Атаканд и Доцетера

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (снижение ФВЛЖ ≤ 40%) (в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ).

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или при неэффективной предшествующей терапии с включением антрациктинов (2-я линия);
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких при неэффективности предшествующей терапии с включением препаратов платины;
• метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии с включением препаратов платины.

Атаканд следует принимать 1 раз/сут независимо от приема пищи.

Для обеспечения приведенного ниже режима дозирования возможно применение препарата Атаканд в форме таблеток по 8 и 16 мг.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза препарата Атаканд составляет 8 мг 1 раз/сут. Доза может быть увеличена до 16 мг 1 раз/сут. Пациентам, которым не удалось достаточно снизить АД после 4 недель приема препарата Атаканд в дозе 16 мг/сут, рекомендуется увеличить дозу до 32 мг 1 раз/сут. В случае если терапия препаратом Атаканд не приводит к снижению АД до оптимального уровня, рекомендуется изменить схему лечения.

Терапия должна корректироваться в соответствии с уровнем АД. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 4 недель от начала лечения.

У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать начальную дозу препарата.

Начальная суточная доза у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин/1.73 м²), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, составляет 4 мг (1/2 таб. по 8 мг). Дозу следует титровать в зависимости от терапевтического эффекта препарата. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин/1.73 м²) или терминальной почечной недостаточностью (КК менее 15 мл/мин) ограничен.

Начальная суточная доза препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести составляет 4 мг (1/2 таб. по 8 мг). Возможно увеличение дозы при необходимости. Атаканд противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом.

Применение препарата Атаканд совместно с тиазидными диуретиками (например, гидрохлоротиазид) может усилить гипотензивный эффект препарата Атаканд .

При гиповолемии рекомендуемая начальная доза препарата Атаканд составляет 4 мг (1/2 таб. по 8 мг) 1 раз/сут.

Сердечная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза препарата Атаканд составляет 4 мг (1/2 таб. по 8 мг) 1 раз/сут. Повышение дозы до 32 мг 1 раз/сут или до максимально переносимой дозы проводится путем ее удвоения с интервалами не менее 2 недель.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек, печени или гиповолемией не требуется изменение начальной дозы препарата.

Безопасность и эффективность применения препарата Атаканд у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Атаканд можно назначать совместно с другими средствами, применяемыми при терапии хронической сердечной недостаточности, например, с ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата проводится премедикация ГКС, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела.

Препарат Доцетера вводится в виде одночасовой в/в инфузии.

При выборе дозы и режима введения препарата в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Рак молочной железы

Рекомендуемая доза Доцетеры 60-100 мг/м² каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легкого

Доцетера вводится в дозе 75-100 мг/м² каждые 3 недели.

Метастатический рак яичников

Доцетера вводится в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели.

Коррекция дозы

При падении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии во время терапии доцетакселом, дозу этого препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Пели подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м² лечение следует прекратить.

Особые группы больных

У больных с уровнем трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или ACT), превышающим более, чем в 1.5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), или щелочной фосфатазы, превышающей более чем в 2.5 раза ВГН, рекомендуемая доза препарата Доцетера составляет 75 мг/м². У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз превышающей ВГН, применять препарат Доцетера не рекомендуется.

Безопасность и эффективность доцетаксела у детей изучена недостаточно.

Специальные инструкции по применению доцетаксела у пожилых людей отсутствуют.

Инструкции по приготовлению раствора для в/в введения

а) Приготовление предварительно смешанного раствора

Перед разведением флаконы с препаратом и растворителем необходимо в течение 5 мин выдержать при комнатной температуре.

Все содержимое флакона с растворителем добавляют во флакон с концентратом. Флакон с полученной смесью перемешивают осторожно покачивая его в течение 45 сек (не встряхивать) и оставляют на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяют на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой).

Предварительно смешанный раствор должен использоваться для приготовления раствора для инфузий немедленно.

б) Приготовление раствора для инфузий

Необходимый объем предварительно смешанного раствора, содержащего 10 мг/мл доцетаксела. в соответствии с требуемой дозой разбавляют 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации не более 0.74 мг/мл. Полученный инфузионный раствор следует перемешать. Полученный раствор следует использовать в течение 4 ч.

Раствор для инфузий перед введением необходимо осмотреть, при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Предварительно смешанный раствор доцетаксела желательно использовать сразу после приготовления, а раствор для инфузий должен быть использован в течение 4-х ч (включая часовую инфузию) при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• применение кандесартана цилексетила в комбинации с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом (1 или 2 типа) или с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• повышенная чувствительность к кандесартана цилексетилу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с выраженной почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, гемодинамически значимым стенозом аортального и митрального клапана, после пересадки почек в анамнезе, пациентам с цереброваскулярными заболеваниями и ИБС, со сниженным ОЦК, гиперкалиемией, первичным гиперальдостеронизмом, терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин), тяжелым нарушением функции печени и/или холестазом (клинический опыт применения ограничен), а также пациентам в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе; нейтропения менее 1500/мкл; беременность, период грудного вскармливания; выраженные нарушения функции печени; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, интраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфиварином, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом); при одновременном применении препаратов, индуцирующими или ингибирующими изоферменты CYP3A, или метаболизирующимися с помощью изоферментов CYP3A.

Артериальная гипертензия

Побочные эффекты в ходе клинических исследований носили умеренный и преходящий характер и были сопоставимы по частоте с группой плацебо. Общая частота возникновения неблагоприятных реакций на фоне приема препарата Атаканд не зависела от дозы препарата, пола и возраста пациента. Частота случаев прекращения терапии в связи с побочными эффектами была сходной при использовании кандесартана цилексетила (3.1%) и плацебо (3.2%).

В ходе анализа данных проведенных исследований сообщалось о следующих побочных эффектах, часто (>1/100) встречавшихся на фоне приема кандесартана цилексетила. Описанные неблагоприятные реакции наблюдались с частотой хотя бы на 1% больше, чем в группе плацебо.

Co стороны ЦНС: головокружение, слабость, головная боль.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине.

Со стороны лабораторных показателей: в целом при применении препарата Атаканд не было отмечено клинически значимых изменений стандартных лабораторных показателей. Как и при применении других средств, влияющих на РААС, может наблюдаться небольшое снижение гемоглобина. Наблюдалось увеличение концентрации креатинина и мочевины, увеличение содержания калия и уменьшение содержания натрия. Повышение уровня АЛТ было отмечено несколько чаще при применении препарата Атаканд в сравнении с плацебо (1.3% вместо 0.5%). При применении препарата Атаканд обычно не требуется регулярного контроля лабораторных показателей. Однако у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови.

Прочие: респираторные инфекции.

Хроническая сердечная недостаточность

Побочные реакции, выявленные на фоне применения препарата Атаканд у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, соответствовали фармакологическим свойствам препарата и зависели от состояния пациента. В ходе клинических исследований CHARM проводилось сравнение препарата Атаканд в дозах до 32 мг (n=3803) с плацебо (n=3796), 21% пациентов из группы пациентов, получавших кандесартана цилексетил, и 16.1% пациентов из группы пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций.

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции (≥1/100, <1/10).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД.

Со стороны мочевыводящей системы: нарушение функции почек.

Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации креатинина и мочевины, повышение содержания калия.

Рекомендуется контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в сыворотке крови.

О следующих неблагоприятных реакциях в ходе постмаркетингового применения препарата докладывалось очень редко (<1/10 000):

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, слабость.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны ЖКТ: тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени или гепатит.

Дерматологические и аллергические реакции: ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов.

Со стороны органов кроветворения: наиболее частым побочным эффектом является обратимая нейтропения, в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии.

Реакции повышенной чувствительности: обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузий и бывают легко или умеренно выраженными (приливы, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Крайне редко развивается буллезная сыпь (синдром Лайелла или синдром Стивенса-Джонсона). Тяжелые реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, обычно исчезают после прекращения инфузий и назначения адекватной терапии. Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, легкие или умеренно выраженные кожные реакции. Реже встречаются выраженные реакции, такие как сыпь, сопровождающаяся зудом или ограниченная эритема кожи конечностей (ладони и стопы) с отеком и последующей десквамацией. Гипо- или гиперпигментация ногтей, тяжелые поражения ногтей (онихолиз) наблюдаются редко.

Задержка жидкости: описаны случаи периферических отеков и реже плеврального и нерикарлиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки первоначально появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторных введениях препарата. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигоурии или снижением артериального давления. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.

Со стороны органов пищеварения: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в области желудка, редко желудочно-кишечные кровотечения; крайне редко - кишечная непроходимость; повышение сывороточной активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Со стороны нервной системы: периферическая невропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризуются слабостью. Эти нарушения обычно проходят самостоятельно в среднем в течение 3 месяцев. Очень редко отмечается развитие судорог и преходящей потери сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия. сердечная недостаточность, повышение или понижение артериального давления. Крайне редко отмечались случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень редко возникает острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз.

Со стороны органов зрения: редко - слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности; очень редко (главным образом, у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты) возможно развитие окклюзии слезною канала.

Местные реакции: гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебиты, кровоизлияния или отек вены.

Прочие: астения, артралгия, миалгия, мышечная слабость, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца и легких, сепсис, усиление реакций на облучение.

Антигипертензивный препарат, антагонист рецепторов ангиотензина II. Ангиотензин II - основной гормон РААС, который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Основными физиологическими эффектами ангиотензина II являются вазоконстрикция, стимуляция продукции альдостерона, регуляция водно-электролитного гомеостаза и стимуляция клеточного роста. Все эти эффекты опосредованы взаимодействием ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами 1 типа (АТ₁-рецепторы).

Кандесартан - селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа (АТ₁-рецепторов). Не ингибирует АПФ, который осуществляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II и разрушает брадикинин; не влияет на АПФ и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля реже встречалось у пациентов, получавших кандесартана цилексетил. Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. В результате блокирования АТ₁-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение уровня ренина, ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Артериальная гипертензиия

При артериальной гипертензии кандесартан вызывает дозозависимое длительное снижение АД. Антигипертензивный эффект препарата обусловлен снижением ОПСС, без изменения ЧСС. Не отмечалось случаев выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата, а также эффекта отмены (синдром "рикошета") после прекращения терапии.

Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы кандесартана цилексетила обычно развивается в течение 2 ч. На фоне продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на протяжении лечения. Кандесартана цилексетил, назначаемый 1 раз/сут, обеспечивает эффективное и плавное снижение АД в течение 24 ч с незначительными колебаниями АД в интервалах между приемами очередной дозы препарата. Применение кандесартана цилексетила совместно с гидрохлоротиазидом приводит к усилению гипотензивного эффекта. Совместное применение кандесартана цилексетила и гидрохлоротиазида (или амлодипина) хорошо переносится.

Эффективность препарата не зависит от возраста и пола пациентов.

Кандесартана цилексетил увеличивает почечный кровоток и не изменяет или же повышает скорость клубочковой фильтрации, тогда как почечное сосудистое сопротивление и фильтрационная фракция снижаются. Прием кандесартана цилексетила в дозе 8-16 мг в течение 12 недель не оказывает негативного влияния на концентрацию глюкозы и липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Клиническое действие кандесартана цилексетила на уровень заболеваемости и смертности при приеме в дозе 8-16 мг (средняя доза 12 мг) 1 раз/сут исследовалось в ходе рандомизированного клинического исследования с участием 4937 пожилых пациентов (возраст от 70 до 89 лет, 21% пациентов в возрасте 80 лет и старше) с артериальной гипертензией легкой и умеренной степени тяжести, получающих терапию кандесартана цилексетилом в среднем в течение 3.7 лет (исследование SCOPE - исследование когнитивных функций и прогноза у пожилых пациентов). Пациенты получали кандесартан или плацебо, при необходимости в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Оба режима терапии показали эффективное снижение систолического и диастолического АД (с 166/90 до 145/80 мм рт.ст. в группе пациентов, получавших кандесартан, и с 167/90 до 149/82 мм рт.ст. в контрольной группе) на фоне хорошей переносимости. Когнитивная функция и качество жизни сохранялись на хорошем уровне в обеих группах пациентов. Между этими двумя группами пациентов не наблюдалось статистически значимых различий частоты сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть, частота развития несмертельного инфаркта миокарда и несмертельного инсульта).

В группе пациентов, получавших кандесартан, было отмечено 26.7 случаев возникновения сердечно-сосудистых осложнений на 1000 пациенто-лет по сравнению с 30 случаями на 1000 пациенто-лет в контрольной группе (относительный риск = 0.89, 95% доверительный интервал 0.75-1.06, р=0.19).

В таблице ниже представлены результаты оценки первичной конечной точки (сердечно-сосудистые осложнения) и ее компонентов.

* До рандомизации любая предшествующая антигипертензивная терапия стандартизировалась к гидрохлоротиазиду в дозе 12.5 мг 1 раз/сут. Другое гипотензивное средство добавляли к двойному слепому исследуемому препарату (кандесартана цилексетилу 8-16 мг или плацебо 1 раз/сут), если систолическое АД оставалось ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥90 мм рт.ст. Такую дополнительную терапию получали 49% и 66% пациентов в группе кандесартана цилексетила и контрольной группе, соответственно.

Хроническая сердечная недостаточность

Согласно результатам исследования CHARM (Кандесартан при сердечной недостаточности - Оценка Снижения Уровня Смертности и Заболеваемости) применение кандесартана цилексетила приводило к снижению частоты летальных исходов и необходимости в госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности и к улучшению систолической функции левого желудочка.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью в дополнение к основной терапии получали кандесартана цилексетил в дозе 4-8 мг/сут с повышением дозы до 32 мг/сут или до максимальной переносимой терапевтической дозы (средняя доза кандесартана составляла 24 мг). Медиана длительности наблюдения составляла 37.7 месяцев. Через 6 месяцев терапии 63% пациентов, продолжавших принимать кандесартана цилексетил (89%), получали терапевтическую дозу 32 мг.

В другом исследовании CHARM-Alternative (n=2028) участвовали пациенты со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 40%), не получавшие ингибитор АПФ из-за непереносимости (в основном из-за кашля - 72%); показатели частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и первой госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности были значительно ниже в группе пациентов, получавших кандесартан по сравнению с группой плацебо (соотношение рисков = 0.77, 95% доверительный интервал 0.67- 0.89, р<0.001). Снижение относительного риска составляло 23%. Статистически в этом исследовании для предотвращения одного случая летального исхода от сердечно-сосудистых осложнений или госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности было необходимо проводить лечение 14 пациентов на протяжении всего периода исследования. Комбинированный критерий, включавший в себя частоту летальных исходов вне зависимости от их причин и показатель первой госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности, также оказался значительно ниже в группе пациентов, получавших кандесартан (соотношение рисков = 0.80, 95% доверительный интервал 0.70-0.92, р = 0.001). При этом было отмечено положительное влияние кандесартана на каждую из составляющих этого комбинированного критерия - частоту летальных исходов и заболеваемость (показатель частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности). Применение кандесартана цилексетила приводило к улучшению функционального класса хронической сердечной недостаточности по классификации NYHA (р = 0.008).

В исследовании CHARM-Added (n=2548) у пациентов со сниженной ФВЛЖ (≤ 40%), получавших ингибиторы АПФ, комбинированный критерий, включавший в себя показатель летальности от сердечно-сосудистых заболеваний и первой госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности, был значительно ниже в группе пациентов, получавших кандесартан, по сравнению с группой плацебо (соотношение рисков = 0.85, 95% доверительный интервал 0.75-0.96, р=0.011), что соответствовало снижению относительного риска на 15%. В этом исследовании для предотвращения одного случая летального исхода от сердечно-сосудистых осложнений или госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности было необходимо проводить лечение 23 пациентов на протяжении всего периода исследования. Значение комбинированного критерия эффективности, включавшего в себя оценку частоты летальных исходов вне зависимости от их причин или частоты первой госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности, было значительно ниже в группе пациентов, получавших кандесартан (соотношение рисков = 0.87, 95% доверительный интервал 0.78-0.98, р = 0.021), что также свидетельствовало о положительном эффекте при применении кандесартана. Применение кандесартана цилексетила приводило к улучшению функционального класса хронической сердечной недостаточности по классификации NYHA (р = 0.020).

В исследовании СHARM-Preserve (n=3023) у пациентов с сохраненной систолической функцией (ФВЛЖ > 40%), не было выявлено статистически достоверных различий значения комбинированного критерия эффективности, который включал в себя частоту летальных исходов и частоту первой госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности, в группах кандесартана и плацебо (соотношение рисков = 0.89, 95% доверительный интервал 0.77-1.03, р = 0.118). Небольшое численное снижение этого критерия было обусловлено снижением частоты госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности. В данном исследовании не было показано влияния кандесартана на частоту летальных исходов.

При раздельном анализе результатов 3 исследований программы CHARM не было получено достоверных различий частоты летальных исходов в группах кандесартана и плацебо. Однако частота летальных исходов была оценена в объединенной популяции исследований CHARM-Alternative и CHARM-Added и во всех 3 исследованиях (соотношение рисков = 0.91, 95% доверительный интервал 0.83-1.00, р = 0.055). Снижение частоты летальных исходов и частоты госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности на фоне терапии кандесартаном не зависело от возраста, пола и сопутствующей терапии. Кандесартан также был эффективен у пациентов, принимавших бета-адреноблокаторы в сочетании с ингибиторами АПФ, при этом эффективность кандесартана не зависела от того, принимает ли пациент оптимальную дозу ингибитора АПФ или нет.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сниженной систолической функцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤40%), прием кандесартана способствовал снижению ОПСС и капиллярного давления в легких, повышению активности ренина и концентрации ангиотензина II в плазме, а также снижению уровня альдостерона.

Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G₂ и M клеточного цикла.

Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Всасывание и распределение

Кандесартан цилексетил является пролекарством для приема внутрь. После приема препарата внутрь кандесартана цилексетил быстро превращается в активное вещество кандесартан посредством эфирного гидролиза. Прочно связывается с АТ₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь раствора кандесартана цилексетила составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированного препарата по сравнению с раствором для приема внутрь составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность таблетированной формы препарата составляет 14%.

C_max достигается в среднем через 3-4 ч после приема таблетированной формы препарата. При увеличении дозы препарата в пределах рекомендуемых доз концентрация кандесартана повышается линейно.

Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента. Прием пищи не оказывает значимого влияния на AUC, т.е. пища существенно не влияет на биодоступность препарата.

Кандесартан активно связывается с белками плазмы (>99%). V_d кандесартана составляет 0.1 л/кг.

Метаболизм и выведение

Кандесартан, в основном, выводится из организма с мочой и желчью в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени. T_1/2 кандесартана составляет приблизительно 9 ч. Кумуляция препарата в организме не наблюдается.

Общий клиренс кандесартана составляет около 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При пероральном приеме радиактивно-меченного кандесартана цилексетила около 26% введенного количества выводится с мочой в виде кандесартана и 7% - в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% введенного количества в виде кандесартана и 10% - в виде неактивного метаболита.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов старше 65 лет C_max и AUC кандесартана увеличиваются на 50% и 80%, соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Однако, гипотензивный эффект и частота возникновения побочных эффектов при применении препарата Атаканд не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 70% соответственно, тогда как T_1/2 препарата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 110% соответственно, а T_1/2 препарата увеличивался в 2 раза. У пациентов, находящихся на гемодиализе, были выявлены такие же фармакокинетические параметры кандесартана, как у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение AUC кандесартана на 23%.

Кинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T_1/2 4 мин, 36 мин и 11.4 ч соответственно. Связывание с белками плазмы - более, чем 95%.

В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и катом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450 (6% и 75% от введенной дозы соответственно). Примерно 80% препарата, выводимого с калом, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. У больных с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и ACT ≥1.5 ВГН в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы ≥2.5 ВГН) общий клиренс был снижен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не меняется у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

Беременность

Применение препарата Атаканд при беременности противопоказано. Пациентки, принимающие препарат Атаканд , должны быть предупреждены об этом до планирования беременности, чтобы они могли обсудить альтернативные варианты терапии со своим лечащим врачом. В случае диагностирования беременности терапию препаратом Атаканд следует немедленно прекратить и при необходимости назначить альтернативное лечение.

Препараты, оказывающие прямое действие на РААС, могут вызывать нарушения развития плода или оказывать негативное действие на новорожденного, вплоть до летального исхода, при применении их при беременности. Известно, что терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызывать нарушения развития плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно, проникает ли кандесартан в грудное молоко. Однако кандесартан выделяется с молоком лактирующих крыс. В связи с возможным нежелательным действием на грудного ребенка, Атаканд не следует применять в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Нарушение функции почек

На фоне терапии препаратом Атаканд , как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, у некоторых пациентов могут отмечаться нарушения функции почек.

При применении препарата Атаканд у пациентов с артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (КК <15 мл/мин) ограничен. Таким пациентам следует осторожно титровать дозу препарата Атаканд под тщательным контролем АД.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте 75 лет и старше, а также у пациентов с нарушением функции почек. При повышении дозы препарата Атаканд также рекомендуется контролировать содержание калия и концентрацию креатинина.

В клинические исследования препарата Атаканд при хронической сердечной недостаточности не включались пациенты с концентрацией креатинина более 265 мкмоль/л (>3 мг/дл).

Совместное применение с ингибиторами АПФ при хронической сердечной недостаточности

При применении кандесартана в комбинации с ингибиторами АПФ может увеличиваться риск развития побочных эффектов, особенно нарушения функции почек и гиперкалиемии. В этих случаях необходимо тщательное наблюдение и контроль лабораторных показателей.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или со стенозом артерии единственной почки препараты, оказывающие влияние на РААС, в частности ингибиторы АПФ, могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Подобные эффекты можно ожидать при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Пересадка почки

Клинический опыт применения препарата Атаканд у пациентов, перенесших пересадку почки, ограничен.

Артериальная гипотензия

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии препаратом Атаканд может развиться артериальная гипотензия. Как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, причиной развития артериальной гипотензии у пациентов с артериальной гипертензией может быть уменьшение ОЦК, как наблюдается у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков. Поэтому в начале терапии следует соблюдать осторожность и, при необходимости, проводить коррекцию гиповолемии.

Двойная блокада РААС при применении препаратов, содержащих алискирен

Не рекомендуется двойная блокада РААС путем комбинирования кандесартана цилексетила и алискирена, ввиду увеличения риска развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменения функции почек. Применение кандесартана цилексетила в комбинации с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом (1 или 2 типа) или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²).

Общая анестезия и хирургия

У пациентов, получающих антагонисты рецепторов ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в плазмозамещающих растворов и/или вазопрессоров.

Стеноз аортального и митрального клапана или обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

При назначении препарата Атаканд , как и других вазодилататоров, пациентам с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапана следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии антигипертензивными препаратами, влияющими на РААС. В связи с этим Атаканд не рекомендуется назначать таким пациентам.

Гиперкалиемия

Клинический опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, показывает, что одновременное назначение препарата Атаканд с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут увеличить содержание калия в крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

У пациентов с сердечной недостаточностью на фоне терапии препаратом Атаканд может развиваться гиперкалиемия. При назначении препарата Атаканд пациентам с хронической сердечной недостаточностью рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в крови, особенно при совместном назначении с ингибиторами АПФ и калийсберегающими диуретиками.

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Назначение подобных препаратов сопровождается у этих больных резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями атеросклеротического генеза при применении любых гипотензивных средств может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой не изучалось, но фармакодинамические свойства препарата указывают на то, что подобное влияние отсутствует. Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения может возникать головокружение и повышенная усталость, что следует принимать во внимание до начала работы с техникой или управления автотранспортом.

Лечение доцетакселом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза.

Перед началом терапии доцетакселом пациентам назначают внутрь ГКС. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию.

В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.

Следует проводить контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию доцетакселом. Максимальное снижение нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса доцетакселом рекомендуется снизить его дозу на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение доцетакселом возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.

С осторожностью следует применять доцетаксел у пациентов с нейтропенией, особенно при риске развития желудочно-кишечных осложнений. Развитие энтероколита возможно на протяжении всего лечения. Энтероколит может привести к смерти даже в первый день своего развития.

С целью выявления развития реакции гиперчувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузии. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии доцетаксела, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма.

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность печеночных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности ЩФ, более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. Следует проводить функциональные пробы печени до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доцетакселом необходимо применять надежные методы контрацепции. Мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Применение кандесартана цилексетила в комбинации с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом (1 или 2 типа) или с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (СКФ < 60 мл/мин/1.73 м²) и не рекомендовано другим пациентам (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

В фармакокинетических исследованиях было изучено сочетанное применение препарата Атаканд с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом. Клинически значимого лекарственного взаимодействия выявлено не было.

Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени при помощи изофермента CYР2C9. Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния препарата на CYP2C9 и CYP3A4, действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено.

Совместное применение препарата Атаканд с другими антигипертензивными средствами потенцирует гипотензивный эффект.

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями соли и другими средствами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии.

При сочетанном назначении препаратов лития с ингибиторами АПФ сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и развитии токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.

При совместном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты может отмечаться снижение гипотензивного эффекта.

Как и при применении ингибиторов АПФ, совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП может увеличивать риск нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, повышение содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при совместном применении этих препаратов, особенно у пожилых пациентов и у пациентов со сниженным ОЦК. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек после начала комбинированной терапии и периодически на фоне такой терапии.

Биодоступность кандесартана не зависит от приема пищи.

Показано, что биотрансформация доцетаксела может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3A, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов доцетаксела может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Симптомы: анализ фармакологических данных препарата позволяет предполагать, что основным проявлением передозировки может быть клинически выраженная артериальная гипотензия и головокружение. Были описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана цилексетила), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий.

Лечение: при развитии клинически выраженной артериальной гипотензии необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Следует уложить пациента на спину, опустить изголовье кровати. При необходимости следует увеличить ОЦК, например, путем в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида. В случае необходимости могут быть назначены симпатомиметические препараты. Кандесартан не выводится с помощью гемодиализа.

Симптомы: подавление костного мозга, периферическая невропатия и воспаление слизистых оболочек.

Лечение: госпитализация больного, тщательный контроль функций жизненно важных органов, профилактическое назначение колониестимулирующих факторов, симптоматическая терапия. Антидот к доцетакселу в настоящее время не известен.