Тензотран и Флувоксамин

• артериальная гипертензия.

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует запивать достаточным количеством жидкости.

В большинстве случаев начальная доза Тензотрана составляет 200 мкг/сут в 1 прием, предпочтительно в утренние часы. При недостаточности терапевтического эффекта дозу можно увеличить после 3 недель терапии до 400 мкг/сут в 2 приема (утром и вечером) или в 1 прием (утром). Максимальная суточная доза, которую следует разделить на 2 приема (утром и вечером), составляет 600 мкг. Максимальная однократная доза составляет 400 мкг.

У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек рекомендации по режиму дозирования такие же, как и для взрослых пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК от 30-60 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе, разовая доза не должна превышать 200 мкг. Максимальная суточная доза - 400 мкг.

Устанавливается индивидуально. В начале лечения суточная доза составляет 50-100 мг (рекомендуется принимать на ночь). При недостаточной эффективности суточная доза может быть увеличена до 150-200 мг. Максимальная суточная доза - 300 мг. Если суточная доза более 100 мг, то ее следует разделить на 2-3 приема.

В соответствии с официальными рекомендациями ВОЗ лечение антидепрессантами следует продолжать, по крайней мере, в течение 6 месяцев после излечения депрессивного эпизода.

• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• AV-блокада II и III степени;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин);
• хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA;
• нестабильная стенокардия;
• ангионевротический отек в анамнезе;
• выраженная печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• хроническая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин, содержание сывороточного креатинина >160 мкмоль/л);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• повышенная чувствительность к моксонидину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при болезни Паркинсона (тяжелая форма), эпилепсии, глаукоме, депрессии, перемежающейся хромоте, болезни Рейно, AV-блокаде I степени, хронической почечной недостаточности (КК >30 мл/мин, но <60 мл/мин), выраженных цереброваскулярных нарушениях, после перенесенного инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности I и II функционального класса, нарушениях функции печени, гемодиализе, при беременности.

Наиболее частыми побочными реакции, особенно в начале терапии, были сухость во рту, головная боль, астения и сонливость. Интенсивность их проявления и частота уменьшаются при повторном приеме.

Частота развития побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000 и <1/100), очень редко (<1/1000, включая отдельные сообщения).

Со стороны ЦНС: часто - повышенная утомляемость, сонливость, головная боль, головокружение; иногда - бессонница, астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация; иногда - чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, парестезии, синдром Рейно, нарушения периферической микроциркуляции.

Со стороны ЖКТ: очень часто - сухость слизистой оболочки полости рта; часто - тошнота, запор и другие нарушения функции ЖКТ; очень редко - гепатит, холестаз.

Со стороны мочеполовой системы: иногда - задержка мочи или недержание, импотенция, снижение либидо.

Аллергические реакции: иногда - кожные проявления, ангионевротический отек.

Со стороны органа зрения: иногда - сухость глаз, вызывающая зуд или ощущение жжения.

Прочие: иногда - отеки различной локализации, слабость в ногах, обморок, задержка жидкости, анорексия, боль в области околоушных желез, гинекомастия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, иногда сопровождающаяся рвотой (как правило, исчезает в первые 2 недели лечения); возможно - запор, анорексия, диспепсия, диарея, неприятные ощущения в эпигастральной области, сухость во рту, ощущение дискомфорта; редко - повышение активности печеночных ферментов, преимущественно у пациентов старческого возраста - транзиторная гипонатриемия (в некоторых случаях обусловлена синдромом неадекватной секреции АДГ, исчезает после отмены флувоксамина).

Со стороны ЦНС: возможны сонливость, головокружение, головная боль, бессонница, тревога, психомоторное возбуждение, чувство страха, тремор, ощущение дискомфорта, астения; после резкой отмены флувоксамина в редких случаях наблюдались головная боль, тошнота, головокружение, чувство страха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможно незначительное уменьшение ЧСС (на 2-6 уд./мин), ощущение сердцебиения, тахикардия.

Прочие: возможно повышенное потоотделение, изменение массы тела.

Некоторые из указанных выше побочных эффектов могут быть симптомами депрессии и не обусловлены действием флувоксамина.

Селективный агонист имидазолиновых рецепторов, отвечающих за рефлекторную регуляцию симпатической нервной системы (локализованных в вентро-латеральном отделе продолговатого мозга). Обладает низким сродством к центральным α₂-адренорецепторам, за счет взаимодействия с которыми опосредованы седативный эффект и сухость слизистой оболочки полости рта.

Моксонидин повышает индекс чувствительности к инсулину на 21% по сравнению с плацебо у пациентов с ожирением, инсулинрезистентностью с умеренной степенью артериальной гипертензии.

Влияние на гемодинамику: снижение систолического и диастолического АД при однократном и продолжительном приеме моксонидина связано с уменьшением прессорного действия симпатической нервной системы на периферические сосуды, снижением ОПСС, в то время как сердечный выброс и ЧСС существенно не изменяются.

Всасывание и распределение

После приема внутрь моксонидин быстро и почти полностью абсорбируется из верхнего отдела ЖКТ. Т_max составляет приблизительно 1 ч. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%. В незначительной степени подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Связывание с белками плазмы крови составляет 7.2%. Моксонидин проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Основной метаболит - дегидрированный моксонидин, фармакодинамическая активность которого составляет около 1/10 активности моксонидина.

Выведение

T_1/2 моксонидина и метаболитов составляет 2.5 и 5 ч соответственно. В течение 24 ч более 90% моксонидина выводится почками: приблизительно 78% - в неизмененном виде, 13% - в виде дегидрированного моксонидина. Другие метаболиты в моче составляют приблизительно 8% дозы. Менее 1% дозы выводится через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Выведение моксонидина в значительной степени коррелирует с КК. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК 30-60 мл/мин) C_ss в плазме крови и конечный Т_1/2 приблизительно в 2 и 1.5 раза выше, чем у больных артериальной гипертензией с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) C_ss в плазме крови и конечный Т_1/2 в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Применение моксонидина в многократных дозах не приводит к кумуляции в организме больных с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, C_ss в плазме крови и конечный Т_1/2 соответственно в 6 и 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек дозу следует подбирать индивидуально. Моксонидин в незначительной степени выводится при проведении гемодиализа.

Клинических данных о негативном влиянии на течение беременности нет. Однако следует назначать Тензотран беременным только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Моксонидин выделяется с грудным молоком. В период лечения рекомендуется прекратить грудное вскармливание или отменить препарат.

При необходимости применения флувоксамина при беременности следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и возможный риск для плода.

Флувоксамин не следует применять в период лактации, т.к. данное активное вещество в небольшом количестве выделяется с грудным молоком.

У пациентов пожилого возраста дозу флувоксамина следует всегда повышать медленнее и с большей осторожностью.

При необходимости отмены одновременно принимаемых бета-адреноблокаторов и Тензотрана, сначала отменяют бета-адреноблокаторы и только через несколько дней - Тензотран.

Прекращать прием Тензотрана следует постепенно.

Не рекомендуется назначать трициклические антидепрессанты одновременно с Тензотраном.

Во время лечения необходим регулярный контроль АД, ЧСС и ЭКГ.

Моксонидин можно назначать с тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ и блокаторами медленных кальциевых каналов.

Пациентам с редкой наследственной патологией непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать Тензотран.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о неблагоприятном влиянии моксонидина на способность к вождению автотранспорта и к управлению механизмами отсутствуют. Имеются сообщения о развитии сонливости и головокружения в период лечения моксонидином. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которые занимаются потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При депрессии, как правило, существует высокая вероятность попытки суицида, которая может сохраняться до достижения достаточной ремиссии.

С осторожностью применяют у пациентов с указаниями в анамнезе на судороги. При развитии эпилептического припадка лечение флувоксамином следует прекратить.

Пациентам с печеночной или почечной недостаточностью в начале лечения флувоксамин следует назначать в низких дозах под строгим контролем врача.

При появлении симптомов, обусловленных повышением активности печеночных ферментов, флувоксамин следует отменить.

У пациентов пожилого возраста дозу флувоксамина следует всегда повышать медленнее и с большей осторожностью.

Имеются сообщения о развитии экхимозов и пурпуры при применении избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина. Учитывая это, следует с осторожностью назначать такие лекарственные средства, особенно одновременно с препаратами, влияющими на функции тромбоцитов (например, с атипичными антипсихотическими средствами и фенотиазинами, многими трициклическими антидепрессантами, НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту), а также больным с кровотечениями в анамнезе.

В период лечения не допускается употребление алкоголя.

Из-за отсутствия клинического опыта флувоксамин не рекомендуется применять для лечения депрессий у детей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, деятельность которых связана с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций, флувоксамин следует применять с осторожностью до окончательного определения индивидуальной реакции на лечение.

Лечение ингибиторами МАО следует прекратить за 2 недели до начала применения флувоксамина.

Флувоксамин может замедлять выведение препаратов, метаболизирующихся при участии микросомальных ферментов печени.

Моксонидин можно назначать с тиазидными диуретиками, блокаторами медленных кальциевых каналов и другими антигипертензивными средствами. Совместное применение моксонидина с этими и другими антигипертензивными средствами приводит к аддитивному эффекту и усилению гипотензивного эффекта.

При назначении моксонидина с гидрохлоротиазидом, глибенкламидом (глибуридом) или дигоксином фармакокинетическое взаимодействие отсутствует.

Трициклические антидепрессанты могут снизить эффективность антигипертензивных средств центрального действия, поэтому не рекомендуется назначать трициклические антидепрессанты одновременно с моксонидином.

Моксонидин умеренно усиливает сниженную когнитивную способность у пациентов, принимающих лоразепам.

Назначение моксонидина совместно с бензодиазепинами может сопровождаться усилением седативного эффекта последних.

Моксонидин способен потенцировать эффект этанола при совместном применении.

При назначении моксонидина совместно с моклобемидом фармакодинамическое взаимодействие отсутствует.

При одновременном применении с ингибиторами МАО существует вероятность развития серотонинового синдрома, особенно при одновременном применении с необратимыми неселективными ингибиторами МАО.

При одновременном применении повышается концентрация в плазме крови алпразолама, бромазепама, диазепама и усиливаются их побочные эффекты в связи с тем, что флувоксамин ингибирует процессы метаболизма этих бензодиазепинов.

При одновременном применении повышается концентрация в плазме крови амитриптилина, кломипрамина, имипрамина, мапротилина, тримипрамина, что обусловлено, по-видимому, тем, что флувоксамин является неконкурентным ингибитором изофермента CYP1A2, при участии которого происходит процесс N-деметилирования указанных антидепрессантов.

При одновременном применении c буспироном возможно уменьшение его эффективности; с вальпроевой кислотой - возможно усиление эффектов вальпроевой кислоты; с варфарином - возможно повышение концентрации варфарина в плазме крови и появление риска развития кровотечений; с галантамином - повышается вероятность усиления побочных эффектов галантамина; с галоперидолом - повышается концентрация лития в плазме крови.

При одновременном применении повышается концентрация карбамазепина в плазме крови, что обусловлено ингибированием его метаболизма в печени, главным образом, за счет подавления активности изофермента CYP2D6 под влиянием флувоксамина.

При одновременном применении значительно повышается концентрация клозапина в плазме крови, что у некоторых пациентов сопровождается развитием токсических эффектов клозапина.

При одновременном применении возможно уменьшение клиренса кофеина и усиление его эффектов. Данное взаимодействие обусловлено тем, что флувоксамин в значительной степени ингибирует изофермент CYP1A2, который является главным ферментом, ответственным за метаболизм кофеина.

При одновременном применении с метоклопрамидом описан случай развития экстрапирамидных нарушений.

При одновременном применении с оланзапином повышается концентрация оланзапина в плазме крови; с пропранололом - повышается концентрация пропранолола в плазме крови, что, по-видимому, обусловлено ингибированием флувоксамином изоферментов системы цитохрома P450, участвующих в метаболизме пропранолола.

При одновременном применении с теофиллином повышается концентрация теофиллина в плазме крови, что приводит к развитию токсических реакций. Данное взаимодействие обусловлено тем, что флувоксамин в значительной степени ингибирует изофермент CYP1A2, который является главным ферментом, ответственным за метаболизм теофиллина.

При одновременном применении уменьшается клиренс толбутамида и его метаболитов, что обусловлено ингибированием изофермента CYP2C9.

Имеются отдельные сообщения об усилении побочного действия фенитоина при его одновременном применении с флувоксамином.

При одновременном применении замедляется метаболизм и снижается клиренс хинидина.

Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки без летального исхода, когда применялись дозы до 19.6 мг за один прием.

Симптомы: головная боль, седативный эффект, сонливость, выраженное снижение АД, головокружение, астения, брадикардия, сухость во рту, рвота и боль в желудке, повышенная утомляемость. Потенциально возможны кратковременное повышение АД, тахикардия, гипергликемия.

Лечение: специфического антидота нет. Промывание желудка, прием активированного угля и слабительных средств, симптоматическая терапия. В случае выраженного снижения АД рекомендуется введение жидкости для восстановления ОЦК и введение допамина. Брадикардия может быть купирована атропином. Антагонисты α-адренорецепторов способны уменьшить или устранить преходящую артериальную гипертензию при передозировке моксонидином.