандесартан цилексетил является пролекарством для приема внутрь. После приема препарата внутрь кандесартана цилексетил быстро превращается в активное вещество кандесартан посредством эфирного гидролиза. Прочно связывается с АТ₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь раствора кандесартана цилексетила составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированного препарата по сравнению с раствором для приема внутрь составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность таблетированной формы препарата составляет 14%.

C_max достигается в среднем через 3-4 ч после приема таблетированной формы препарата. При увеличении дозы препарата в пределах рекомендуемых доз концентрация кандесартана повышается линейно.

Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента. Прием пищи не оказывает значимого влияния на AUC, т.е. пища существенно не влияет на биодоступность препарата.

Кандесартан активно связывается с белками плазмы (>99%). V_d кандесартана составляет 0.1 л/кг.

Метаболизм и выведение

Кандесартан, в основном, выводится из организма с мочой и желчью в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени. T_1/2 кандесартана составляет приблизительно 9 ч. Кумуляция препарата в организме не наблюдается.

Общий клиренс кандесартана составляет около 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При пероральном приеме радиактивно-меченного кандесартана цилексетила около 26% введенного количества выводится с мочой в виде кандесартана и 7% - в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% введенного количества в виде кандесартана и 10% - в виде неактивного метаболита.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов старше 65 лет C_max и AUC кандесартана увеличиваются на 50% и 80%, соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Однако, гипотензивный эффект и частота возникновения побочных эффектов при применении препарата Атаканд не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 70% соответственно, тогда как T_1/2 препарата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 110% соответственно, а T_1/2 препарата увеличивался в 2 раза. У пациентов, находящихся на гемодиализе, были выявлены такие же фармакокинетические параметры кандесартана, как у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение AUC кандесартана на 23%.

Дезогестрел

При приеме внутрь дезогестрел быстро и полностью всасывается и превращается в этоногестрел. C_max этоногестрела в плазме крови составляет 2 нг/мл и достигается примерно через 1.5 ч. Биодоступность составляет 62-81%.

Этоногестрел связывается с альбумином плазмы крови и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Только 2-4% от общей концентрации этоногестрела в плазме крови присутствует в виде свободного стероида, а 40-70% специфически связано с ГСПГ. Увеличение концентрации ГСПГ, вызванное этинилэстрадиолом, оказывает влияние на распределение между белками плазмы крови, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции и снижение альбумин-связанной фракции. Кажущийся V_d дезогестрела составляет 1.5 л/кг.

На фармакокинетику этоногестрела влияет уровень ГСПГ, концентрация которого возрастает в 3 раза под действием этинилэстрадиола. При ежедневном применении концентрация этоногестрела в плазме крови возрастает примерно в 2-3 раза, достигая постоянного значения во второй половине цикла приема препарата.

Этоногестрел полностью метаболизируется по известным путям метаболизма половых гормонов. Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет около 2 мл/мин/кг. Не обнаружено взаимодействие этоногестрела с одновременно применяемым этинилэстрадиолом.

Концентрация этоногестрела в плазме крови снижается в две фазы. Распределение в конечной фазе характеризуется Т_1/2 около 30 ч. Дезогестрел и его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 6:4.

Этинилэстрадиол

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови составляет 80 пг/мл и достигается через 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола - около 60%.

Этинилэстрадиол неспецифически связывается с альбумином плазмы крови (примерно 98.5%) и вызывает увеличение концентрации ГСПГ в плазме крови. Кажущийся V_d этинилэстрадиола составляет около 5 л/кг. C_ss достигается через 3-4 дня приема, когда концентрация в плазме крови на 30-40% превышает концентрацию после приема одной дозы.

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному метаболизму, как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Этинилэстрадиол сначала метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с образованием гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в свободном состоянии, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость метаболического выведения этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг.

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови уменьшается в две фазы. Заключительная фаза характеризуется Т_1/2 около 24 ч. В неизмененном виде этинилэстрадиол не выводится, метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Т_1/2 метаболитов составляет около 24 ч.

Беременность

Применение препарата Атаканд при беременности противопоказано. Пациентки, принимающие препарат Атаканд , должны быть предупреждены об этом до планирования беременности, чтобы они могли обсудить альтернативные варианты терапии со своим лечащим врачом. В случае диагностирования беременности терапию препаратом Атаканд следует немедленно прекратить и при необходимости назначить альтернативное лечение.

Препараты, оказывающие прямое действие на РААС, могут вызывать нарушения развития плода или оказывать негативное действие на новорожденного, вплоть до летального исхода, при применении их при беременности. Известно, что терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызывать нарушения развития плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно, проникает ли кандесартан в грудное молоко. Однако кандесартан выделяется с молоком лактирующих крыс. В связи с возможным нежелательным действием на грудного ребенка, Атаканд не следует применять в период лактации (грудного вскармливания).

Применение препарата при беременности противопоказано. В случае возникновения беременности на фоне применения препарата следует прекратить его прием.

Препарат может влиять на лактацию, т.к. комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь снижают количество и изменяют состав грудного молока. Поэтому препарат не рекомендуется применять до тех пор, пока кормящая мать полностью не прекратит грудное вскармливание. Небольшое количество контрацептивных стероидов и/или продукты их обмена могут выделяться с грудным молоком.

Нарушение функции почек

На фоне терапии препаратом Атаканд , как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, у некоторых пациентов могут отмечаться нарушения функции почек.

При применении препарата Атаканд у пациентов с артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (КК <15 мл/мин) ограничен. Таким пациентам следует осторожно титровать дозу препарата Атаканд под тщательным контролем АД.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте 75 лет и старше, а также у пациентов с нарушением функции почек. При повышении дозы препарата Атаканд также рекомендуется контролировать содержание калия и концентрацию креатинина.

В клинические исследования препарата Атаканд при хронической сердечной недостаточности не включались пациенты с концентрацией креатинина более 265 мкмоль/л (>3 мг/дл).

Совместное применение с ингибиторами АПФ при хронической сердечной недостаточности

При применении кандесартана в комбинации с ингибиторами АПФ может увеличиваться риск развития побочных эффектов, особенно нарушения функции почек и гиперкалиемии. В этих случаях необходимо тщательное наблюдение и контроль лабораторных показателей.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или со стенозом артерии единственной почки препараты, оказывающие влияние на РААС, в частности ингибиторы АПФ, могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Подобные эффекты можно ожидать при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Пересадка почки

Клинический опыт применения препарата Атаканд у пациентов, перенесших пересадку почки, ограничен.

Артериальная гипотензия

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии препаратом Атаканд может развиться артериальная гипотензия. Как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, причиной развития артериальной гипотензии у пациентов с артериальной гипертензией может быть уменьшение ОЦК, как наблюдается у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков. Поэтому в начале терапии следует соблюдать осторожность и, при необходимости, проводить коррекцию гиповолемии.

Двойная блокада РААС при применении препаратов, содержащих алискирен

Не рекомендуется двойная блокада РААС путем комбинирования кандесартана цилексетила и алискирена, ввиду увеличения риска развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменения функции почек. Применение кандесартана цилексетила в комбинации с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом (1 или 2 типа) или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²).

Общая анестезия и хирургия

У пациентов, получающих антагонисты рецепторов ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в плазмозамещающих растворов и/или вазопрессоров.

Стеноз аортального и митрального клапана или обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

При назначении препарата Атаканд , как и других вазодилататоров, пациентам с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапана следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии антигипертензивными препаратами, влияющими на РААС. В связи с этим Атаканд не рекомендуется назначать таким пациентам.

Гиперкалиемия

Клинический опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, показывает, что одновременное назначение препарата Атаканд с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут увеличить содержание калия в крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

У пациентов с сердечной недостаточностью на фоне терапии препаратом Атаканд может развиваться гиперкалиемия. При назначении препарата Атаканд пациентам с хронической сердечной недостаточностью рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в крови, особенно при совместном назначении с ингибиторами АПФ и калийсберегающими диуретиками.

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Назначение подобных препаратов сопровождается у этих больных резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями атеросклеротического генеза при применении любых гипотензивных средств может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой не изучалось, но фармакодинамические свойства препарата указывают на то, что подобное влияние отсутствует. Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения может возникать головокружение и повышенная усталость, что следует принимать во внимание до начала работы с техникой или управления автотранспортом.

При наличии любых из перечисленных ниже заболеваний/состояний/факторов риска следует тщательно взвесить преимущества и возможный риск применения препарата. Этот вопрос следует обсудить с пациенткой еще до начала приема препарата. В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или появления первых симптомов вышеупомянутых состояний или факторов риска пациентке следует немедленно обратиться к врачу. Вопрос об отмене препарата врач решает индивидуально.

Заболевания сердца и сосудов

В ходе эпидемиологических исследований было установлено, что, возможно, существует связь между применением комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь и увеличением риска артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболии, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Данные заболевания наблюдаются крайне редко. Применение любого комбинированного контрацептивного препарата связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии, проявляющейся как тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии. Риск выше в первый год приема, чем у женщин, принимающих комбинированный контрацептивный препарат более 1 года.

При применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол имеется повышенный (почти в 2 раза) риск развития венозной тромбоэмболии по сравнению с препаратами, содержащими в качестве гестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон.

Крайне редко тромбоз возникает в других кровеносных сосудах (например, в венах и артериях печени, брыжейки, почек, головного мозга или сетчатки глаза).

На данный момент нет однозначного мнения о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в этиологии развития венозной тромбоэмболии.

При подозрении на наследственную предрасположенность к тромбоэмболическим заболеваниям женщину следует направить на консультацию к специалисту перед принятием решения о назначении любых гормональных контрацептивных препаратов.

Факторами риска развития венозного и артериального тромбоза, тромбоэмболии являются: возраст старше 35 лет, авиаперелеты длительностью более 4 ч (особенно при наличии других факторов риска), избыточная масса тела ИМТ более 30 кг/м²). Риск развития осложнений увеличивается при увеличении ИМТ, особенно важно это учитывать при наличии других факторов риска: длительная иммобилизация; расширенные оперативные вмешательства; нейрохирургические операции; оперативные вмешательства в области таза или на нижних конечностях; тяжелая травма; наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (венозный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в молодом возрасте); другие состояния/заболевания, связанные с развитием венозного тромбоза (онкологические заболевания, СКВ, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит), серповидно-клеточная анемия).

При длительной иммобилизации и вышеуказанных хирургических вмешательствах рекомендуется прекратить применение препарата, при плановых хирургических вмешательствах не позже чем за 4 недели до операции, и не возобновлять прием в течение 2 недель после полной реабилитации. Для предупреждения нежелательной беременности следует использовать другие методы контрацепции. Если прием препарата не был прекращен заблаговременно, показана антитромботическая терапия.

Повышен риск развития венозной тромбоэмболии как при первичном применении комбинированного контрацептивного препарата для приема внутрь, так и при возобновлении приема препарата после перерыва длительностью 4 недели и более. Развитие венозной тромбоэмболии может приводить к летальному исходу в 1-2% случаях.

Симптомы тромбоза глубоких вен могут включать: односторонний отек нижней конечности, в т.ч. ступни, или по ходу пораженной вены; боль в нижней конечности или болезненность при прикосновении к нижней конечности, которые могут ощущаться в положении стоя или при ходьбе; ощущение тепла в больной конечности, покраснение или обесцвечивание кожи нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии: внезапный приступ затруднения дыхания или учащенного дыхания неустановленной этиологии; внезапный приступ кашля, который может сопровождаться кровохарканьем; резкая боль в груди; ощущение сильной слабости или головокружения; учащенный или нерегулярный сердечный ритм. Некоторые из этих симптомов (например, затруднение дыхания, кашель) неспецифические, что может затруднять постановку диагноза. Возможна постановка диагноза более часто встречающегося или менее опасного заболевания (например, инфекционное заболевание дыхательных путей). Другие признаки закупорки сосуда: внезапная боль, отек и посинение конечности. В случае возникновения закупорки сосуда глаза симптомы могут варьировать от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать вплоть до полной потери зрения. Иногда полная потеря зрения может возникать внезапно. Эпидемиологические исследования выявили связь между применением комбинированного контрацептивного препарата для приема внутрь и повышенным риском развития артериального тромбоза (инфаркт миокарда) или нарушений мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может приводить к летальному исходу.

Факторами высокого риска развития артериального тромбоза являются: возраст старше 35 лет; курение; артериальная гипертензия; избыточная масса тела (ИМТ более 30 кг/м²); наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (артериальный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в молодом возрасте); мигрень; другие состояния/заболевания, связанные с развитием нежелательных явлений со стороны сосудов (сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, порок клапана сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и СКВ).

Женщинам, принимающим комбинированные контрацептивные препараты, рекомендуется воздерживаться от курения. Курящим женщинам старше 35 лет не следует принимать комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь.

Риск развития осложнений увеличивается при увеличении ИМТ, особенно важно это учитывать при наличии других факторов риска.

Увеличение частоты и интенсивности мигрени при приеме комбинированных контрацептивных препаратов (что может являться признаком цереброваскулярных нарушений) является основанием для отмены препарата.

Симптомы нарушений мозгового кровообращения: внезапное онемение или слабость лицевых мышц, рук или ног, поражающее одну сторону или часть тела; внезапное нарушение походки, головокружение, нарушение равновесия или координации движения; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания; внезапное нарушение зрения одного или обоих глаз; внезапная сильная или длительная головная боль неизвестной этиологии; потеря сознания или выраженная слабость с судорогами или без. Временные симптомы могут указывать на развитие транзитной ишемической атаки.

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, чувство сдавления, тяжести или переполнения в груди; боль в руке или ниже грудины; неприятное ощущение (дискомфорт), отдающее в спину, челюсть, горло, руку, в область желудка; чувство переполнения желудка, нарушения пищеварения или чувство удушья; потливость, тошнота, рвота или головокружение; сильная усталость, тревога или затруднение дыхания; учащенный или нерегулярный сердечный ритм.

Риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается при сочетании нескольких факторов риска развития этих осложнений.

Биохимическими показателями, которые могут указывать на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу являются резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

Опухоли

Наиболее важным фактором риска развития рака шейки матки является персистенция вируса папилломы человека (ВПЧ-инфекция). Некоторые эпидемиологические исследования отмечают увеличение риска рака шейки матки у женщин, длительно получающих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь, однако до настоящего времени существуют противоречия относительно степени влияния на эти данные смешения различных факторов, таких как скрининговые обследования шейки матки и сексуальное поведение, включая более редкое использование барьерных методов контрацепции, или их взаимосвязи.

Имеются данные, что существует небольшое увеличение относительного риска (1.24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь. Повышенный риск постепенно уменьшается в течение 10 лет после отмены комбинированного контрацептивного препарата. Т.к. рак молочной железы у женщин до 40 лет встречается довольно редко, повышение риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь в настоящее время или недавно отказавшихся от их использования, невелик относительно исходной вероятности развития рака. В этих исследованиях не приводятся данные по этиологии рака. Повышение риска развития рака молочной железы может быть как следствием медицинского наблюдения и более ранней диагностикой рака у женщин, принимающих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь (у них выявляются более ранние стадии рака, чем у женщин, никогда не принимавших комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь), биологическим действием комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь или сочетанием этих двух факторов.

Крайне редко при применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол наблюдались случаи развития доброкачественных, и еще более редко - злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющим угрозу для жизни внутрибрюшным кровотечениям. Врачу следует учитывать возможность наличия опухоли печени при дифференциальной диагностике заболеваний у женщины, принимающей комбинацию дезогестрел+этинилэстрадиол, если симптомы включают в себя острую боль в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения.

Другие заболевания

Если у женщины или членов ее семьи диагностирована гипертриглицеридемия, возможно увеличение риска панкреатита при приеме препарата.

Если у женщины, получающей препарат, развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, врачу следует отменить данный препарат и назначить лечение артериальной гипертензии. В тех случаях, когда при проведении антигипертензивной терапии удается достичь нормальных значений АД, врач может счесть возможным для пациентки возобновление приема препарата.

Имеются сообщения, что желтуха и/или зуд, вызванные холестазом, образование камней в желчном пузыре, порфирия, СКВ, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхема (малая хорея), герпес беременных, потеря слуха вследствие отосклероза, (наследственный) ангионевротический отек развиваются или усугубляются как при беременности, так и при приеме комбинированных контрацептивных препаратов, однако доказательства в отношении применения комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол являются неубедительными.

Острые или хронические нарушения функции печени могут служить основанием для отмены препарата до тех пор, пока показатели функции печени не нормализуются. Рецидив холестатической желтухи, наблюдавшийся ранее при беременности или при применении препаратов половых гормонов, требует отмены препарата.

Хотя применение препарата может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, как правило, коррекция режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом не требуется. Тем не менее, тщательный контроль концентрации глюкозы крови необходим, особенно в течение первых месяцев приема комбинированного контрацептивного препарата для приема внутрь.

Имеются данные о наличии связи между приемом комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь и болезнью Крона и язвенным колитом.

Иногда при приеме препарата может наблюдаться пигментация кожи лица (хлоазма), особенно если она ранее отмечалась при беременности. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать прямых солнечных лучей и УФ-облучения из других источников при применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол.

Медицинские осмотры/консультации

Перед началом или возобновлением приема препарата необходимо собрать у пациентки подробный медицинский анамнез (в т.ч. семейный) и провести тщательное обследование, учитывая противопоказания и предостережения. Важно повторять периодические медицинские обследования, т.к. заболевания, являющиеся противопоказаниями к приему препарата (например, транзиторная ишемическая атака) или факторы риска (например, наличие венозного или артериального тромбоза в семейном анамнезе) могут впервые проявиться во время приема препарата. Частота проведения и перечень обследований должны быть основаны на общепринятой практике и подобраны индивидуально для каждой женщины (но не менее 1 раза в 6 месяцев). В любом случае особое внимание следует уделять измерению АД, обследованию молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, включая цитологическое исследование шейки матки.

Следует сообщить женщине, что комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь не защищают от ВИЧ (СПИД) и других инфекций, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность препарата может уменьшаться в случае пропуска приема препарата, желудочно-кишечных расстройств или при сопутствующем приеме некоторых лекарственных препаратов.

Нерегулярные кровянистые выделения

При приеме препарата, особенно в первые месяцы применения, могут возникать нерегулярные мажущие или обильные кровянистые выделения. Поэтому оценку нерегулярного кровотечения стоит проводить только после окончания адаптационного периода, длительностью в 3 месяца.

Если нерегулярные кровотечения сохраняются или появляются после предыдущих регулярных циклов, следует учесть возможные негормональные причины нарушения цикла и провести соответствующие исследования, для исключения злокачественных новообразований или беременности. Эти меры могут включать в себя диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин может отсутствовать менструальноподобное кровотечение в перерыве между приемом препарата. Если применение препарата проводилось согласно приведенным выше рекомендациям, вероятность беременности невелика. В противном случае, или если кровотечение отсутствует 2 раза подряд, следует исключить возможность беременности и обратиться к врачу.

Лабораторные исследования

Комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь могут влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, содержание транспортных белков в плазме крови, например, кортикостероид-связывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Обычно эти изменения находятся в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не отмечено.

Применение кандесартана цилексетила в комбинации с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом (1 или 2 типа) или с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (СКФ < 60 мл/мин/1.73 м²) и не рекомендовано другим пациентам (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

В фармакокинетических исследованиях было изучено сочетанное применение препарата Атаканд с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом. Клинически значимого лекарственного взаимодействия выявлено не было.

Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени при помощи изофермента CYР2C9. Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния препарата на CYP2C9 и CYP3A4, действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено.

Совместное применение препарата Атаканд с другими антигипертензивными средствами потенцирует гипотензивный эффект.

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями соли и другими средствами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии.

При сочетанном назначении препаратов лития с ингибиторами АПФ сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и развитии токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.

При совместном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты может отмечаться снижение гипотензивного эффекта.

Как и при применении ингибиторов АПФ, совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП может увеличивать риск нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, повышение содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при совместном применении этих препаратов, особенно у пожилых пациентов и у пациентов со сниженным ОЦК. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек после начала комбинированной терапии и периодически на фоне такой терапии.

Биодоступность кандесартана не зависит от приема пищи.

Взаимодействие между комбинированными контрацептивными препаратами для приема внутрь и другими лекарственными средствами может привести к ациклическим кровотечениям и/или снижению эффективности контрацептивов.

Одновременное применение с индукторами микросомальных ферментов печени (например, гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, бозентан, модафинил, рифабутин и препараты, содержащие зверобой продырявленный) может привести к увеличению клиренса половых гормонов. Максимальная индукция микросомальных ферментов не наблюдается в первые 2-3 недели приема комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол, но может сохраняться как минимум до 4 недель после отмены препарата. При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов следует применять дополнительно барьерный метод контрацепции (например, презерватив) на протяжении всего курса лечения и в течение 28 дней после прекращения лечения. При необходимости длительного применения препаратов-индукторов целесообразно рассмотреть другие негормональные эффективные методы контрацепции. В случае окончания цикла применения комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол раньше препарата-индуктора, рекомендуется начинать прием таблеток из новой упаковки препарата без обычного перерыва.

Описаны случаи снижения эффективности контрацепции при одновременном применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол с такими антибиотиками, как ампициллин и тетрациклин. Во время применения антибиотиков (за исключением рифампицина и гризеофульвина, которые являются индукторами микросомальных ферментов) необходимо использовать барьерный метод контрацепции на протяжении всего курса лечения и в течение 7 дней после окончания терапии.

Совместное применение аторвастатина и некоторых комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь, содержащих этинилэстрадиол, увеличивает AUC этинилэстрадиола приблизительно на 20%.

Аскорбиновая кислота может повышать концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови, что возможно обусловлено ингибированием конъюгации.

Препарат снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, анксиолитиков (диазепам), трициклических антидепрессантов, теофиллина, кофеина, гипогликемических препаратов, клофибрата и ГКС.

Комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь могут влиять на метаболизм других лекарственных средств и соответственно изменять их концентрацию в плазме крови и в тканях: повышать (например, циклоспорин) или снижать (ламотриджин, салициловая кислота, морфин).

При сопутствующем применении других лекарственных препаратов для определения возможного взаимодействия необходимо пользоваться инструкцией по медицинскому применению одновременно принимаемых лекарственных средств.

Симптомы: анализ фармакологических данных препарата позволяет предполагать, что основным проявлением передозировки может быть клинически выраженная артериальная гипотензия и головокружение. Были описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана цилексетила), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий.

Лечение: при развитии клинически выраженной артериальной гипотензии необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Следует уложить пациента на спину, опустить изголовье кровати. При необходимости следует увеличить ОЦК, например, путем в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида. В случае необходимости могут быть назначены симпатомиметические препараты. Кандесартан не выводится с помощью гемодиализа.