Адваграф и Телебрикс

Для системного применения: предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Для наружного применения: лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

Рентгенологическое обследование:

• внутривенная урография,
• компьютерная томография,
• цифровая ангиография;
• ангиокардиография (вентрикулография, коронарная ангиография).

Дозу и частоту применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.

При проведении внутривенной урографии дозу следует выбирать в зависимости от возраста пациента, его массы тела и функции почек: обычно вводится доза от 1 до 2 мл/кг массы тела. Детям с массой тела менее 20 кг вводят дозу 2-3 мл/кг.

При проведении ретроградной уретроцистографии или надлобковой цистографии дозу выбирают в зависимости от объема мочевого пузыря, с учетом возраста, массы тела, размера сосуда и скорости кровотока. Если в процессе введения развивается побочный эффект, инъекцию следует немедленно прекратить.

В/в экскреторная урография (300 мг йода/мл): 250-390 мг йода/кг пациента, общая доза 100 мл.

Контрастное усиление при компьютерной томографии головы: 100-200 мл (30-60 г йода) для инъекции (300 мг йода/мл) или 86-172 мл для инъекций (350 мг йода/мл).

Контрастное усиление при компьютерной томографии туловища: болюсом, методом быстрой инфузии или путем комбинации этих двух способов: 50-200 мл (15-60 г йода) для инъекций (300 мг йода/мл), или 43-172 мл для инъекций (350 мг йода/мл).

Общая доза 200 мл. Максимальная тотальная доза йода 86 г.

Для системного и наружного применения: беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к такролимусу.

Для наружного применения: генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона; ламеллярный ихтиоз; кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина"; генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса); детский и подростковый возраст до 16 лет (в зависимости от применяемой лекарственной формы).

• тиреотоксикоз;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

Противопоказано субарахноидальное введение препарата.

Телебрикс 30 меглумин следует применять с осторожностью при:

• наличии в анамнезе аллергических реакций (сенная лихорадка, крапивница, пищевая и лекарственная аллергия), бронхиальной астмы;
• печеночной и/или почечной недостаточности;
• хронической сердечной недостаточности или тяжелой дыхательной недостаточности;
• сахарном диабете;
• миеломе;
• анурии;
• феохромоцитоме;
• эмфиземе легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ишемия миокарда, тахикардия, артериальная гипертензия, кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто - желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения сердечного ритма, ЧСС и пульса, инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редко - перикардиальный выпот; очень редко - нарушения эхокардиограммы.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечасто - панцитопения, нейтропения; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, редко - гипопротромбинемия.

Со стороны ЦНС: очень часто - тремор, головная боль, бессонница; часто - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, галлюцинации, психические расстройства; нечасто - кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия, психотические расстройства; редко - повышение мышечного тонуса; очень редко - миастения.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто - катаракта; редко - слепота.

Со стороны органа слуха: часто - шум (звон) в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны ЖКТ; нечасто - паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, панкреатические псевдокисты.

Со стороны печени: часто - повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение почечной функции; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - суставные расстройства.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет; редко - гирсутизм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто - обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний; случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Травмы, отравления, осложнения процедур: часто - первичная дисфункция трансплантата.

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея и маточное кровотечение. Отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, выражающееся в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов, установлено у крыс.

Аллергические реакции: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Со стороны организма в целом: часто - астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня ЩФ в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности ЛДГ в крови, снижение массы тела; редко - жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения; очень редко - увеличение массы жировой ткани.

Побочные реакции могут развиться на ранних сроках, но могут быть и отсроченными.

Реакции легкой и умеренной степени тяжести, проявляющиеся непосредственно после введения препарата могут проявляться как по отдельности, так и в сочетании и заключаются в следующем:

Симптомы со стороны органов дыхания: кашель, чувство стеснения в грудной клетке.

Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота.

Нейросенсорные симптомы: чувство жара, тревога, возбуждение, головная боль.

Кожные симптомы: зуд, локализованная или генерализованная крапивница, кожная сыпь, отек век.

Вслед за этими легкими или умеренной степени тяжести побочными реакциями или одновременно с ними могут возникнуть более серьезные

Аллергические реакции: одышка, снижение АД, реже - анафилактический шок, бронхоспазм, отек гортани, отек легких и, в исключительных случаях, ангионевротический отек.

Сердечно-сосудистые симптомы: нарушения ритма, профузный пот, бледность, цианоз, в исключительных случаях - сердечная недостаточность и сердечно-сосудистый коллапс

Нарушения вентиляции: одышка, отек гортани, бронхоспазм.

Неврологические нарушения: тетания, судороги, отек мозга, кома.

Случайное попадание контрастного вещества в окружающие сосуд ткани может вызвать местную болезненность и воспалительную реакцию.

Терапия при проявлении побочных реакций

При легких и умеренно выраженных побочных реакциях:

• прекратить введение препарата
• контролировать пульс и артериальное давление
• при необходимости ввести антитистаминные препараты и глюкокортикостероиды
• возможно, оксигенотерапия.

Эти симптомы обычно остаются слабовыраженными и быстро купируются.

При серьезных реакциях:

• прекратить введение препарата и контролировать функции дыхания и сердечно-сосудистой системы.

Сердечно-сосудистые нарушения:

Сохранение венозного доступа во время процедуры обследования позволяет провести инфузию больших доз глюкокортикостероида (1-2 г гидрокортизона). Одновременно следует проводить оксигенотерапию, вводить ва- зопрессоры, плазму, электролиты с учетом показателей гемодинамики. При нарастании симптоматики необходимо обеспечить интенсивную терапию в специализированном отделении.

Нарушения вентиляции:

Редкое дыхание с инспираторной одышкой, являющееся проявлением отека гортани, требует эндотрахеальной интубации и введения больших доз глюкокортикостсроидов.

Неврологические нарушения:

Приступы тетанических судорог обычно прекращаются после выдыхания в мешок (дыхания в закрытом контуре) или введения глюконата кальция. Обычные судороги купируются внутримышечным введением диазепама.

Некоторые из этих симптомов могут развиться позднее (через 24-48 часов).

Экстравазальное попадание препарата

Из-за высокой осмоляльностыо контрастного средства, при экстравазальном введении препарата требуется проведение неспецифических местных мероприятий и наблюдение за состоянием кожи.

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Телебрикс 30 меглумин содержит меглумина йокситаламат, который представляет собой водорастворимую соль трийодбензеновой кислоты и является продуктом взаимодействия активного вещества йокситаламовой кислоты и вспомогательного вещества меглумина.

Препарат обладает высокой осмоляльностью: 1710 мосм/кг.

Неионное водорастворимое трийодированное рентгеноконтрастное средство для в/в и в/п введения. Контрастирует сосуды на пути распространения.

Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов - 6-43%). Биодоступность такролимуса составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. Распределение такролимуса в организме человека после в/в введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме около 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98.8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α₁-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. V_d в равновесном состоянии с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47.6 л.

Такролимус обладает низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, - 2.25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4.1 л/ч, 6.7 л/ч и 3.9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

T_1/2 такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний T_1/2 в цельной крови составляет примерно 43 ч.

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. Фармакологическая активность такролимуса практически не зависит от метаболитов.

После в/в и перорального введения ¹⁴С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в кале. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и кале около 1% определялось в неизмененном виде.

После внутрисосудистого введения препарат распределяется в кровяном русле и интерстициальном пространстве.

Препарат не метаболизируется и быстро выводится через почки в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации.

Объем распределения у женщин 7.2 л, у мужчин 10 л; общий клиренс 95.4 мл/мин и 101 мл/мин, почечный клиренс 89.4 мл/мин и 94.9 мл/мин, для женщин и мужчин соответственно.

Начальная фаза быстрого распространения с T_1/2 13.1 мин (у женщин) и 23.5 мин (у мужчин) переходит в фазу элиминации с T_1/2 102 мин (у женщин) и 137 мин (у мужчин).

Связь с белками плазмы незначительна.

У пациентов с почечной недостаточностью препарат может выводиться через альтернативные пути - главным образом, через желчевыводящие пути.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Изолированная перегрузка организма йодом после введения контрастного препарата теоретически может привести к нарушению функции щитовидной железы у плода, если обследование проводится через 14 недель после прекращения менструаций. Однако с учетом обратимости этого эффекта и ожидаемой пользы для матери, связанной с тщательным обследованием по поводу какой-либо патологии, введение обследования во время беременности представляется оправданным.

Этот подход применим как к использованию йодсодержащих контрастных средств, так и ионизирующего излучения.

В настоящее время данные по применению препарата при кормлении грудью отсутствуют, поэтому необходимо на 24 часа прекратить грудное вскармливание в случае введения препарата.

Препарат не следует применять у беременных за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери от его применения перевешивает потенциальный риск для плода.

Подобное исследование назначается врачом в силу необходимости.

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В период применения такролимуса следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект такролимуса.

При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Использование в педиатрии

При наружном применении такролимус следует применять в лекарственных формах, соответствующих возрасту ребенка.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем. В период лечения пациенты должны воздерживаться от вождения автотранспорта и работы с механизмами.

Йодсодержащие контрастные средства могут вызвать легкие, серьезные и фатальные побочные реакции, которые часто возникают на ранних сроках, но иногда могут быть и отсроченными. Они непредсказуемы, но чаще возникают у больных, имеющих в анамнезе аллергические реакции и заболевания: крапивница, бронхиальная астма, экзема, сенная лихорадка, аллергические реакции на пищевые продукты или лекарственные средства, или наличие в анамнезе повышенной чувствительности в ходе ранее проведенного обследования с использованием йодсодержащего контрастного средства. В настоящее время эти реакции нельзя прогнозировать по результатам пробы на чувствительность к йоду или другими методами.

Общие меры предосторожности:

Рекомендуется соблюдать осторожность у больных с тяжелой печеночной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, выраженной дыхательной недостаточностью и анамнестическими данными об аллергии или повышенной чувствительности к йоду. Особая осторожность требуется у больных с гипертиреозом или доброкачественным узловым зобом.

Меры предосторожности, связанные с дегидратацией и функцией почек у больного.

Дегидратация может усиливаться из-за осмотического эффекта этих средств.

У больных с хронической почечной недостаточностью, сахарным диабетом, миеломной болезнью, гиперурикемией и у грудных детей в состоянии дегидратации могут развиться олигурия и анурия. По этой причине у этих больных рекомендуется избегать ограничения потребления воды до проведения обследования и сохранять достаточный диурез.

Введение больших доз рентгеноконтрастного средства с большой скоростью больным с хронической сердечной недостаточностью ведет к транзиторному увеличению осмотической нагрузки на кровообращение. По этой причине этим пациентам необходим мониторинг на протяжении нескольких часов, чтобы выявить какие-либо отсроченные нарушения гемодинамики.

Из-за связанного с применением препарата риска, в ходе диагностической процедуры важно следующее:

• врач должен обеспечить постоянное медицинское наблюдение (в частности, за частотой сердечных сокращений и артериальным давлением);
• необходимо сохранять венозный доступ для неотложной терапии любых побочных реакций.

У пациентов с феохромоцитомой или подозрением на нее перед внутрисосудистым введением препарата следует подготовить соответствующее реанимационное оборудование.

Показатели функции щитовидной железы:

если необходимо определить функцию щитовидной железы, обследование должно проводиться до проведения ангиографии, поскольку последняя приводит к транзиторной массивной перегрузке организма йодом, что подавляет клиренс йода в щитовидной железе и поглощение радиоактивного йода сроком не менее чем на 1 неделю.

Определение белка в моче с использованием сильных кислот после применение трийодированных водорастворимых контрастных средств может дать ложноположительный результат.

Терапия при наступлении побочных реакций или перезодировки

При легких и умеренно выраженных побочных реакциях:

• прекратить введение контраста;
• контролировать пульс и артериальное давление;
• при необходимости ввести антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды, а также начать оксигенотерапию.

При серьезных реакциях:

• прекратить введение контраста и проводить мониторинг функции дыхания и сердечно-сосудистой системы.

Сердечно-сосудистые нарушения

Сохранение венозного доступа во время процедуры обследования позволяет провести инфузию больших доз глюкокортикостероидов (1-2 г гидрокортизона). Одновременно следует проводить оксигенотерапию, вводить вазопрессоры, плазму, электролиты с учетом показателей гемодинамики.

При нарастании симптоматики необходимо обеспечить интенсивную терапию в специализированном отделении.

Нарушения вентиляции

Редкое дыхание с инспираторной одышкой, являющееся проявлением отека гортани, требует эндотрахеальной интубации и введения больших доз глюкокортикоидов. При приступах бронхиальной астмы необходимо внутривенное введение глюкокортикоидов и/или бронхолитиков.

Неврологические нарушения

Приступы тетанических судорог обычно прекращаются после выдыхания в мешок (дыхания в закрытом контуре) или введения глюконата кальция. Обычные судороги купируются внутримышечным введением диазепама.

Поражение почек

Если регидратация и другие необходимые мероприятия окажутся неэффективными, олигурия и анурия могут потребовать проведения диализа.

После перорального приема такролимус подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир) (при данной комбинации может потребоваться снижение дозы такролимуса). Фармакокинетические исследования показали, что повышение концентрации такролимуса в крови является, прежде всего, следствием повышения биодоступности такролимуса при приеме внутрь, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль.

Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтиндрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.

Рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum).

Клинически значимое взаимодействие наблюдалось с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. T_1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать T_1/2 фенобарбитала и антипирина.

Биодоступность такролимуса могут увеличивать прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроксид магния и алюминия.

Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию (следует избегать одновременного применения калия или калийсберегающих диуретиков в высоких дозах).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию. Вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства).

Сочетания препаратов, требующие соблюдения мер предосторожности:

Сочетания препаратов, требующие осторожности:

• Бета-адреноблокаторы

В случае развития шока или выраженного снижение АД при введении йодсодержащего контраста бета-адреноблокаторы подавляют компенсаторные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.

Перед проведением рентгенологического обследования применение бета-адреноблокаторов следует, по возможности, прекратить. Если непрерывность терапии крайне важна для больного, следует иметь наготове соответствующее реанимационное оборудование.

• Диуретики

Если диуретики вызвали дегидратацию, это повышает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при использовании больших доз йодсодержащего контраста. Перед введением йодсодержашего контраста больному следует провести регидратацию.

• Метформин

У больных сахарным диабетом снижение функции почек, вызванное рентгенологическим обследованием, может явиться пусковым фактором развития лактацидоза (молочнокислого ацидоза). Прием метформина следует временно прекратить за 48 часов до и возобновить лишь через 2 дня после рентгенологического обследования.

Сочетания препаратов, которые следует принимать во внимание:

• Интерлейкин II

Риск развития реакции на введение контрастных средств повышается, если больной ранее получал внутривенную терапию интерлейкином II: кожная сыпь или, реже, снижение АД, олигурия и даже почечная недостаточность.

После введения больших доз препарата пациентам, находящимся в состоянии дегидратации, или после введения большой суммарной дозы наблюдались случаи острой почечной недостаточности. Функции основных жизненных органов должны быть восстановлены экстренным назначением симптоматического лечения. Нарушение водно-электролитного баланса может быть компенсировано проведением регидратации. Рекомендуется контролировать показатели функции почек на протяжении трех дней. Если регидратация и другие необходимые мероприятия окажутся неэффективными, олигурия и анурия могут потребовать проведения гемодиализа.