Темомид и Фентадол Резервуар

• впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией):
• злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
• распространенная метастазирующая злокачественная меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

Хронический болевой синдром сильной и средней степени выраженности:

• боли, вызванные онкологическим заболеванием;
• болевой синдром неонкологического генеза, требующий многократного обезболивания наркотическими анальгетиками (например, невропатия, артрит и артроз, «фантомные» боли после ампутации конечностей).

Темомид принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет): первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темомид применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости.

Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:

• абсолютное число нейтрофилов - не ниже 1500/мкл,
• число тромбоцитов - не менее 100 000/мкл,
• критерий общей токсичности (по шкале Common Toxicity Criteria - СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при комбинированном лечении с лучевой терапией

Возобновление приема препарата Темомид возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, критерий общей токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия применяется через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: Темомид назначают в дозе 150 мг/м в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темомид может быть увеличена до 200 мг/м²/сут, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл.

Если в цикле 2 доза препарата Темомид не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат применяется и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темомид осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.

Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3.

На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести общий аназиз крови с подсчетом формулы и количества тромбоцитов. Отмену или снижение дозы препарата Темомид следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темомид при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при адъювантной терапии

* Препарат Темомид следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темомид назначают в дозе 200 мг/м² 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темомид при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

Начинать лечение препаратом Темомид можно только при абсолютном числе нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100 000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м². Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом следует прекратить.

Доза препарата Фентадол Резервуар подбирается индивидуально в зависимости от состояния пациента, эффективность дозы должна регулярно оцениваться после каждой аппликации ТТС.

ТТС наносится на неповрежденную и необлученную поверхность кожи с минимальным волосяным покровом: грудь, спина, плечи. При необходимости удаления волосяного покрова - его следует состричь (не сбривать!). Если перед нанесением ТТС место аппликации необходимо вымыть, то это следует сделать с помощью чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла, спирт или другие средства, т.к. они могут вызвать раздражение кожи или изменить ее свойства.

Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой. Т.к. ТТС защищена водонепроницаемой наружной защитной пленкой, ее можно не снимать при кратковременном пребывании под душем.

Перед применением ТТС необходимо тщательно проверить на предмет повреждений: разрезанные или поврежденные каким-либо другим способом ТТС не должны использоваться!

Препарат Фентадол Резервуар следует использовать сразу после извлечения из герметичной оригинальной упаковки:

1. Отделить часть защитной пленки с тыльной стороны ТТС.

2. Наложить свободную от пленки часть ТТС на выбранный участок кожи и хорошо прижать ее.

3. Снять оставшуюся часть защитной пленки, не касаясь пальцами липкого слоя.

4. После удаления всей защитной пленки нужно плотно прижать ТТС ладонью в месте аппликации примерно на 30 секунд. Следует убедиться, что ТТС плотно прилегает к коже, особенно по краям. При необходимости может использоваться дополнительная фиксация ТТС.

5. После аппликации ТТС Фентадол Резервуар необходимо вымыть руки чистой водой (без мыла).

ТТС следует наклеивать на 72 ч, после чего ее необходимо поменять на новую (в исключительных случаях замена ТТС производится через 48 ч, но не ранее!). Новую ТТС всегда следует накладывать на другой участок кожи, не захватывая место предыдущей аппликации. На то же место аппликации ТТС можно накладывать повторно не ранее чем через 7 дней.

Анальгезирующий эффект может сохраняться еще в течение некоторого времени после удаления ТТС.

ТТС Фентадол Резервуар не следует делить или разрезать!

Если после удаления ТТС на коже имеются ее остатки, необходимо удалить их при помощи большого количества воды с мылом.

Нельзя использовать спирт и другие растворители для этой цели, т.к. органические растворители (благодаря эффекту ТТС) могут проникнуть через кожу.

Подбор начальной дозы

Начальная доза препарата Фентадол Резервуар подбирается индивидуально, исходя из предшествующего использования наркотических анальгетиков, а также с учетом возможного развития толерантности и ее степени, сопутствующего медикаментозного лечения, общего состояния больного (в т.ч. площадь поверхности тела, возраст, степень истощения).

Пациенты, ранее не принимавшие наркотические анальгетики

При отсутствии ранее проводившегося лечения наркотическими анальгетиками рекомендуется начинать лечение с малых доз - 25 мкг/ч препарата Фентадол Резервуар.

Доза может быть впоследствии уменьшена или увеличена при необходимости на 12.5-25 мкг/ч для достижения наименьшей эффективной дозы препарата Фентадол Резервуар в зависимости от эффекта и необходимости в дополнительной анальгезии (см. Таблицу №1 «Перевод в эквивалентную анальгезирующую дозу» и Таблицу №2 «Рекомендуемая доза препарата Фентадол Резервуар.)

Пациенты, ранее принимавшие наркотические анальгетики

При переходе с перорального или парентерального приема наркотических анальгетиков на препарат Фентадол Резервуар у пациентов с толерантностью к наркотическим анальгетикам первоначальная доза рассчитывается следующим образом:

• определяют суммарную суточную дозу ранее применяемых наркотических анальгетиков;
• полученную суммарную дозу переводят в соответствующую пероральную дозу морфина с использованием Таблицы №1 «Перевод в эквивалентную анальгезирующую дозу»;
• соответствующую дозу фентанила определяют с использованием Таблицы №2 «Рекомендуемая доза препарата Фентадол Резервуар» (в зависимости от суточной пероральной дозы морфина).

Доза может быть впоследствии уменьшена или увеличена при необходимости на 12.5-25 мкг/ч для достижения минимальной эффективной дозы препарата Фентадол Резервуар в зависимости от реакции и необходимости в дополнительной анальгезии. Все внутримышечные (в/м) и пероральные дозы наркотических анальгетиков, приведенных в Таблице №1, эквивалентны по анальгезирующему эффекту 10 мг морфина в/м.

Таблица 1. Перевод в эквивалентную анальгезирующую дозу

Таблица 2. Рекомендуемая доза препарата Фентадол Резервуар (в зависимости от суточной пероральной дозы морфина)

Начальная оценка максимального анальгезирующего эффекта препарата Фентадол Резервуар может быть проведена не ранее чем через 24 ч после аппликации. Это ограничение связано с тем, что повышение концентрации фентанила в сыворотке в первые 24 ч после аппликации происходит постепенно. Поэтому для успешного перехода с одного препарата на другой, предыдущую анальгезирующую терапию следует отменять постепенно после аппликации начальной дозы препарата Фентадол Резервуар до тех пор, пока его анальгезирующее действие не стабилизируется.

В первые 12 ч после назначения ТТС с фентанилом, пациенты должны продолжать получать наркотические анальгетики в предыдущей дозе; если применение превышает 12 ч этот анальгетик назначается в соответствии с необходимостью. Подбор дозы и поддерживающая терапия

ТТС следует заменять новой каждые 72 ч. Доза подбирается индивидуально до достижения необходимого анальгезирующего эффекта.

Если через 48-72 ч после аппликации начальной дозы происходит существенное снижение анальгезирующего эффекта, то замена ТТС может потребоваться через 48 ч.

Доза 25 мкг/ч обычно является достаточной для подбора дозы в нижнем диапазоне доз. Если анальгезия оказалась недостаточной к концу периода действия первой аппликации, то дозу можно увеличивать каждые 3 дня до достижения необходимого эффекта.

Обычно за 1 раз доза увеличивается на 12.5-25 мкг/ч, однако, необходимо учитывать состояние пациента и необходимость в дополнительной анальгезии.

Для достижения дозы более 100 мкг/ч можно одновременно использовать несколько ТТС.

При возникновении "прорывающихся" болей пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозы наркотических анальгетиков короткого действия. Если требуемая доза препарата Фентадол Резервуар превышает 300 мкг/ч, следует рассмотреть возможность применения дополнительных или альтернативных методов анальгезии или альтернативных способов введения наркотических анальгетиков. Применение препарата Фентадол Резервуар у особых групп пациентов У пожилых, истощенных и ослабленных пациентов, а также у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью при необходимости доза должна быть снижена. Прекращение лечения препаратом Фентадол Резервуар

Если необходимо прервать применение ТТС, то замену на любые другие наркотические анальгетики следует проводить постепенно, начиная с низкой дозы и медленно ее повышая. Это связано с тем, что содержание фентанила в сыворотке крови после удаления ТТС снижается постепенно; для снижения концентрации фентанила в сыворотке крови на 50% требуется, по меньшей мере, 17 ч. Отмена наркотических анальгетиков должна проводиться постепенно во избежание синдрома "отмены" (тошнота, рвота, диарея, беспокойство и мышечный тремор).

• повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину;
• выраженная миелосупрессия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью

• пожилой возраст (старше 70 лет);
• выраженная почечная или печеночная недостаточность;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• угнетение дыхательного центра, в том числе острое угнетение дыхания;
• ТТС не следует применять для лечения острой или послеоперационной боли вследствие отсутствия возможности подбора адекватной дозы в короткий период времени и вероятности развития опасного для жизни угнетения дыхания;
• одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), как в течение всего периода применения ингибиторов МАО, так и в течение 14 дней после их отмены;
• раздражение и нарушение целостности кожных покровов, лучевой дерматит в месте предполагаемой аппликации;
• диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного приемом цефалоспоринов, линкозамидов, пенициллинов;
• токсическая диспепсия;
• тяжелые поражения ЦНС;
• кишечная непроходимость;
• тяжелая бронхиальная астма или острый приступ бронхиальной астмы;
• период родовых схваток и родов (включая кесарево сечение), в связи с вероятностью угнетением дыхания плода/новорожденного;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам ТТС.

С осторожностью: дыхательная недостаточность (пневмония, ателектаз и инфаркт легкого, бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, склонность к бронхоспазму), внутричерепная гипертензия, опухоли мозга, черепно-мозговая травма, брадиаритмия, артериальная гипотензия, почечная и печеночная недостаточность, почечная или печеночная колика (в т.ч. в анамнезе), желчнокаменная болезнь, гипотиреоз, пожилые, истощенные и ослабленные пациенты, острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза, общее тяжелое состояние пациента, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, лекарственная зависимость (в том числе наркотическая), алкоголизм, суицидальная наклонность, гипертермия, одновременный прием инсулина, ГКС, гипотензивных лекарственных средств.

Перечисленные ниже нежелательные явления, описанные в литературе и отмеченные при приеме Темомида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10 %), часто (>1 %, <10 %). нечасто (>0.1 %, <1 %), редко (>0,01 %, <0,1 %) и очень редко (<0,01 %).

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые).

Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией)

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лейкопения, лимфопсния, тромбоцитопения; нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны сердца: часто - отеки, в т.ч. отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния; нечасто - повышение артериального давления, мозговое кровоизлияние.

Со стороны ЖКТ: очень часто - анорексия, запор, тошнота, рвота; часто - гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия. стоматит, нарушение вкуса; нечасто - гипергликемия, увеличение массы тела, изменение цвета языка.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ; нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, ACT, ферментов печени.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа; редко - пневмонит, интерстициальный пневмонит, фиброз легких.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): часто - реакции гиперчувствителыюсти (кожная сыпь, зуд); очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, анафилаксия, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: часто - кандидоз полости рта, инфекция, вызванная Herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечная слабость; нечасто - боль в спине, костно-мышечная боль, миалгия, миопатия.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль, часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, судороги, ухудшение памяти, периферическая нейропатия, парестезии, афазия, ажитация, сонливость, расстройство речи, тремор; нечасто - апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, амнезия, атаксия, нарушение походки, нарушение координации, гемипарез, гемиплегия, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, парестезии, паросмия, жажда.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха; нечасто - боль в ухе, гиперакузия, звон в ушах, средний отит.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, боль в глазах, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - Синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - частое мочеиспускание, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): нечасто - импотенция.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - дерматит, сухость кожи, отек лица; нечасто - реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение; нечасто - приливы жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.

Адъювантная фаза лечения

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто - лимфопения, петехии.

Со стороны сердца: часто - отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто - анорексия. запор, тошнота, рвота; часто - повышение активности АЛТ, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса, гиперкалиемия; нечасто - гипергликемия, гипокалиемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит; редко - пневмонит, интсрстициальный пневмонит, фиброз легких.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): часто - реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, зуд); очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, анафилаксия, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта; нечасто - заболевания, вызванные Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобный синдром, другая инфекция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия, костно-мышечная боль, миалгия. мышечная слабость, боль в спине, миопатия.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль, судороги; часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, депрессия, головокружение, нарушение равновесия, нарушение координации, атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, афазия, дисфазия, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия, парестезии, ажитация, сонливость, тремор, галлюцинации, амнезия, гемиплегия, гиперестезия.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто - глухота, боль в ухе, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения, боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - Синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - недержание мочи; нечасто - дизурия.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): нечасто - импотенция, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит, боль в молочной железе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - сухость кожи, зуд кожи; нечасто - эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, отек лица.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, озноб, болевой синдром, лучевое поражение, астения, ухудшение состояния.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения. лейкопения, анемия; редко - миелодиспластический синдром; очень редко - продолжительная панцитопения с риском развития апластической анемии. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно при глиоме и 20% и 22% соответственно при меланоме. Госпитализация больного и/или отмена темозоломида при этом потребовалась в 8 % и 4 % случаев соответственно при глиоме и в 3 % и 1,3 % - при меланоме. Угнетение костного мозга развивапось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны сердца: часто - отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, анорексия. запор; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы; нечасто - гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): очень редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, экзантему, эритродермию, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественную экссудативную эритему (синдром Стивснса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): очень редко - необратимое бесплодие.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд, алопеция, петехии.

Злокачественные новообразования: очень редко - вторичные злокачественные процессы, включая лейкемию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; нечасто - увеличение массы тела.

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Со стороны нервной системы и органов чувств:

Очень часто: головная боль, головокружение, сонливость (в т.ч. у новорожденных);

Часто: седация, анорексия, спутанность сознания, тревога, нервозность, непроизвольные мышечные сокращения, гипестезия;

Нечасто: эйфория, амнезия, бессонница, галлюцинации, ажитация, тремор, парестезия, нарушение речи;

Редко: амблиопия;

Очень редко: нарушение координации движений, судороги (включая клонические судороги и большой эпилептический припадок), депрессия, беспокойство, бред, состояния возбуждения, астения, половая дисфункция, синдром "отмены".

Со стороны дыхательной системы:

Часто: зевота, ринит;

Нечасто: одышка, гиповентиляция;

Очень редко: угнетение дыхания (в т.ч. дыхательная недостаточность, апноэ и брадипноэ), диспноэ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Часто: ощущение сердцебиения;

Нечасто: тахикардия, брадикардия, повышение или снижение АД;

Редко: аритмия, вазодилатация.

Со стороны пищеварительной системы:

Очень часто: тошнота, рвота, запор;

Часто: сухость во рту, диспепсия, боли в области живота;

Нечасто: диарея;

Редко: икота;

Очень редко: кишечная непроходимость, болезненный метеоризм.

Со стороны мочевыводящей системы:

Нечасто: задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей, спазм мочеточников;

Очень редко: олигурия, цисталгия.

Аллергические реакции:

Нечасто: зуд;

Очень редко: анафилаксия.

Дерматологические реакции:

Очень часто: усиленное потоотделение;

Часто: кожная реакция в месте апплиуации;

Нечасто: сыпь, эритрема. Сыпь, эритрема и зуд в месте аппликации в большинстве случаев исчезают в течение одного дняпосле удаления ТТС.

Прочие:

Нечасто: конъюктвит, усталость, недомогоание, гриппоподобные симптомы;

Редко: озноб, периферические отеки.

При длительном применении фентанила, как и при применении других наркотических анальгетиков, могут развиться толерантность, физическая и психическая зависимость, кратковременная ригидность мышц (в том числе грудных). При переходе от ранее принимаемых наркотических анальгетиков к применению препарата Фентадол Резервуар или в случае внезапного прекращения терапии возможен синдром "отмены", который характеризуется тошнотой, рвотой, диареей, тревогой состоянием и ознобом.

Темомид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).

Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фентанил - опиоидный анальгетик, агонист опиоидных рецепторов (преимущественно μ-рецепторы) ЦНС, спинного мозга и периферических тканей. Повышает активность антиноцицептивной системы, повышает порог болевой чувствительности.

Основными терапевтическими эффектами препарата являются анальгезирующий и седативный.

Продолжительность действия препарата - 72 ч.

Оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный центр. Повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, сфинктера Одди), снижает перистальтику кишечника, улучшает всасывание воды из ЖКТ.

Практически не оказывает влияния на АД, снижает почечный кровоток.

В крови повышает концентрацию амилазы и липазы; снижает концентрацию соматотропного гормона (СТГ), катехоламинов, кортизола, пролактина. Способствует наступлению сна (преимущественно в связи со снятием болевого синдрома). Вызывает эйфорию. Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгезирующему действию имеет значительные индивидуальные различия.

Минимальная эффективная анальгезирующая концентрация фентанила в плазме у пациентов, не применявших ранее наркотических анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл, при концентрациях фентанила в сыворотке выше 2 нг/мл возрастает вероятность развития побочных эффектов.

В отличие от других наркотических анальгетиков значительно реже вызывает гистаминовые реакции.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) является лекарственной формой для поддержания постоянного высвобождения фентанила в течение 72 ч.

Всасывание

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. C_max активного вещества в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. Прием препарата Темомид вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33 % и уменьшение площади под фармакокинетической кривой (AUC) на 9 %. После перорального приема препарата Темомид средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата.

Распределение

Действующее вещество препарата Темомид - темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Объем распределения (V_d) не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16 %).

Выведение

Быстро выводится из организма почками. T_1/2 активного вещества составляет примерно 1,8 ч. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АПК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Связь с белками плазмы - 80-89% (преимущественно с альбуминами и липопротеинами, зависит от рН плазмы). Объем распределения - 60-80 л (3.1-7.8 л/кг). Несвязанная с белками плазмы крови фракция фентанила в плазме составляет 13-21%.

После аппликации ТТС фентанил накапливается в жировой ткани и мышцах и затем медленно высвобождается в кровь. Высвобождение фентанила происходит с постоянной скоростью в течение 72 ч, при этом терапевтическая концентрация в сыворотке крови постепенно повышается в первые 12-24 ч и остается относительно постоянной в течение оставшегося периода.

Концентрация фентанила в плазме крови пропорциональна площади ТТС.

После повторных аппликаций достигается равновесная концентрация в плазме крови, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера. После удаления ТТС концентрация фентанила в плазме крови постепенно снижается, при этом T_1/2 составляет приблизительно 17 ч (13-22 ч). Продолжающаяся абсорбция фентанила из кожи (в большей степени характерно после 4 аппликации) объясняет медленное исчезновение препарата из плазмы крови. У пожилых, истощенных или ослабленных пациентов клиренс фентанила может быть снижен, что приводит к удлинению T_1/2 фентанила.

Фентанил метаболизируется преимущественно в печени (путем N-дезалкилирования и гидроксилирования) с участием цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4), а также в. почках, кишечнике и надпочечниках. Основной метаболит норфентанил является неактивным.

Выводится почками (75% - в виде метаболитов и 10% - в неизмененном виде) и с желчью (9% - в виде метаболитов).

Проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), плаценту и в грудное молоко.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Данных относительно применения ТТС, содержащую фентанил, у беременных женщин недостаточно.

Фентанил во время беременности следует использовать только в случае острой необходимости, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Длительное применение ТТС с фентанилом во время беременности может вызывать синдром "отмены" у новорожденных.

Фентанил не следует принимать во время родовых схваток и родов (включая кесарево сечение), т.к. фентанил проникает через плаценту и может вызвать угнетение дыхания плода или новорожденного.

Фентанил выделяется с грудным молоком и может вызвать седативные эффекты и угнетение дыхания у вскармливаемого грудью ребенка. Следовательно, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (на все время применения и в течение 72 ч после удаления ТТС).

Противопоказано применение у детей в возрасте 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью следует применять у больных пожилого возраста (т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых).

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темомид возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темомид. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темомид повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темомид, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих Темомид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Фармакокинетические показатели препарата Темомид у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о применении препарата Темомид у больных с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что больным даже с тяжелой степенью нарушения функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темомид таким пациентам следует проявлять осторожность.

У пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пациентам пожилого возраста Темомид следует назначать с осторожностью.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения Темомидом, и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения Темомидом, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Фентадол Резервуар может использоваться только высококвалифицированным персоналом в условиях специализированного стационара, как часть комплексного лечения болевого синдрома у пациентов при условии адекватной медицинской, социальной и психологической оценки их состояния.

Препарат Фентадол Резервуар нельзя назначать для купирования острой или послеоперационной боли, т.к. отсутствует возможность подбора адекватной дозы для кратковременного применения. Существует вероятность возникновения и развития серьезной и угрожающей жизни гиповентиляции легких (или угнетения дыхания) в результате применения ТТС.

Пациентам, у которых отмечались тяжелые побочные эффекты на фоне использования ТТС, требуется тщательный контроль их состояния еще в течение 24 ч после удаления ТТС, т.к. концентрация фентанила в плазме снижается постепенно и ее 50% снижение достигается в течение приблизительно 17 ч (13-22 ч). Препарат Фентадол Резервуар следует хранить в недоступных для детей местах как до, так и после использования! ТТС Фентадол Резервуар не следует делить или разрезать на части!

Применение у пациентов, ранее не принимавших наркотические анальгетики

При применении ТТС Фентадол Резервуар у пациентов, ранее не принимавших наркотические анальгетики очень редко отмечались случаи значительного угнетения дыхания и/или смерти при применении в качестве начальной анальгезирующей терапии. Риск развития серьезной или угрожающей жизни гиповентиляции существует даже в случае применения минимальной дозы ТТС Фентадол Резервуар в качестве начальной анальгезирующей терапии у пациентов, ранее не принимавших наркотические анальгетики.

Рекомендуется применять препарат Фентадол Резервуар у пациентов, демонстрирующих толерантность к наркотическим анальгетикам.

Угнетение дыхания

Как и при применении других сильнодействующих наркотических анальгетиков, при применении препарата Фентадол Резервуар у некоторых пациентов может отмечаться выраженное угнетение дыхания. Пациентов следует тщательно контролировать для выявления подобных эффектов. Угнетение дыхания может продолжаться и после удаления ТТС Фентадол Резервуар. Степень угнетения дыхания увеличивается с повышением дозы препарата Фентадол Резервуар.

Хронические заболевания легких

ТТС Фентадол Резервуар может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов у пациентов с хроническими обструктивными и другими заболеваниями легких (снижать возбудимость дыхательного центра и ослаблять дыхание).

Повышение внутричерепного давления

ТТС Фентадол Резервуар следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания СО₂ (пациенты с повышением внутричерепного давления, нарушением сознания и комой). ТТС Фентадол Резервуар следует применять с осторожностью у пациентов с внутричерепными опухолями.

Сердечно-сосудистые заболевания

Фентанил может вызвать брадикардию и поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с брадиаритмией. У пациентов с артериальной гипотензией ТТС Фентадол Резервуар следует применять с осторожностью.

Заболевания печени

Поскольку фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, заболевания печени могут привести к замедлению выведения препарата из организма. У пациентов с циррозом печени при однократном применении препарата Фентадол Резервуар не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя концентрация фентанила в сыворотке крови имела тенденцию к повышению. Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов передозировки фентанила. В этом случае необходимо снижение дозы препарата Фентадол Резервуар.

Наркотические анальгетики могут повышать тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и желчевыводящих путей. Фентадол Резервуар следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной коликой в анамнезе.

Заболевания почек

Менее 10% фентанила выводится почками в неизмененном виде, известных активных метаболитов, которые выводились бы почками нет.

Данные, полученные при в/в фентанила у пациентов с почечной недостаточностью, позволяют предположить, что объем распределения фентанила может изменяться при гемодиализе, что может повлиять на концентрацию фентанила в сыворотке крови. Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении. При появлении симптомов передозировки необходимо снизить дозу ТТС Фентадол Резервуар.

При переходе с длительного лечения морфином на трансдермальное введение фентанила может возникать синдром "отмены", несмотря на адекватное анальгезирующее действие препарата. При появлении синдрома "отмены" рекомендуется введение пациентам морфина короткого действия в низких дозах.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4

При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, ритонавир, кетоконазол, итраконазол, тролеандомицин, кларитромицин, нелфинавир, нефадозон, верапамил, дилтиазем и амиодарон) может повышаться концентрация фентанила в плазме, что может усилить или продлить как терапевтическое действие, так и побочные реакции, в частности вызвать тяжелое угнетение дыхания. В таких ситуациях следует тщательно наблюдать за пациентом. Исходя из этого, совместное применение ТТС с фентанилом с ингибиторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется при отсутствии тщательного мониторинга пациентов. Пациенты, которым назначен ТТС Фентадол Резервуар одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4, должны наблюдаться на предмет возникновения признаков угнетения дыхания; может потребоваться коррекция дозы.

Применение у пожилых пациентов

Данные, полученные при исследованиях в/в введения фентанила, позволяют предположить, что у пожилых пациентов может снижаться клиренс и удлиняться T_1/2 фентанила. Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к фентанилу, чем молодые пациенты. В ходе исследований ТТС Фентадол Резервуар фармакокинетика фентанила у пожилых пациентов значительно не отличалась от фармакокинетики у молодых пациентов, хотя концентрация в сыворотке была несколько выше. Пожилые пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы ТТС Фентадол Резервуар.

Применение у истощенных и ослабленных пациентов

Поскольку у истощенных и ослабленных пациентов может снижаться клиренс и удлиняться T_1/2 фентанила, они нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы ТТС Фентадол Резервуар.

Лекарственная зависимость и возможность злоупотребления

При повторном введении наркотических анальгетиков возможно развитие толерантности, а также физической и психической зависимости. Ятрогенная зависимость при применении наркотических анальгетиков отмечается редко. Как и при применении других наркотических анальгетиков, возможны случаи злоупотребления фентанилом. Злоупотребление или преднамеренное использование препарата Фентадол Резервуар не по назначению могут привести к передозировке и/или к смерти. Пациенты, находящиеся в группе повышенного риска злоупотребления наркотическими анальгетиками должны находиться под тщательным наблюдением.

Гипертермия/внешние источники тепла

Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что концентрация фентанила в сыворотке крови может повышаться примерно на 1/3 при повышении температуры тела до 40°С. Поэтому пациенты с гипертермией должны находиться под тщательным наблюдением для выявления характерных побочных эффектов фентанила и, при необходимости, последующей коррекции дозы. Всем пациентам на фоне лечения необходимо избегать прямого воздействия внешних источников тепла, таких как нагревательные лампы, лампы для загара, интенсивные солнечные ванны, грелки, сауны, ванны с горячей водой, на место аппликации ТТС Фентадол Резервуар.

Перед посещением сауны ТТС всегда следует снимать. Прием сауны возможен только при замене ТТС (с интервалом в 72 ч). Новая ТТС должна накладываться на холодную и абсолютно сухую кожу.

Прекращение применение препарата Фентадол Резервуар

При необходимости прекращения применения ТТС Фентадол Резервуар, замену данного препарата другими наркотическими анальгетиками следует проводить постепенно, начиная с низких доз, вследствие постепенного снижения концентрации фентанила после удаления ТТС Фентадол Резервуар, при котором 50% снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает около 17 ч. Отмена препарата всегда должна быть во избежание развития синдром "отмены".

Влияние на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

ТТС Фентадол Резервуар может влиять на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как вождение автотранспорта или работа с техникой. В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Инструкция по утилизации

Необходимо плотно сложить использованную ТТС пополам клейкой стороной внутрь и вернуть лечащему врачу для утилизации в установленном порядке. Неиспользованные ТТС также необходимо вернуть лечащему врачу для утилизации. До начала использования ТТС Фентадол Резервуар следует хранить в оригинальной упаковке.

Прием препарата Темомид совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином. карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение препарата Темомид совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

При одновременном применении других лекарственных средств (ЛС), оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, включая другие наркотические анальгетики, седативные и снотворные ЛС, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, центральные миорелаксанты, антигистаминные ЛС, обладающие седативным эффектом, алкоголь, может повышаться риск развития и усиления гиповентйляции, снижения АД, чрезмерного седативного действия, комы или приводить к летальному исходу (прием любого из указанных препаратов одновременно с применением Фентадол Резервуар, требует особого наблюдения за пациентом).

Если возникает необходимость совместного применения препарата Фентадол Резервуар с одним из вышеуказанных ЛС, необходима коррекция дозы одного или обоих препаратов.

Фентанил обладает высоким клиренсом, он быстро и в значительной степени метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3A4. Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 (например, эритромицина, ритонавира, кетоконазола, итраконазола, дилтиазема, циметидина, антибиотиков из группы макролидов) с фентанилом, вводимым трансдермально, может привести к увеличению концентраций фентанила в плазме. Это может усилить или продлить как терапевтическое действие, так и побочные реакции, которые могут вызвать выраженное угнетение дыхания. Необходимо тщательное наблюдение за пациентов. Комбинированный прием ритонавира или другого мощного ингибитора изофермента CYP3A4 с трансдермальным введением фентанила не рекомендуется, если не проводится тщательный мониторинг пациента. Фентанил усиливает эффект гипотензивных ЛС.

Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон снижают анальгезирующий эффект фентанила и устраняют его угнетающее влияние на дыхательный центр.

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск развития брадикардии и снижения АД (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут повышать риск тахикардии и повышения АД; миорелаксанты, не обладающие м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. суксаметоний) не снижают риск брадикардии и снижения АД (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и повышают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечнососудистой системы.

Динитрогена оксид усиливает мышечную ригидность.

Необходимо снизить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и гипотензивными ЛС.

Не рекомендуется совместное применение фентанила с ингибиторами МАО, как в течение всего периода применения ингибиторов МАО, так и в течение 14 дней после их отмены, т.к. они повышают риск тяжелых осложнений при применении фентанила (усиление эффекта наркотических анальгетиков или усиление серотонинергических эффектов).

При использовании препарата в дозах 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.

Симптомы: головокружение, сонливость, заторможенность, нервозность, общая слабость, угнетение деятельности сердечно-сосудистой системы, снижение АД, брадикардия, «липкий» пот, миоз, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра с дыханием Чейн-Стокса и/или цианозом, кома состояние, брадипноэ, апноэ.

Лечение: удаление ТТС, физическая и вербальная стимуляция пациента для восстановления дыхания («похлопывание по щекам», обращение по имени), введение специфического антидота - налоксона. Угнетение дыхания при передозировке может длиться дольше периода действия антагониста опиоидных рецепторов, поэтому может возникнуть необходимость в повторном внутривенном (в/в) введении налоксона (или непрерывная инфузия). Применение антагониста опиоидных рецепторов может привести к развитию резкого болевого синдрома и выбросу катехоламинов.

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 0.4-2 мг налоксона в/в. При необходимости, можно вводить такую же дозу каждые 2-3 мин или вводить в виде инфузии 2 мг налоксона, растворенного в 500 мл 0.9 % раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (0.004 мг/мл). Скорость введения следует корректировать с учетом предыдущих болюсных введений и индивидуальной реакции пациента. Если в/в введение невозможно, то налоксон может быть назначен внутримышечно (в/м) или подкожно (п/к). После в/м или п/к введения налоксона начало действия будет более медленным по сравнению с в/в введением. В/м введение дает более пролонгированный эффект, чем в/в введение.

Проводят симптоматическую и поддерживающую жизненно важные функции терапию (в т.ч. введение миорелаксантов, искусственная вентиляция легких, при брадикардии - введение атропина, при выраженном снижении АД - восполнение объема циркулирующей крови).