Темозолекс и Этоксисклерол

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией); злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; распространенная метастазирующая меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

Для склерозирования варикозно расширенных вен конечностей, пищевода, желудка, а также геморроидальных узлов, телеангиэктазий периферических и центральных вен.

Применяют в/в и вводят в геморроидальный узел. Дозу, путь введения, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, массы тела пациента и применяемой лекарственной формы, с учетом эффективности терапии и размера склерозируемой области. Следует строго соблюдать методику введения.

В зависимости от распространенности и степени тяжести варикозного расширения вен склерозирующую терапию можно повторять через 1-2 недели.

Повышенная чувствительность к темозоломиду или к дакарбазину; выраженная миелосупрессия; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст - до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью: пожилой возраст (старше 70 лет); выраженные нарушения функции почек или печени.

Повышенная чувствительность к лауромакроголу 400; системные заболевания тяжелого течения в стадии обострения. Для склерозирования варикозно расширенных вен нижних конечностей: состояние иммобилизации; облитерирующие заболевания артерий тяжелого течения (стадии III-IV по Фонтейну); тромбоэмболические заболевания; высокий риск тромбообразования (у больных с наследственной тромбофилией, у больных, имеющих несколько факторов риска тромбоза: использование гормональных контрацептивов или ЗГТ, при ожирении, курении или длительной иммобилизации). Для склерозирования геморроидальных узлов: острое воспаление в анальной области.

С осторожностью

В следующих случаях перед проведением склеротерапии необходимо тщательно оценить степень предполагаемой пользы и риска возможных осложнений: температура тела выше 38 °С; бронхиальная астма или другие явные проявления аллергии; тяжелое соматическое состояние.

Склеротерапию варикозно расширенных вен нижних конечностей следует с осторожностью проводить у больных, имеющих облитерирующие заболевания артерий II стадии по Фонтейну, если лечение проводится с косметической целью (телеангиэктазии); отеки нижних конечностей, не поддающиеся компрессионным методам терапии; воспалительные заболевания кожи в месте планируемого введения лауромакрогола 400; симптомы микроангиопатии или нейропатии; ограниченную подвижность (больных, не способных, согласно рекомендациям, ходить в течение 30 мин после введения лауромакрогола 400).

Склеротерапию геморроидальных узлов следует с осторожностью проводить у больных, имеющих хронические воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона); известную предрасположенность к тромбозам.

Инфекционные заболевания: кандидоз слизистой оболочки полости рта, Herpes simplex, Herpes zoster, фарингит, раневая инфекция, реактивация инфекций.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: миелодиспластический синдром, вторичные злокачественные новообразования, включая миелолейкоз.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, длительная панцитопения, апластическая анемия, петехии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, кровоизлияния, ощущение сердцебиения, повышение АД, кровоизлияние в мозг, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, бронхит, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, дыхательная недостаточность.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, гипергликемия, несахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны кожи и подкожных тканей: повышенное потоотделение, алопеция, сыпь, дерматит, сухость кожи, зуд кожи, отек лица, эритема, экзантема, реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны нервной системы: головная боль, беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, невропатия, парестезии, сонливость, нарушения речи, тремор, ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, амнезия, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, эпилептический статус, периферические нейропатии, паросмия, жажда.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечная слабость, боль в спине, скелетно-мышечные боли, миалгия, миопатия.

Со стороны органа зрения: боль в глазах, гемианопсия, нарушения зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения, диплопия.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, недержание мочи, дизурия.

Со стороны половой системы: импотенция, вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: ухудшение слуха, звон в ушах, боль в ушах, гиперакузия, средний отит, глухота, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, запор, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса, недержание кала, гастроэнтерит, геморрой, изменение цвета языка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение активности ГГТ, ферментов печени, гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, снижение массы тела, повышение массы тела.

Общие реакции: повышенная утомляемость, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром, аллергические реакции (включая анафилаксию, ангионевротический отек), приливы жара к телу, астения, общее недомогание, озноб.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактический шок, ангионевротический отек, генерализованная кожная сыпь, бронхиальная астма.

Со стороны нервной системы: очень редко - преходящее нарушение мозгового кровообращения, головная боль, мигрень, локальные парестезии, потеря сознания, дезориентация, головокружение.

Со стороны органа зрения: очень редко - преходящие нарушения зрения в виде мигренеподобных симптомов (двоение в глазах, «мелькание мушек» перед глазами, непереносимость света и ослабление зрения).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - неоваскуляризация, гематома; нечасто - тромбофлебит поверхностных вен, флебит; редко - тромбоз глубоких вен, интрагеморроидальный тромбоз (при склеротерапии геморроидальных узлов), кровотечения; очень редко - остановка сердца, сердцебиение, тромбоэмболия легочной артерии, синокаротидный обморок, сосудистый коллапс, васкулит, повышение или снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - одышка, ощущение дискомфорта в грудной клетке, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - воспаление в перианальной области (при склеротерапии геморроидальных узлов); очень редко - изменение вкуса, тошнота.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - эректильная дисфункция (при склеротерапии геморроидальных узлов).

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боли в конечностях.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - гипертрихоз (в области склеротерапии).

Местные реакции: часто - гиперпигментация кожи в месте введения, экхимозы, ощущение жжения в месте введения, боль в месте инъекции (кратковременная), тромбоз в месте инъекции (локальный итраварикозный сгусток крови); нечасто - некроз, уплотнение, отек.

Общие реакции: очень редко - лихорадка, "приливы" крови к коже лица, астения.

Прочие: нечасто - повреждение нерва в области введения средства.

Местные побочные реакции (например, некрозы), в частности, кожи и подлежащих тканей (и, в редких случаях, нервов) были зарегистрированы при случайном введении лауромакрогола 400 в окружающие вену ткани (паравазальная инъекция). Риск этих осложнений возрастает по мере увеличения концентрации и объема вводимого средства.

При склерозировании геморроидальных узлов во время и после инъекции в месте введения могут наблюдаться побочные реакции в виде жжения, боли, дискомфорта и чувства давления, особенно у мужчин при введении лауромакрогола 400 в узел, расположенный на 11 часах (область предстательной железы). Эти боли, как правило, кратковременны, в редких случаях сохраняются в течение 2-3 дней.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, имеет имидазотетразиновую структуру.

В системном кровотоке при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Лауромакрогол 400 (полидоканол) повреждает эндотелий сосудов, вызывая денатурацию белков. Степень повреждения эндотелия зависит от концентрации и объема введенного средства.

Давящая повязка, которая накладывается сразу же после введения лауромакрогола 400, сдавливает стенки вен и, таким образом, предотвращает чрезмерное тромбообразование и реканализацию первоначально сформированного пристеночного тромба. Формируемый таким образом фиброзный рубец обеспечивает склерозирование вены.

Лауромакрогол 400 обладает также анестезирующими свойствами. Он не только снижает местную возбудимость чувствительных рецепторов, но и прерывает обратную связь через чувствительные нервные волокна, что обуславливает отсутствие болей при склеротерапии.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. C_max темозоломида в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (минимум - через 20 мин) после приема однократной дозы. При приеме вместе с пищей наблюдалось снижение С_max на 33% и уменьшение AUC на 9%. Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и поступает в спинномозговую жидкость. Связывание с белками плазмы составляет 10-20%. T_1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Быстро выводится из организма главным образом почками. Через 24 ч после приема внутрь около 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида или неидентифицированных полярных метаболитов.

.

T_1/2 лауромакрогола 400 двухфазный с конечным периодом 4.09 ч; общий клиренс — 11.7 л/ч; 89 % от общей дозы выводится из крови в течение первых 12 ч. Данных о поступлении лауромакрогола 400 в грудное молоко нет.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Отсутствуют данные о применении лауромакрогола 400 у беременных. В исследованиях на животных показано наличие репродуктивной токсичности, но тератогенный потенциал не выявлен. Применение при беременности показано только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данных о поступлении лауромакрогола 400 в грудное молоко нет. В случае необходимости проведения склерозирующей терапии в период грудного вскармливания рекомендуется на 2-3 дня прекратить кормление грудью после введения лауромакрогола 400.

Противопоказано применение у детей в возрасте 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью следует применять у больных пожилого возраста (т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых).

Тошнота и рвота часто связаны с применением темозоломида, в связи с чем рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, которые испытали тяжелую (класс 3 или 4) рвоту в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.

При лечении темозоломидом отмечались случаи развития печеночной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. В связи с этим перед началом лечения необходимо проводить контроль функции печени. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности со смертельным исходом. В середине цикла лечения необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения темозоломида.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения темозоломидом и как минимум в течение 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения темозоломида пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Введение лауромакрогола 400 должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения веносклерозирующей терапии.

Склерозирующие лекарственные средства нельзя вводить внутриартериально, так как это может привести к тяжелым некрозам и вынужденной ампутации. В подобных случаях следует срочно привлечь специалиста по сосудистой хирургии.

Показания для применения всех склерозирующих препаратов в области лица должны быть проанализированы тщательнейшим образом в связи с тем, что интравазальные инъекции могут изменить давление в артериях и привести к необратимому нарушению зрения (слепоте).

В некоторых участках тела, таких как стопа и лодыжка, риск случайного внутриартериального введения лауромакрогола 400 повышен, поэтому при склерозировании сосудов в данных анатомических областях рекомендуется использовать только небольшое количество данного средства в самой низкой концентрации.

Склеротерапия геморроидальных узлов не должна вызывать болевых ощущений при правильно проводимых инъекциях лауромакрогола 400, т.к. в этой области отсутствуют чувствительные нервные волокна.

При одновременном применении темозоломида с вальпроевой кислотой наблюдается слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Про одновременном применении темозоломида с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на костный мозг, возможно повышение риска развития миелосупрессии.

При одновременном применении лауромакрогола 400 с другими анестезирующими средствами, в т.ч. средствами для общей анестезии, действие этих препаратов на сердечно-сосудистую систему может усиливаться (брадикардия, артериальная гипотензия).