Адваграф и Репленин-ВФ

Для системного применения: предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Для наружного применения: лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

• лечение и профилактика кровотечений у больных с гемофилией В, приобретенной недостаточностью фактора свертывания IX.

Дозу и частоту применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.

Лечение следует осуществлять под наблюдением врача, имеющего необходимый опыт терапии пациентов с гемофилией В. Доза и продолжительность лечения зависят от множества факторов и оцениваются лечащим врачом.

Препараты фактора IX редко требуют назначения чаще 1 раза/сут.

Количество вводимого фактора IX выражается в МЕ, которые соответствуют общепринятому стандарту ВОЗ для препаратов, содержащих фактор IX.

Активность фактора IX в плазме крови выражается или в процентах (соответствует нормальной плазме крови человека) или в Международных Единицах (соответствует Международному стандарту для фактора IX в плазме крови).

1 МЕ активности фактора IX эквивалентна такому же количеству фактора IX в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Расчет требуемой дозы фактора IX основан на результатах эмпирических исследований, показавших, что введение 1 МЕ препарата Репленин-ВФ на кг массы тела, повышает уровень фактора IX в плазме крови на 1.3% от нормальной активности.

Доза препарата рассчитывается по следующей формуле:

требуемое количество единиц препарата = масса тела (кг) × требуемый уровень повышения активности фактора IX (%) × 0.8

Приведенная ниже таблица дает приблизительную оценку необходимой дозы для различных ситуаций.

При определенных обстоятельствах, особенно, при определении первоначальной дозы может потребоваться введение более значительной дозы препарата, чем та, которая рассчитана выше. В частности, при обширных хирургических вмешательствах следует вести наблюдение за заместительной терапией посредством анализа свертывания крови (активность фактора IX в плазме крови пациента).

В течение первых нескольких дней после операции следует контролировать концентрацию плазменного фактора IX и при необходимости повторять введение Репленина-ВФ каждые 12-24 ч. Через несколько дней доза и кратность введения могут быть уменьшены. Лечение обычно продолжают в течение 10 дней и более.

Если концентрация фактора IX не достигает желаемого уровня или снижается быстрее, чем ожидалось (в течение 12 ч), следует заподозрить присутствие ингибиторов фактора IX и провести необходимые исследования для определения этих ингибиторов.

У детей доза, равная 1 МЕ/кг, возможно, приведет к меньшему подъему активности фактора IX. В настоящее время нет достаточного объема данных о применении препарата Репленин-ВФ у детей в возрасте младше 6 лет.

Приготовленный раствор препарата следует вводить в/в медленно (со скоростью приблизительно 3 мл/мин).

Для введения препарата следует прикрепить подходящую иглу (например, иглу типа "бабочка") к шприцу. Несмотря на малую вероятность возникновения побочных эффектов, дозу препарата (особенно первую) следует вводить медленно (со скоростью приблизительно 3 мл/мин). Если необходимо ввести содержимое более 1 флакона препарата, следует собрать содержимое необходимого числа флаконов в 1 шприц подходящего объема, перенося раствор из каждого флакона через отдельную стерильную иглу с фильтром.

Приготовление раствора для инъекций

Для приготовления раствора для инъекций следует использовать воду для инъекций. Препарат и флакон с водой для инъекций согревают до температуры от 20° до 30°С. Удаляют с флаконов флипы и протирают пробки тампоном, смоченным в спирте.

Далее для приготовления раствора для инъекций применяют один из следующих способов:

1. Используя стерильные иглу и шприц (которые уничтожают после употребления), следует набрать в шприц воду для инъекций и перенести ее во флакон с препаратом. После прокалывания пробки флакона с препаратом вода сама перетекает во флакон, поскольку в нем создано вакуумное разрежение. Следует обратить особое внимание на то, что поставляемая в комплекте игла с фильтром не может использоваться для переноса воды для инъекций.
2. Удалить защитный наконечник с одного конца двухконечной иглы и ввести через пробку во флакон с водой для инъекций. Удалить наконечник с другого конца иглы, разместить флакон с водой над флаконом с препаратом и ввести свободный конец иглы через пробку во флакон с препаратом. После прокалывания пробки флакона с препаратом вода сама перетекает во флакон. Во флаконе с водой для инъекций останется небольшое количество воды. Следует обратить особое внимание на то, что если вода не перетекает во флакон с препаратом, была нарушена герметичность упаковки и препарат применять нельзя.

Затем следует поступить следующим образом: удалить шприц с иглы, удалить иглу из флакона с препаратом. Либо разъединить 2 флакона, удалив иглу сначала из флакона с водой, затем из флакона с препаратом.

Следует аккуратно вращать флакон с препаратом между ладонями для растворения препарата. В течение не более 5 мин должна образоваться прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость. Если для получения необходимой дозы требуется количество препарата большее, чем содержит 1 флакон, содержимое необходимого числа флаконов следует слить вместе.

После приготовления раствора препарата следует протереть пробку флакона смоченным в спирте тампоном. Растворенный препарат следует перенести из флакона в пластиковый "переносной фильтр" через входящую в комплект препарата иглу со стерильным фильтром для освобождения раствора от могущих присутствовать в нем мельчайших нерастворенных частиц.

Раствор следует применять в течение не более 1 ч после приготовления. Если разведенный препарат образует гель или сгустки, если в растворе есть хлопья или выпал осадок, применять препарат нельзя. О подобных фактах, а также о факте нарушения целостности (герметичности) упаковки следует сообщать производителю.

Для системного и наружного применения: беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к такролимусу.

Для наружного применения: генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона; ламеллярный ихтиоз; кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина"; генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса); детский и подростковый возраст до 16 лет (в зависимости от применяемой лекарственной формы).

• тяжелые нарушения функции печени;
• ДВС-синдром;
• повышенная чувствительность к фактору IX или другим компонентам препарата.

Не рекомендуется применять препарат у больных, имеющих ингибиторы фактора свертывания крови VIII, а также для коррекции нарушений факторов свертывания крови у пациентов с заболеваниями печени, при отмене пероральных антикоагулятнтов.
С осторожностью следует применять препарат у детей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ишемия миокарда, тахикардия, артериальная гипертензия, кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто - желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения сердечного ритма, ЧСС и пульса, инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редко - перикардиальный выпот; очень редко - нарушения эхокардиограммы.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечасто - панцитопения, нейтропения; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, редко - гипопротромбинемия.

Со стороны ЦНС: очень часто - тремор, головная боль, бессонница; часто - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, галлюцинации, психические расстройства; нечасто - кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия, психотические расстройства; редко - повышение мышечного тонуса; очень редко - миастения.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто - катаракта; редко - слепота.

Со стороны органа слуха: часто - шум (звон) в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны ЖКТ; нечасто - паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, панкреатические псевдокисты.

Со стороны печени: часто - повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение почечной функции; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - суставные расстройства.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет; редко - гирсутизм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто - обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний; случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Травмы, отравления, осложнения процедур: часто - первичная дисфункция трансплантата.

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея и маточное кровотечение. Отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, выражающееся в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов, установлено у крыс.

Аллергические реакции: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Со стороны организма в целом: часто - астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня ЩФ в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности ЛДГ в крови, снижение массы тела; редко - жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения; очень редко - увеличение массы жировой ткани.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, желтуха, отсутствие аппетита, вздутие живота.

Со стороны ЦНС: редко - головная боль, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, послеоперационный тромбоз.

Аллергические реакции: редко - жар, озноб, лихорадка, крапивница, анафилактические реакции.

Прочие: редко - потеря массы тела, ощущение покалывания в теле, боль в спине, недомогание, повышение температуры тела, снижение резистентности к инфекционным заболеваниям, появление в крови антител к фактору IX.

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Гемостатический препарат. Является высокоочищенным концентратом человеческого фактора свертывания крови IX, выделенным из крови тщательно отобранных доноров, протестированной на отсутствие ВИЧ, вирусов гепатита В и С, также прошедшей специальную обработку для удаления вышеуказанных и других возможных вирусов. Представляет собой цепочку гликопротеина с молекулярной массой около 68 000 Да.

Восполняет недостаточность фактора свертывания IX и, таким образом, устраняет гипокоагуляцию у пациентов с его дефицитом. Введенный в кровь препарат увеличивает в плазме уровень К-зависимых факторов коагуляции (II, VII, IX, X).

В процессе свертывания крови превращается в активированный фактор IX (фактор IXа), который в комбинации с фактором VIII переводит фактор Х в активную форму Ха. Под воздействием последнего происходит переход протромбина в тромбин, преобразующего фибриноген в фибрин, в результате чего формируется фибриновый сгусток.

Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов - 6-43%). Биодоступность такролимуса составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. Распределение такролимуса в организме человека после в/в введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме около 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98.8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α₁-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. V_d в равновесном состоянии с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47.6 л.

Такролимус обладает низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, - 2.25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4.1 л/ч, 6.7 л/ч и 3.9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

T_1/2 такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний T_1/2 в цельной крови составляет примерно 43 ч.

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. Фармакологическая активность такролимуса практически не зависит от метаболитов.

После в/в и перорального введения ¹⁴С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в кале. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и кале около 1% определялось в неизмененном виде.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При применении Репленина-ВФ при беременности и в период грудного вскармливания осложнений отмечено не было. Тем не менее, применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода и новорожденного.

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В период применения такролимуса следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект такролимуса.

При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Использование в педиатрии

При наружном применении такролимус следует применять в лекарственных формах, соответствующих возрасту ребенка.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем. В период лечения пациенты должны воздерживаться от вождения автотранспорта и работы с механизмами.

Для разведения препарата следует использовать стерильную воду для инъекций.

При введении пациентам препаратов, приготовленных из плазмы человека, нельзя полностью исключить риск заражения известными или еще не известными вирусами. Для уменьшения риска инфицирования осуществляется строгий контроль при отборе крови доноров.

Кроме того, в процессе производства Репленин-ВФ проходит 2 специальных этапа для удаления вирусов:

1. Сольвент/детергентная обработка, разрушающая ВИЧ, вирус гепатита В, вирус гепатита С.
2. Специальная вирусная фильтрация для удаления таких вирусов, как вирус гепатита А и парвовирусы.

Тем не менее, препараты крови человека не могут быть полностью гарантированы от присутствия указанных вирусов, поэтому производитель рекомендует перед началом лечения сделать пациенту прививку от гепатита А и гепатита В.

При применении препаратов фактора IX низкой очистки (концентрат протромбинового комплекса) были случаи тромбоэмболии. На сегодня клинический опыт показывает, что при применении препаратов фактора IX высокой очистки, каковым является Репленин-ВФ, этот риск значительно снижен. Однако, этот потенциальный риск следует учитывать при назначении Репленина-ВФ пациентам с заболеваниями сердца, печени, после недавно перенесенных операций, если в анамнезе были случаи тромбозов или тромбоэмболии или есть основания опасаться образования тромбов или обширных гематом.

В случае аллергических реакций или анафилактических реакций следует немедленно прервать введение препарата и провести при необходимости противошоковую терапию.

У некоторых пациентов с врожденной недостаточностью фактора IX после курса лечения могут образовываться антитела к нему. Это может привести к неэффективности применения препарата. При подозрении на наличие антител к фактору IX следует провести анализы для их выявления, особенно перед предполагаемой операцией.

Следует проверять уровень фактора IX в крови до и после курса лечения, особенно в течение первого курса.

Использование в педиатрии

Следует с особой осторожностью назначать препарат детям.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не известно о влиянии препарата на способность управлять транспортным средством или какими-либо другими механизмами.

После перорального приема такролимус подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир) (при данной комбинации может потребоваться снижение дозы такролимуса). Фармакокинетические исследования показали, что повышение концентрации такролимуса в крови является, прежде всего, следствием повышения биодоступности такролимуса при приеме внутрь, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль.

Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтиндрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.

Рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum).

Клинически значимое взаимодействие наблюдалось с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. T_1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать T_1/2 фенобарбитала и антипирина.

Биодоступность такролимуса могут увеличивать прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроксид магния и алюминия.

Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию (следует избегать одновременного применения калия или калийсберегающих диуретиков в высоких дозах).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию. Вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства).

Сообщений о случаях передозировки препаратом не поступало.