Тензотран и Эстрацит

• артериальная гипертензия.

• поздние стадии рака предстательной железы, особенно при рефрактерности к гормональной терапии;
• первичная терапия рака предстательной железы при наличии прогностических факторов, указывающих на возможную низкую эффективность гормональной терапии.

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует запивать достаточным количеством жидкости.

В большинстве случаев начальная доза Тензотрана составляет 200 мкг/сут в 1 прием, предпочтительно в утренние часы. При недостаточности терапевтического эффекта дозу можно увеличить после 3 недель терапии до 400 мкг/сут в 2 приема (утром и вечером) или в 1 прием (утром). Максимальная суточная доза, которую следует разделить на 2 приема (утром и вечером), составляет 600 мкг. Максимальная однократная доза составляет 400 мкг.

У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек рекомендации по режиму дозирования такие же, как и для взрослых пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК от 30-60 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе, разовая доза не должна превышать 200 мкг. Максимальная суточная доза - 400 мкг.

Доза Эстрацита для приема внутрь может составлять от 7 до 14 мг/кг массы тела в 2-3 приема (4-8 капсул/сут). Рекомендуемая начальная доза составляет 4-6 капс./сут для достижения дозы не менее 10 мг/кг массы тела.

Капсулы следует принимать не менее чем за 1 ч до еды или через 2 ч после еды, запивать водой. Нельзя принимать Эстрацит одновременно с лекарственными средствами, содержащими кальций, магний или алюминий (в т.ч. с антацидами), а также одновременно с употреблением молока, молочных продуктов.

Рекомендуемая доза Эстрацита в форме инъекций составляет 5 мг/кг массы тела (300-450 мг) ежедневно в течение 3 недель, затем по 300 мг 2 раза в неделю в качестве поддерживающей терапии.

При отсутствии эффекта от проводимой в течение 4-6 недель терапии препарат следует отменить.

Способ приготовления и введения раствора

Содержимое 1 флакона с Эстрацитом (300 мг) растворяют в 8 мл воды для инъекций, медленно добавляя содержимое ампулы с растворителем во флакон с порошком для инъекций. При этом флакон нельзя встряхивать.

Эстрацит обладает местным раздражающим эффектом, поэтому он должен вводиться в/в медленно тонкой иглой в периферическую вену или через центральный венозный катетер.

Эстрацит можно развести в 250 мл 5% раствора глюкозы и вводить в/в капельно в течение не более 3 ч.

• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• AV-блокада II и III степени;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин);
• хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA;
• нестабильная стенокардия;
• ангионевротический отек в анамнезе;
• выраженная печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• хроническая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин, содержание сывороточного креатинина >160 мкмоль/л);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• повышенная чувствительность к моксонидину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при болезни Паркинсона (тяжелая форма), эпилепсии, глаукоме, депрессии, перемежающейся хромоте, болезни Рейно, AV-блокаде I степени, хронической почечной недостаточности (КК >30 мл/мин, но <60 мл/мин), выраженных цереброваскулярных нарушениях, после перенесенного инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности I и II функционального класса, нарушениях функции печени, гемодиализе, при беременности.

• тяжелые заболевания печени;
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, такие как ИБС, тромбоэмболия и осложнения, вызванные задержкой жидкости в организме;
• повышенная чувствительность к производным эстрадиола и/или азотистого иприта.

Наиболее частыми побочными реакции, особенно в начале терапии, были сухость во рту, головная боль, астения и сонливость. Интенсивность их проявления и частота уменьшаются при повторном приеме.

Частота развития побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000 и <1/100), очень редко (<1/1000, включая отдельные сообщения).

Со стороны ЦНС: часто - повышенная утомляемость, сонливость, головная боль, головокружение; иногда - бессонница, астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация; иногда - чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, парестезии, синдром Рейно, нарушения периферической микроциркуляции.

Со стороны ЖКТ: очень часто - сухость слизистой оболочки полости рта; часто - тошнота, запор и другие нарушения функции ЖКТ; очень редко - гепатит, холестаз.

Со стороны мочеполовой системы: иногда - задержка мочи или недержание, импотенция, снижение либидо.

Аллергические реакции: иногда - кожные проявления, ангионевротический отек.

Со стороны органа зрения: иногда - сухость глаз, вызывающая зуд или ощущение жжения.

Прочие: иногда - отеки различной локализации, слабость в ногах, обморок, задержка жидкости, анорексия, боль в области околоушных желез, гинекомастия.

Со стороны эндокринной системы: часто - гинекомастия, импотенция.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота (особенно в течение первых 2 недель лечения); возможно - диарея, нарушение функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: задержка жидкости, ИБС (включая инфаркт миокарда), застойная сердечная недостаточность, тромбоэмболия, артериальная гипертензия.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, лейкопения и тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: редко - мышечная слабость, депрессия, головная боль, спутанность сознания, летаргия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек (отек Квинке и отек гортани). Во многих случаях пациенты одновременно с Эстрацитом получали ингибиторы АПФ).

Местные реакции: в месте в/в введения - флебит.

Селективный агонист имидазолиновых рецепторов, отвечающих за рефлекторную регуляцию симпатической нервной системы (локализованных в вентро-латеральном отделе продолговатого мозга). Обладает низким сродством к центральным α₂-адренорецепторам, за счет взаимодействия с которыми опосредованы седативный эффект и сухость слизистой оболочки полости рта.

Моксонидин повышает индекс чувствительности к инсулину на 21% по сравнению с плацебо у пациентов с ожирением, инсулинрезистентностью с умеренной степенью артериальной гипертензии.

Влияние на гемодинамику: снижение систолического и диастолического АД при однократном и продолжительном приеме моксонидина связано с уменьшением прессорного действия симпатической нервной системы на периферические сосуды, снижением ОПСС, в то время как сердечный выброс и ЧСС существенно не изменяются.

Эстрацит (конъюгат эстрадиола и азотистого иприта) представляет собой противоопухолевый препарат с двойным механизмом действия. Установлено, что эстрон и эстрадиол (получающиеся в результате биотрансформации эстрамустина фосфата) обладают антигонадотропной активностью и вызывают снижение уровня тестостерона, сходное с таковым после хирургической кастрации.

В процессе дефосфорилирования эстрацита образуется эстрамустин, который далее биотрансформируется в эстромустин. Эти метаболиты обладают антимитотическим действием за счет ингибирования образования микротрубочек в метафазу и их разрушением в интерфазу митоза.

Всасывание и распределение

После приема внутрь моксонидин быстро и почти полностью абсорбируется из верхнего отдела ЖКТ. Т_max составляет приблизительно 1 ч. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%. В незначительной степени подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Связывание с белками плазмы крови составляет 7.2%. Моксонидин проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Основной метаболит - дегидрированный моксонидин, фармакодинамическая активность которого составляет около 1/10 активности моксонидина.

Выведение

T_1/2 моксонидина и метаболитов составляет 2.5 и 5 ч соответственно. В течение 24 ч более 90% моксонидина выводится почками: приблизительно 78% - в неизмененном виде, 13% - в виде дегидрированного моксонидина. Другие метаболиты в моче составляют приблизительно 8% дозы. Менее 1% дозы выводится через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Выведение моксонидина в значительной степени коррелирует с КК. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК 30-60 мл/мин) C_ss в плазме крови и конечный Т_1/2 приблизительно в 2 и 1.5 раза выше, чем у больных артериальной гипертензией с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) C_ss в плазме крови и конечный Т_1/2 в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Применение моксонидина в многократных дозах не приводит к кумуляции в организме больных с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, C_ss в плазме крови и конечный Т_1/2 соответственно в 6 и 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек дозу следует подбирать индивидуально. Моксонидин в незначительной степени выводится при проведении гемодиализа.

Распределение и метаболизм

После в/в введения неизмененный эстрамустина фосфат обнаруживается в плазме крови, однако он быстро биотрансформируется с образованием эстрамустина и далее - эстромустина, который является основным метаболитом, присутствующим в плазме. Связывание эстрамустина и эстромустина с белками плазмы высокое. Эстрамустин и эстромустин подвергаются дальнейшей биотрансформации с образованием эстрогенов - эстрадиола и эстрона.

После введения препарата эстрамустин и эстромустин обнаруживаются в опухолевой ткани предстательной железы человека. Концентрации эстрамустина и эстромустина в опухолевой ткани выше, чем в плазме. Возможно, это объясняется тем, что эстрамустин и эстромустин поглощаются тканью предстательной железы за счет их связывания с особым белком, который был обнаружен в опухолевой ткани предстательной железы.

Выведение

Эстрамустин и эстромустин выделяются с желчью и калом и не обнаруживаются в моче. Эстрадиол и эстрон подвергаются дальнейшему метаболизму и частично выделяются с мочой.

Клинических данных о негативном влиянии на течение беременности нет. Однако следует назначать Тензотран беременным только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Моксонидин выделяется с грудным молоком. В период лечения рекомендуется прекратить грудное вскармливание или отменить препарат.

При необходимости отмены одновременно принимаемых бета-адреноблокаторов и Тензотрана, сначала отменяют бета-адреноблокаторы и только через несколько дней - Тензотран.

Прекращать прием Тензотрана следует постепенно.

Не рекомендуется назначать трициклические антидепрессанты одновременно с Тензотраном.

Во время лечения необходим регулярный контроль АД, ЧСС и ЭКГ.

Моксонидин можно назначать с тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ и блокаторами медленных кальциевых каналов.

Пациентам с редкой наследственной патологией непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать Тензотран.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о неблагоприятном влиянии моксонидина на способность к вождению автотранспорта и к управлению механизмами отсутствуют. Имеются сообщения о развитии сонливости и головокружения в период лечения моксонидином. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которые занимаются потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эстрацит должен применяться врачами, имеющими опыт применения противоопухолевых препаратов.

С осторожностью следует назначать Эстрацит пациентам с тромбофлебитом, тромбозом или тромбоэмболическими нарушениями в анамнезе (особенно связанных с применением эстрогенов); при атеросклерозе сосудов головного мозга или коронарной патологии.

Из-за возможного снижения толерантности к глюкозе пациенты с сахарным диабетом должны находиться под строгим наблюдением в процессе лечения Эстрацитом.

У пациентов с артериальной гипертензией необходим систематический контроль АД.

При применении Эстрацита возможна задержка жидкости в организме, поэтому пациенты с эпилепсией, мигренью или нарушениями функции почек, прогрессирующими в случае задержки жидкости, требуют особого внимания.

С осторожностью назначают Эстрацит пациентам с метаболическими поражениями костной ткани, сопровождающимися гиперкальциемией, а также пациентам с почечной недотаточностью, т.к. препарат может оказывать влияние на метаболизм кальция или фосфора.

С осторожностью назначают препарат пациентам с нарушениями функции печени, т.к. он может недостаточно метаболизироваться у таких пациентов. Требуется регулярный контроль лабораторных показателей функции печени.

Известно, что эстрамустин мутагенен, поэтому при применении Эстрацита пациенты детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

Поскольку некоторые эндокринные функции и функции печени подвержены влиянию эстрогеносодержащих препаратов, это может отразиться на соответствующих значениях лабораторных показателей.

При приготовлении раствора следует избегать контакта Эстрацита с кожей. Если это произошло, следует тщательно промыть место контакта холодной водой с мылом и уничтожить использованные при этом материалы путем сжигания.

Моксонидин можно назначать с тиазидными диуретиками, блокаторами медленных кальциевых каналов и другими антигипертензивными средствами. Совместное применение моксонидина с этими и другими антигипертензивными средствами приводит к аддитивному эффекту и усилению гипотензивного эффекта.

При назначении моксонидина с гидрохлоротиазидом, глибенкламидом (глибуридом) или дигоксином фармакокинетическое взаимодействие отсутствует.

Трициклические антидепрессанты могут снизить эффективность антигипертензивных средств центрального действия, поэтому не рекомендуется назначать трициклические антидепрессанты одновременно с моксонидином.

Моксонидин умеренно усиливает сниженную когнитивную способность у пациентов, принимающих лоразепам.

Назначение моксонидина совместно с бензодиазепинами может сопровождаться усилением седативного эффекта последних.

Моксонидин способен потенцировать эффект этанола при совместном применении.

При назначении моксонидина совместно с моклобемидом фармакодинамическое взаимодействие отсутствует.

Клинические исследования показали, что эстрогены повышают как терапевтическую активность, так и токсичность трициклических антидепрессантов возможно путем ингибирования их метаболизма.

При одновременном приеме Эстрацита и препаратов, содержащих кальций, магний или алюминий, возможно значительное снижение всасывания эстрамустина за счет образования с поливалентными ионами металлов нерастворимых солей.

При одновременном применении Эстрацита и ингибиторов АПФ повышается вероятность развития ангионевротического отека.

Фармацевтическая несовместимость

Для приготовления инъекционного раствора эстрамустина не рекомендуют использовать физиологический раствор из-за выпадения осадка.

Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки без летального исхода, когда применялись дозы до 19.6 мг за один прием.

Симптомы: головная боль, седативный эффект, сонливость, выраженное снижение АД, головокружение, астения, брадикардия, сухость во рту, рвота и боль в желудке, повышенная утомляемость. Потенциально возможны кратковременное повышение АД, тахикардия, гипергликемия.

Лечение: специфического антидота нет. Промывание желудка, прием активированного угля и слабительных средств, симптоматическая терапия. В случае выраженного снижения АД рекомендуется введение жидкости для восстановления ОЦК и введение допамина. Брадикардия может быть купирована атропином. Антагонисты α-адренорецепторов способны уменьшить или устранить преходящую артериальную гипертензию при передозировке моксонидином.

Симптомы: возможно усиление побочных эффектов, особенно со стороны пищеварительной системы.

Лечение: проводят промывание желудка и симптоматическую терапию. В течение 6 недель после передозировки Эстрацита следует контролировать картину крови и функциональное состояние печени.