Тенлиза и Тецентрик

Эссенциальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия.

Уротелиальный рак

Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов

• местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак у пациентов, которые ранее получали платиносодержащую химиотерапию;
• местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак с наличием экспрессии PD-L1≥5% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при невозможности лечения цисплатином;
• местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак при невозможности проведения любой платиносодержащей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Немелкоклеточный рак легкого

Адъювантная монотерапия немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов

• немелкоклеточный рак легкого стадий II-IIIA (система стадирования UICC/AJCC, 7-я редакция) с наличием экспрессии PD-L1≥50% на клетках опухоли в качестве адъювантной терапии после полной хирургической резекции и последующей химиотерапии на основе препаратов платины.

Монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов

• метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием экспрессии PD-L1 ≥50% на клетках опухоли или при наличии экспрессии PD-L1 ≥10% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации, в первой линии терапии;
• местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1. Пациенты с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией должны также получить таргетную терапию перед началом терапии препаратом Тецентрик .

Комбинированная терапия метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов независимо от уровня экспрессии PD-L1

• метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином показан только после неэффективности соответствующей таргетной терапии;
• метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации.

Мелкоклеточный рак легкого

Комбинированная терапия мелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов

• распространенный мелкоклеточный рак легкого в комбинации с карбоплатином и этопозидом в первой линии терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Тройной негативный рак молочной железы

Комбинированная терапия неоперабельного местнораспространенного или метастатического тройного негативного рака молочной железы у взрослых пациентов

• неоперабельный местнораспространенный или метастатический тройной негативный рак молочной железы в комбинации с наб-паклитакселом при наличии экспрессии PD-L1 ≥1% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, у пациентов без предшествующей химиотерапии по поводу метастатического заболевания.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Комбинированная терапия гепатоцеллюлярной карциномы у взрослых пациентов

• неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом у пациентов без предшествующей системной терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Меланома

Комбинированная терапия неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов

• неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Препарат принимают внутрь, независимо от времени приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Рекомендуемая доза составляет 1 таб. 1 раз/сут, ежедневно в одно и то же время. Максимальная суточная доза - 1 таб.

Препарат показан только тем пациентам, у которых оптимальная поддерживающая доза лизиноприла и амлодипина соответствует фиксированным дозам: 5 мг и 5 мг, 5 мг и 10 мг, 5 мг и 20 мг, 10 мг и 10 мг, 10 мг и 20 мг соответственно. Доза препарата подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов. В случае если необходима коррекция дозы препарата, титрование доз следует проводить, применяя отдельно амлодипин и лизиноприл.

У пациентов с нарушением функции почек во время терапии препаратом следует контролировать функцию почек, содержание калия и натрия в плазме крови. В случае ухудшения функции почек препарат следует отменить. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных активных компонентов.

Возможна замедление выведения амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени. Четкие рекомендации в отношении дозы препарата в таких случаях не установлены, поэтому пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать с осторожностью.

У пациентов пожилого возраста препарат следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях не получено данных об изменении профиля эффективности или безопасности амлодипина или лизиноприла в зависимости от возраста.

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков не установлена.

Общие рекомендации

Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.

Препарат Тецентрик вводится медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Препарат Тецентрик необходимо вводить только в виде в/в инфузии. Вводить препарат Тецентрик струйно или болюсно нельзя.

Одновременно вводить другие медицинские препараты через одну инфузионную систему нельзя.

Первую дозу препарата Тецентрик необходимо вводить в течение 60 мин.

При хорошей переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.

Рекомендуемая доза препарата Тецентрик при применении в качестве монотерапии или комбинированной терапии составляет:

• 840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели или
• 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели или
• 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели.

Монотерапия препаратом Тецентрик

Для решения вопроса о целесообразности терапии препаратом Тецентрик пациентам следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1 в следующих случаях:

• до начала терапии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака при невозможности лечения цисплатином;
• до начала адъювантной терапии немелкоклеточного рака легкого;
• до начала терапии метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации, в первой линии терапии.

Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака и монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого

Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии, до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Адъювантная монотерапия немелкоклеточного рака легкого

Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии, в течение одного года, при отсутствии рецидива заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Комбинированная терапия препаратом Тецентрик

Рекомендации по дозированию в комбинированной терапии также см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. В случае применения в один день, препарат Тецентрик следует вводить перед внутривенной комбинированной терапией.

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином

Начальная доза: препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин применяют каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов.

Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Бевацизумаб применяют каждые 3 недели.

Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности. Бевацизумаб применяется до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином

Начальная доза: препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Наб-паклитаксел и карбоплатин применяют каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов. Наб-паклитаксел и карбоплатин применяют в день 1 каждого 21-дневного цикла. Наб-паклитаксел дополнительно применяют в день 8 и день 15.

Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Распространенный мелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и этопозидом

Начальная доза: препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Карбоплатин и этопозид применяют в виде в/в инфузии каждые 3 недели на протяжении 4 циклов. Карбоплатин и этопозид применяют в первый день каждого цикла. Далее этопозид также применяют на 2 и 3 дни цикла.

Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом (экспрессия PD-L1 ≥1%)

Препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Наб-паклитаксел применяют в дозе 100 мг/м² в день 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла.

Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

При отсутствии признаков прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности наб-паклитаксел применяют в течение, как минимум, 6 циклов. Терапия препаратом Тецентрик может продолжаться даже в случае развития неприемлемой токсичности наб-паклитаксела.

Для решения вопроса о назначении препарата Тецентрик в первой линии терапии пациентам с тройным негативным раком молочной железы следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1.

Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом

Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Бевацизумаб применяется в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели в виде в/в инфузии. Препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом применяются до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф

Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф . Препарат Котеллик применяется внутрь в дозе 60 мг 1 раз/сут (с 1 по 21 дни терапии, 7 дней перерыва). Препарат Зелбораф применяется внутрь в дозе 720 мг 2 раза/сут. Перед началом терапии препаратом Тецентрик пациенты должны завершить 28-дневный курс терапии препаратами Котеллик (60 мг внутрь 1 раз/сут (с 1 по 21 дни терапии, 7 дней перерыва)) и Зелбораф (960 мг внутрь 2 раза/сут (с 1 по 21 дни) и 720 мг внутрь 2 раза/сут (с 22 по 28 дни)). Перед применением комбинированной терапии должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Препараты Тецентрик , Зелбораф и Котеллик применяются до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Пропуск в плановом введении

При пропуске в плановом введении препарата Тецентрик необходимо в кратчайшие сроки ввести препарат в рекомендуемой дозе. График введений препарата Тецентрик должен быть скорректирован с целью поддержания соответствующего интервала между введениями.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Тецентрик не рекомендуется.

Коррекция режима дозирования при иммуноопосредованных нежелательных реакциях

Таблица 1. Рекомендации по коррекции режима дозирования при отдельных нежелательных реакциях

Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального Института Рака для нежелательных явлений, в. 4.0.

¹ Независимо от степени тяжести.

При возникновении иных иммуноопосредованных нежелательных реакций (в зависимости от типа и тяжести) 2-й или 3-й степеней тяжести терапию препаратом Тецентрик необходимо приостановить и начать терапию ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента).

При купировании или снижении тяжести реакции до ≤1-й степени необходимо постепенно снижать дозу ГКС согласно клиническим показаниям. Терапия препаратом Тецентрик может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до ≤1-й степени в течение 12 недель, а также после снижения дозы ГКС (преднизолона или его эквивалента) до ≤10 мг/сут перорально.

Терапию препаратом Тецентрик необходимо полностью прекратить при возникновении иммуноопосредованных нежелательных реакций 4-й степени тяжести или при невозможности снизить дозу ГКС (преднизолона или его эквивалента) до ≤10 мг/сут в течение 12 недель после возникновения соответствующих реакций.

Особые указания по дозированию

Препарат Тецентрик не одобрен к применению у пациентов в возрасте <18 лет. Эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик у данной популяции пациентов не установлены. В ходе исследования клиническая польза препарата не была продемонстрирована.

Коррекции дозы препарата Тецентрик у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести не изучалось.

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести не требуется. Применение препарата Тецентрик у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось.

Правила приготовления и хранения раствора для инфузий

Подготовку препарата к введению следует проводить в асептических условиях. Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата Тецентрик .

Препарат не содержит консервантов, каждый флакон предназначен только для однократного использования.

Смешивать препарат Тецентрик с другими препаратами нельзя.

Следует утилизировать любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Приготовление раствора 1680 мг

1. Отобрать 28 мл препарата Тецентрик из двух флаконов.

2. Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ), полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 6 мг атезолизумаба (1680 мг/278 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.

3. Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления.

4. Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.

Приготовление раствора 1200 мг

1. Отобрать 20 мл препарата Тецентрик из флакона.

2. Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ), полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 4.4 мг атезолизумаба (1200 мг/270 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.

3. Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления.

4. Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.

Приготовление раствора 840 мг

1. Отобрать 14 мл препарата Тецентрик из флакона.

2. Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ), полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 3.18 мг атезолизумаба (840 мг/264 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.

3. Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления.

4. Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.

С точки зрения микробиологической чистоты раствор для инфузии должен быть использован сразу после приготовления.

В исключительных случаях готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°C или 8 ч при комнатной температуре (≤30°С). Если препарат не используется сразу, время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя.

Совместимость

Препарат Тецентрик совместим с инфузионными пакетами с контактирующей поверхностью из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ) или полиолефина, а также с мембранами инфузионных фильтров из полиэфирсульфона или полисульфона, инфузионными системами и другими приспособлениями для инфузий из ПВХ, ПЭ, полибутадиена или полиэфируретана.

Повышенная чувствительность к лизиноприлу или любому другому ингибитору АПФ, амлодипину или любому другому производному дигидропиридина, либо к любому из вспомогательных веществ; ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. в связи с применением ингибиторов АПФ; наследственный или идиопатический ангионевротический отек; шок (включая кардиогенный); нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала); тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.); гемодинамически значимая обструкция выходного тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии), гемодинамически значимый митральный стеноз; гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: тяжелые нарушения функции почек; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии у пациентов с единственной почкой; состояние после трансплантации почки; азотемия; гиперкалиемия; нарушение функции печени; первичный альдостеронизм; артериальная гипотензия; цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения); ИБС; коронарная недостаточность; СССУ (выраженная брадикардия, тахикардия); хроническая сердечная недостаточность неишемического генеза ФК III-IV; аортальный стеноз; митральный стеноз; острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта миокарда); аутоиммунные заболевания соединительной ткани (в т.ч. склеродермия, СКВ); угнетение костномозгового кроветворения; соблюдение диеты с ограничением поваренной соли; состояния, связанные со снижением ОЦК (в т.ч. рвота и диарея); гемодиализ с использованием высокопроточных диализных мембран (например, AN69 ); применение у пациентов пожилого возраста.

• повышенная чувствительность к атезолизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик у детей и подростков <18 лет не изучались).

С осторожностью

Нарушение функции печени тяжелой (концентрация билирубина >3.0×ВГН и любая активность АСТ) степени тяжести (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик не изучались).

Аутоиммунные заболевания (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик не изучались).

Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести.

Тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции на лечение другими иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами в анамнезе.

Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до 1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто - лабильность настроения, бессонница, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревога; очень редко - апатия, ажитация, амнезия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - астения, недомогание, гипестезия, парестезия, периферическая невропатия, тремор, мышечная ригидность, бессонница, извращение вкуса; редко - судороги; очень редко - мигрень, периферическая невропатия, атаксия, паросмия.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - усиленное сердцебиение, периферические отеки (лодыжек и стоп), "приливы"; нечасто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; редко - развитие или усугубление хронической сердечной недостаточности; очень редко - нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке, обморок, васкулит, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, запор, диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обычно холестатическая), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная и макуло-папулезная сыпь); редко - дерматит; очень редко - многоформная эритема, алопеция, уртикарная сыпь, ксеродермия, повышенное потоотделение, "холодный" пот, нарушение пигментации кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.

Прочие: нечасто - периферические отеки, боль неуточненной локализации, увеличение/снижение массы тела.

Лизиноприл

Со стороны системы кроветворения: редко - снижение гемоглобина и гематокрита; очень редко - угнетение функции костного мозга, лимфаденопатия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия; частота неизвестна - эритропения.

Аллергические реакции: редко - крапивница, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани; очень редко - ангионевротический отек кишечника.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипогликемия.

Психические нарушения: часто - нарушение сна; нечасто - лабильность настроения; редко - спутанность сознания; частота неизвестна - растерянность, депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезия, сонливость, дисгевзия; редко - астенический синдром, спутанность сознания; частота неизвестна - синкопе, судорожные подергивания мышц лица и конечностей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чрезмерное снижение АД; нечасто - боль в груди, инфаркт миокарда (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), синдром Рейно; редко - тахикардия, брадикардия, усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - сухой кашель, синусит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония; нечасто - ринит; очень редко - бронхоспазм; частота неизвестна - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - печеночная недостаточность; нечасто - диспепсия, тошнота, извращение вкуса, боли в животе; редко - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, гепатоцеллюлярная и холестатическая желтуха, гепатит, ангионевротический отек кишечника; частота неизвестна - анорексия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; редко - острая почечная недостаточность, уремия; очень редко - олигурия, анурия; частота неизвестна - протеинурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение потенции; редко - гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожная сыпь, зуд; редко - алопеция, псориаз, уртикарная сыпь, фотосенсибилизация; очень редко - повышенное потоотделение, пузырчатка, псевдолимфома кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экссудативная многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия, артралгия/артрит.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия; очень редко - повышение СОЭ, повышение титра антинуклеарных антител; частота неизвестна - эозинофилия, лейкоцитоз.

Прочие: нечасто - повышенная утомляемость, астения; очень редко - аутоиммунные заболевания; частота неизвестна - лихорадка (имеются сообщения о развитии волчаночноподобного синдрома, который может включать в себя лихорадку, миалгию, артралгию/артрит, повышение титра антинуклеарных антител, увеличение СОЭ, эозинофилию, лейкоцитоз, возможно также развитие сыпи, реакций фоточувствительности или других кожных проявлений).

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Монотерапия препаратом Тецентрик

В таблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР), наблюдавшихся при монотерапии препаратом Тецентрик у пациентов с различными типами опухолей.

Таблица 2. НР у пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик в ходе клинических исследований

¹ Данные исследований, не вошедших в объединенную базу данных. Частота встречаемости основана на экспозиции препарата в рамках всей программы.

² Сообщения включали гипотиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, снижение активности тиреотропного гормона в крови, тиреоидит, аутоиммунный гипотиреоз, эутиреоидный патологический синдром, микседему, отклонения в результатах тестов функционального состояния щитовидной железы, острый тиреоидит и снижение активности тироксина.

³ Сообщения включали гипертиреоз, диффузный токсический зоб, эндокринную офтальмопатию, экзофтальм.

⁴ Сообщения включали надпочечниковую недостаточность, первичную надпочечниковую недостаточность.

⁵ Сообщения включали сахарный диабет, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз и кетоацидоз.

⁶ Сообщения включали синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полиневропатию.

⁷ Сообщения включали энцефалит, менингит, светобоязнь.

⁸ Сообщения включали пневмонит, инфильтрацию легких, бронхиолит, интерстициальную болезнь легких, лучевой пневмонит.

⁹ Сообщения включали колит, аутоиммунный колит, ишемический колит, микроскопический колит, язвенный колит.

¹⁰ Сообщения включали панкреатит, аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит, увеличение активности липазы и амилазы.

¹¹ Сообщения включали инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов.

¹² Сообщения включали асцит, аутоиммунный гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, острый гепатит, гепатотоксичность, нарушение функции печени, лекарственно-индуцированное повреждение печени, печеночную недостаточность, жировой гепатоз, очаговое поражение печени, кровотечение варикозных вен пищевода, варикозное расширение вен пищевода.

¹³ Сообщения включали сыпь, макулопапулезную сыпь, эритему, зудящую сыпь, акнеформный дерматит, экзему, дерматит, эритематозную сыпь, язву кожных покровов, папулезную сыпь, фолликулит, макулезную сыпь, шелушение кожи, пустулезную сыпь, фурункул, акне, лекарственный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, себорейный дерматит, аллергический дерматит, эритему кожи век, токсическое поражение кожи, сыпь на коже век, стойкую эритему, папуло-сквамозную сыпь, везикулярную сыпь, волдыри, волдыри на губах, пемфигоид, и кровавый волдырь в полости рта.

¹⁴ Сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.

¹⁵ Сообщения включали диарею, частые дефекации и усиление желудочно-кишечной моторики.

¹⁶ Сообщения включали инфекции мочевыводящего тракта, цистит, пиелонефрит, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные энтеробактериями рода Escherichia, острый пиелонефрит, бактериальные инфекции мочевыводящего тракта, инфекции почек, грибковые инфекции мочевыводящего тракта, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные бактериями рода Pseudomonas.

¹⁷ Сообщения включали боль в ротоглотке, дискомфорт в ротоглотке и раздражение горла.

¹⁸ Сообщения включали скелетно-мышечную боль, миалгию и боль в костях.

¹⁹ Сообщения включали нефрит и нефрит с пурпурой Шенлейна-Геноха.

²⁰ Сообщения включали миозит, рабдомиолиз, ревматическую полимиалгию, дерматомиозит, абсцесс мышц, наличие миоглобина в моче.

²¹ Фатальные случаи отмечались в клинических исследованиях, не вошедших в исследовательский пул данных.

²² Сообщения включали гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.

²³ Сообщения включали гипонатриемию и снижение уровня натрия в крови.

²⁴ Сообщения включали гипоксию, снижение насыщения кислородом (сатурация), снижение парциального давления кислорода (РО₂).

²⁵ Сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции.

²⁶ Сообщения включали тяжелую псевдопаралитическую миастению (миастения gravis).

²⁷ Сообщения включали повышение концентрации креатинина в крови и гиперкреатининемию.

²⁸ Сообщения включали назофарингит, заложенность носа и ринорею.

²⁹ Сообщения включали псориазиформный дерматит и псориаз.

³⁰ Сообщения включали буллезные дерматит, эксфолиативную сыпь, многоформную эритему, генерализованный эксфолиативный дерматит, токсическую кожную сыпь и токсический эпидермальный некролиз.

Комбинированная терапия препаратом Тецентрик

В таблице 3 представлены дополнительные данные о нежелательных реакциях (НР), наблюдавшихся в ходе клинических исследований при применении препарата Тецентрик в составе комбинированной терапии.

В таблице 3 также представлены НР, имеющие клинически значимые отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик (см. таблицу 2 выше).

Меланома

У пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф , чаще отмечались отклонения функциональных показателей печени (ФПП) (49.6%), панкреатит (38.7%), гипотиреоз (26.1%), гипертиреоз (18.7%), пневмонит (12.6%), менингоэнцефалит (2.6%), сахарный диабет (1.7%), миозит (1.3%), нефрит (1.3%) и гипофизит (0.9%).

Таблица 3. НР у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Тецентрик в ходе клинических исследований

^* НР, встречающиеся с частотой ≥5% (все степени тяжести) или ≥2% (3-4-я степени тяжести) по сравнению с контрольной группой.

^α Наблюдаемая частота в комбинированной терапии представляет клинически значимые отличия по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик .

¹ Сообщения включали нейтропению, снижение числа нейтрофилов, фебрильную нейтропению, нейтропенический сепсис и гранулоцитопению.

² Сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.

³ Сообщения включали гипотиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, снижение активности тиреотропного гормона в крови, аутоиммунный тиреоидит, зоб, тиреоидит, снижение концентрации свободного тироксина, снижение концентрации свободного трийодтиронина, нарушение функций щитовидной железы, повышение концентрации свободного тироксина, повышение концентрации тироксина, снижение концентрации трийодтиронина, повышение концентрации свободного трийодтиронина, патологическая концентрация тиреотропного гормона, синдром эутироидной слабости, микседематозная кома, патологические результаты при оценке функции щитовидной железы, снижение концентрации тироксина, патологическая концентрация трийодтиронина, бессимптомный тиреоидит и хронический тиреоидит.

⁴ Сообщения включали надпочечниковую недостаточность, снижение уровня кортизола, острую недостаточность коры надпочечников и вторичную недостаточность коры надпочечников, патологические результаты теста стимуляции адренокортикотропного гормона, болезнь Аддисона, воспаление надпочечника и недостаточность АКТГ.

⁵ Сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции.

⁶ Сообщения включали периферическую невропатию, периферическую сенсорную невропатию, полиневропатию, опоясывающий лишай, периферическую двигательную невропатию, аутоиммунную невропатию, невралгическую амиотрофию, периферическую сенсорно-моторную невропатию, аксональную невропатию, пояснично-крестцовую плексопатию, нейропатическую артропатию и токсическую невропатию и инфекцию периферических нервов.

⁷ Сообщения включали протеинурию, наличие белка в моче, гемоглобинурию, нефротический синдром, патологические изменения мочи и альбуминурию.

⁸ Сообщения включали пневмонию, бронхит, инфекции легкого, инфекцию нижних дыхательных путей, трахеобронхит, инфекционное обострение хронической обструктивной болезни дыхательных путей, инфекционный плевральный выпот, параканкрозную пневмонию, атипичную пневмонию, абсцесс легкого, инфекцию плевры и пневмоторакс.

⁹ Сообщения включали снижение числа лейкоцитов и лейкопению.

¹⁰ Сообщения включали гипомагниемию и снижение уровня магния в крови.

¹¹ Сообщения включали лимфопению и снижение числа лимфоцитов.

¹² Сообщения включали нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, аутоиммунный нефрит, аллергический нефрит, гломерулонефрит, нефротический синдром и мезангиопролиферативный гломерулонефрит.

¹³ Сообщения включали алопецию, мадароз, очаговую алопецию, тотальную алопецию и гипотрихоз.

¹⁴ Сообщения включали гипертензию, повышение АД, гипертонический криз, повышение систолического давления, диастолическую гипертензию, неадекватный контроль АД и гипертоническую ретинопатию.

¹⁵ Сообщения включали назофарингит, заложенность носа и ринорею.

¹⁶ Сообщения включали буллезный дерматит, эксфолиативную сыпь, многоформную эритему, генерализованный эксфолиативный дерматит, токсическую кожную сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз и кожный васкулит (случаи синдрома Стивенса-Джонсона и лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами отмечались в исследованиях вне объединенных данных).

¹⁷ Сообщения включали сепсис, септический шок, уросепсис, нейтропенический сепсис, легочный сепсис, бактериальный сепсис, сепсис, вызванный бактериями рода Klebsiella, абдоминальный сепсис, сепсис, вызванный грибами рода Candida, сепсис, вызванный бактериями рода Escherihia, Pseudomonas, Staphylococcus.

¹⁸ Сообщения включали гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.

¹⁹ Сообщения включали гипонатриемию и снижение уровня натрия в крови.

²⁰ Сообщения включали диарею, позывы к дефекации, частые дефекации, геморрагическую диарею и усиление желудочно-кишечной моторики.

²¹ Сообщения включали акне, пустулезные акне, волдыри, кровавые волдыри, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, лекарственный дерматит, экзему, инфицированную экзему, эритему, эритему кожи век, сыпь на коже век, стойкую эритему, фолликулит, фурункул, дерматит кожи рук, волдыри на губах, кровавые волдыри в полости рта, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, папуло-сквамозную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, везикулярную сыпь, дерматит мошонки, себорейный дерматит, шелушение кожи, токсическое поражение кожи, язвы на коже.

²² Сообщения включали боль в мышцах и костях, миалгию и боль в спине.

²³ Сообщения включали повышение концентрации креатинина в крови и гиперкреатининемию.

Описание отдельных нежелательных реакций

Указанные данные представлены для значимых НР при монотерапии препаратом Тецентрик . Данные о важных НР представлены в случае их клинически значимого отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик .

Дополнительная информация по контролю перечисленных ниже состояний представлена в разделе "Особые указания".

Иммуноопосредованный пневмонит

Развитие пневмонита наблюдалось у 2.7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик ; у одного пациента данная нежелательная реакция привела к летальному исходу. Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составила 3.4 месяца (диапазон: 0.1-24.8 месяца). Медиана длительности течения пневмонита составила 1.4 месяца (диапазон: от 0 до 21.2 месяца). У 12 пациентов (0.4%) пневмонит стал причиной постоянной отмены препарата Тецентрик . Пневмонит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 1.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованный гепатит

Развитие гепатита наблюдалось у 2.0% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик , 2 явления были фатальными. Медиана времени до начала проявления признаков гепатита составила 1.5 месяца (диапазон: 0.2-18.8 месяца). Медиана длительности течения гепатита составила 2.1 месяца (диапазон: 0-22.0 месяца). У 6 пациентов (0.2%) гепатит стал причиной отмены препарата Тецентрик . Гепатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованный колит

Развитие колита наблюдалось у 1.1% пациентов, получавших препарат Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков колита составила 4.7 месяца (диапазон: 0.5-17.2 месяца). Медиана длительности течения колита составила 1.2 месяца (диапазон: 0.1-17.8 месяца). У 8 пациентов (0.3%) колит стал причиной отмены препарата Тецентрик . Колит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Нарушения функции щитовидной железы. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 5.2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков гипотиреоза составила 4.9 месяца (диапазон: от 0 до 31.3 месяца).

Развитие гипертиреоза наблюдалось у 0.9% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков гипертиреоза составила 2.1 месяца (диапазон: от 0.7 до 15.7 месяца). Медиана длительности течения гипертиреоза составила 2.6 месяца (диапазон: 0-17.1 месяца).

Развитие гипертиреоза наблюдалось у 4.9% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. У 1 пациента (0.2%) развитие гипертиреоза привело к отмене терапии препаратом Тецентрик .

Надпочечниковая недостаточность. Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 0.3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков надпочечниковой недостаточности составила 5.5 месяца (диапазон: от 0 до 19.0 месяцев). Медиана длительности течения надпочечниковой недостаточности составила 16.8 месяца (диапазон: 0-16.8 месяца). У 1 пациента (<0.1%) развитие надпочечниковой недостаточности привело к отмене терапии препаратом Тецентрик . Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения ГКС, была зарегистрирована у 0.3% пациентов, получавших препарат.

Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 1.5% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения ГКС, была зарегистрирована у 0.8% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом.

Гипофизит. Развитие гипофизита наблюдалось у <0.1% пациентов, получающих монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков гипофизита составляла 7.2 месяца (диапазон: от 0.8 до 13.7 месяца). Одному пациенту потребовалось применение ГКС и отмена терапии препаратом Тецентрик .

Развитие гипофизита наблюдалось у 0.8% пациентов, получающих препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином. Медиана времени до проявления признаков гипофизита составила 7.7 месяца (диапазон: от 5.0 до 8.8 месяца). Двум пациентам потребовалось применение ГКС. Гипофизит стал причиной отмены терапии у одного пациента.

Сахарный диабет. Развитие сахарного диабета наблюдалось у 0.3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков сахарного диабета составила 4.2 месяца (диапазон: от 0.1 до 9.9 месяца). Медиана длительности течения сахарного диабета составила 1.6 месяца (диапазон: 0.1-15.2 месяца). У 3 пациентов (<0.1%) сахарный диабет стал причиной отмены препарата Тецентрик .

Иммуноопосредованный менингоэнцефалит

Развитие менингоэнцефалита наблюдалось у 0.4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков менингоэнцефалита составила 0.5 месяца (диапазон: от 0 до 12.5 месяца). Медиана длительности течения менингоэнцефалита составила 0.7 месяца (диапазон: от 0.2 до 14.5 месяца).

Менингоэнцефалит, требующий сопутствующего применения ГКС, наблюдался у 0.2% пациентов, получающих препарат Тецентрик , при этом у 4 (0.1%) пациентов терапия препаратом Тецентрик была прекращена.

Иммуноопосредованные невропатии

Развитие невропатии, включая синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полиневропатию, наблюдалось у 0.2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков невропатии составила 7.0 месяцев (диапазон: от 0.6 до 8.1 месяца). Медиана длительности течения невропатии составила 8.0 месяцев (от 0.6 до 8.3 месяца). У 1 пациента (<0.1%) синдром Гийена-Барре стал причиной отмены препарата Тецентрик . Синдром Гийена-Барре, требующий применения ГКС, был зарегистрирован у 2 пациентов (<0.1%), получающих терапию препаратом Тецентрик .

Иммуноопосредованный панкреатит

Развитие панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы, наблюдалось у 0.6% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков панкреатита составила 5.0 месяцев (диапазон: от 0.3 до 16.9 месяца). Медиана длительности течения панкреатита составила 0.8 месяца (диапазон: от 0.1 до 12.0 месяцев). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития панкреатита отмечалась у 3 пациентов (<0.1%). Панкреатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 4 пациентов (0.1%), получавших препарат.

Иммуноопосредованный миозит

Развитие миозита наблюдалось у 0.4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков миозита составила 5.1 месяца (диапазон: от 0.7 до 11.0 месяцев). Медиана длительности течения миозита составила 5.0 месяца (диапазон: от 0.7 до 22.6 месяца). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития миозита отмечалась у 1 пациента (<0.1%). Миозит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 7 пациентов (0.2%), получавших препарат.

Иммуноопосредованный нефрит

Развитие нефрита наблюдалось у <0.1% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков нефрита составила 13.1 месяца (диапазон: от 9.0 до 17.5 месяца). Медиана длительности течения нефрита составила 2.8 месяца (диапазон: от 0.5 до 9.5 месяцев). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития нефрита отмечалась у 2 пациентов (<0.1%). Нефрит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 1 пациента, получавшего препарат.

Иммуноопосредованные тяжелые кожные нежелательные реакции

Тяжелые кожные нежелательные реакции наблюдались у 0.7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик .

Медиана времени до проявления признаков тяжелых кожных нежелательных реакций составила 5.9 месяцев (диапазон: от 0.1 до 15.5 месяцев).

Медиана длительности первого явления составила 1.6 месяцев (диапазон: от 0 до 22.1 + месяца; + обозначает цензурированное значение).

Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития тяжелых кожных нежелательный реакций отмечалась у 3 пациентов (<0.1%).

Тяжелые кожные нежелательные реакции, требующие сопутствующего применения ГКС, были зарегистрированы у 0.2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик .

Пострегистрационное применение

В ходе пострегистрационного применения новых нежелательных явлений обнаружено не было.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий амлодипин и лизиноприл.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает гипотензивное и антиангинальное действие. Блокирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде; расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).

Оказывает длительное дозозависимое гипотензивное действие. У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (в положении лежа и стоя) в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и депрессии сегмента ST ишемического характера, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием.

При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови, может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику или у пациентов со стенокардией применение амлодипина предупреждает увеличение толщины комплекса интима–медиа сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности; снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Лизиноприл - ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение концентрации ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к физическим нагрузкам у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Начало действия - через 1 ч после приема внутрь. Максимальный гипотензивный эффект определяется через 6-7 ч и сохраняется в течение 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 мес. При резкой отмене лизиноприла не отмечено выраженного повышения АД. Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У пациентов с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Амлодипин+Лизиноприл

Сочетание амлодипина и лизиноприла в одном препарате позволяет достичь соспоставимый контроль АД и предотвратить развитие возможных побочных эффектов, вызванных одним из действующих веществ.

Механизм действия

При связывании лиганда PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD-1) с рецепторами PD-1 и B7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации T-лимфоцитов и продукции цитокинов. PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли.

Атезолизумаб – гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G1 (IgG1) с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD-L2. Блокада рецептора PD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста.

Мутации в кодоне 600 (V600) гена BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) вызывают гиперактивацию сигнального пути MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы), что приводит к пролиферации опухолевых клеток, повышению их выживаемости и подавлению их распознавания иммунной системой. Двойное ингибирование MAPK пути посредством ингибиторов BRAF и MEK (митоген-активируемая внеклеточная сигнал-регулируемая киназа) подавляет опухолевый рост и повышает иммуногенность опухоли. Это происходит за счет улучшения презентации антигена при увеличении инфильтрации Т-лимфоцитов в опухоль. На животных моделях добавление атезолизумаба к кобиметинибу и вемурафенибу в дальнейшем уменьшает опухолевый рост и приводит к более высокой клеточной инфильтрации и активации по сравнению с применением только таргетной терапии.

Иммуногенность

При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы. Положительные результаты анализа на возникшие после начала терапии антитела к атезолизумабу (ATA) отмечались у 13.1-36.4% пациентов. Положительные результаты анализа на нейтрализующие антитела к атезолизумабу (НАА) отмечались у 4.3-19.7% пациентов. Статус АТА и НАА не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность атезолизумаба.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность метода, методология проведения анализа, а также обращение с образцами и время их забора, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату Тецентрик и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.

Доклинические данные безопасности

Канцерогенность: канцерогенный потенциал атезолизумаба не исследовался.

Генотоксичность: мутагенный потенциал атезолизумаба не исследовался.

Влияние на фертильность: исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились. Тем не менее, в рамках исследования хронической токсичности у яванских макак было выявлено, что препарат Тецентрик оказывал влияние на менструальный цикл у всех самок обезьян, получавших дозу препарата 50 мг/кг, что проявлялось нерегулярностью цикла во время фазы дозирования и коррелировало с отсутствием вновь сформированного желтого тела в яичниках при терминальной некропсии. Данный эффект был обратим после отмены препарата. Влияние на мужские репродуктивные органы не отмечалось.

Репродуктивная токсичность: исследования тератогенности или токсичности в отношении репродуктивной системы при применении препарата Тецентрик не проводились. Установлено, что путь передачи сигнала PD-L1/PD-1 является ключевым для установления иммунологической толерантности материнского организма к плоду, а значит и для выживаемости плода во время беременности. Ожидается, что применение препарата Тецентрик будет оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности, а также подвергать плод риску и потенциально вызывать гибель эмбриона.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. С_max в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. C_ss в плазме крови достигаются через 7-8 дней постоянного приема амлодипина. Амлодипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема амлодипина Т_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном применении составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (увеличивается до 60 ч).

Лизиноприл

После приема внутрь около 25% лизиноприла всасывается из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла. Абсорбция может варьировать от 6 до 60%, в среднем составляет 30%, биодоступность - 25-29%. После приема внутрь С_max лизиноприла в плазме крови достигается через 6-8 ч. Слабо связывается с белками плазмы крови. Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер низкая.

Лизиноприл не биотрансформируется в организме. Выводится почками в неизмененном виде. Т_1/2 составляет 12 ч.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью абсорбция и клиренс лизиноприла снижены, биодоступность составляет 16%.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрации в плазме крови у здоровых добровольцев, причем отмечается увеличение времени достижения С_max в плазме крови и увеличение Т_1/2.

У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста. У пожилых пациентов концентрация лизиноприла в плазме крови повышена, в среднем, на 60%.

У пациентов с циррозом печени биодоступность лизиноприла снижена на 30%, а клиренс - на 50% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Амлодипин+Лизиноприл

Взаимодействие между действующими веществами препарата маловероятно. Значения AUC, C_max, время достижения C_max, а также T_1/2 не претерпевают изменений по сравнению с показателями каждого отдельно взятого действующего вещества. Прием пищи не влияет на абсорбцию действующих веществ. Длительная циркуляция обоих действующих веществ в организме позволяет принимать препарат 1 раз/сут.

Фармакокинетические параметры атезолизумаба при введении в дозе 840 мг 1 раз в 2 недели и в дозе 1200 мг 1 раз в 3 недели сопоставимы.

Фармакокинетика атезолизумаба изучалась при применении доз 0.01-20 мг/кг и фиксированной дозы 1200 мг каждые 3 недели, а также фиксированной дозы 840 мг каждые 2 недели у различных пациентов. Экспозиция атезолизумаба повышалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг.

Фармакокинетика атезолизумаба описана с использованием линейной двухкамерной модели распределения с элиминацией первого порядка для диапазона доз 1-20 мг/кг. Согласно фармацевтическому моделированию общая экспозиция атезолизумаба была сопоставима при применении в дозе 840 мг каждые 2 недели, 1200 мг каждые 3 недели и 1680 мг каждые 4 недели. При этом равновесное состояние достигалось через 6-9 недель при многократном введении атезолизумаба. Коэффициент максимального системного накопления для различных режимов дозирования составляет 3.3.

На основании анализа экспозиции, данных профиля эффективности и безопасности следующие факторы не оказывали клинически значимого эффекта: возраст 21-89 лет, масса тела, пол, наличие АТА, уровень альбумина, опухолевая нагрузка, нарушение функции почек, нарушение функции печени легкой степени тяжести, уровень экспрессии PD-L1 или статус по шкале ECOG (шкала Восточной Кооперативной Группы Исследования Рака), а также регион или этническая принадлежность пациента.

Всасывание

Препарат Тецентрик вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение

Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики объем распределения в центральной камере (V₁) составляет 3.28 л, а объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) – 6.91 л у среднестатистического пациента.

Метаболизм

Исследований метаболизма атезолизумаба не проводилось. Как и другие антитела, атезолизумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс атезолизумаба составляет 0.200 л/сут, а среднестатистический Т_1/2 – 27 дней (согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов в возрасте от 21 года до 89 лет возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику атезолизумаба. Клинически значимых различий фармакокинетики атезолизумаба у пациентов в возрасте до 65 лет, в возрасте 65-75 лет и пациентов старше 75 лет не наблюдалось (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-89 мл/мин/1.73 м²) или средней (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м²) степеней тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ ≥90 мл/мин/1.73 м²). Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м²) отмечалось у небольшого количества пациентов в клинических исследованиях, в связи с чем неизвестно, оказывает ли тяжелая почечная недостаточность влияние на фармакокинетику атезолизумаба (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с нарушением функции печени. Отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация билирубина ≤ВГН) и активность АСТ >ВГН или концентрация билирубина >1.0-1.5×ВГН при любой активности АСТ) или средней степени тяжести (концентрация билирубина >1.5-3.0×ВГН при любой активности АСТ).

Данные для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (концентрация билирубина >3.0×ВГН при любая активность АСТ) отсутствуют. Нарушение функции печени определялось в соответствии с критериями Национального института рака (NCI) (см. раздел "Режим дозирования").

Применение данной комбинации противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Фертильность

Согласно результатам исследований у животных препарат Тецентрик может оказывать влияние на фертильность у женщин с сохранной репродуктивной функцией.

Контрацепция

Женщины с сохранной репродуктивной функцией должны использовать высокоэффективные методы контрацепции и принимать активные меры для предотвращения беременности в период лечения препаратом Тецентрик и в течение минимум 5 месяцев после последней инфузии препарата.

Беременность

Применение препарата Тецентрик может оказывать отрицательное воздействие на плод в силу механизма действия. Исследования на животных показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 может приводить к повышенному риску иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Необходимо проинформировать беременную женщину о наличии риска для плода.

Клинические исследования препарата Тецентрик у беременных женщин не проводились.

Препарат Тецентрик не следует применять во время беременности.

Применение препарата Тецентрик в ходе родов и родоразрешения не изучалось.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли атезолизумаб с грудным молоком. Влияние препарата на образование грудного молока или присутствие препарата Тецентрик в грудном молоке не исследовались. Поскольку возможность отрицательного воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестна, следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение препарата Тецентрик .

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

При применении данной комбинации следует учитывать рекомендации по применению отдельных компонентов.

Амлодипин

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться Т_1/2 и снижаться клиренс амлодипина. Изменение доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Несмотря на отсутствие у блокаторов кальциевых каналов синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью неишемического генеза III и IV ФК по классификации NYHA отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

У некоторых пациентов, получавших блокаторы медленных кальциевых каналов, были обнаружены обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что может быть клинически значимым при проведении ЭКО. Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В доклиническом исследовании были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Лизиноприл

Чаще всего чрезмерное снижение АД возникает при снижении ОЦК, вызванном терапией диуретиками, уменьшением поваренной соли в пище, проведением диализа, диареей и рвотой. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, как при наличии сопутствующей почечной недостаточности, так и при ее отсутствии, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Артериальная гипотензия чаще выявлялась у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью как следствие применения диуретика в высоких дозах, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов терапию следует начинать под строгим контролем врача (с осторожностью проводить подбор дозы лизиноприла и диуретиков). Подобных правил необходимо придерживаться при назначении лизиноприла пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

В случае чрезмерного снижения АД пациента следует уложить и, при необходимости, восполнить потерю жидкости (в/в вливание 0.9% раствора натрия хлорида). Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы лизиноприла.

При применении лизиноприла у некоторых пациентов с хронической сердечной недостаточностью, но с нормальным или сниженным АД, может отмечаться снижение АД, что обычно не является причиной для прекращения терапии. В случае если артериальная гипотензия переходит в симптоматическую, необходимо уменьшение дозы или прекращение терапии лизиноприлом.

У пациентов, у которых существует риск развития симптоматической артериальной гипотензии (находящихся на диете с ограничением поваренной соли или бессолевой диете) с или без гипонатриемии, а также у пациентов, которые получали диуретики в высоких дозах, перед началом лечения необходимо компенсировать потерю жидкости и солей.

Необходимо контролировать антигипертензивный эффект начальной дозы лизиноприла.

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует назначать препарат пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении данной комбинации таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Как и при применении других ингибиторов АПФ, лизиноприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выводного тракта левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия).

При остром инфаркте миокарда показано применение стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства, бета-адреноблокаторы).

Лизиноприл можно применять совместно с в/в введением нитроглицерина или с применением нитроглицерина в форме трансдермальной системы.

Терапию лизиноприлом не следует начинать у пациентов с острым инфарктом миокарда, у которых есть риск дальнейшего серьезного гемодинамического ухудшения после применения вазодилататоров (пациенты с систолическим АД 100 мм рт. ст. или ниже, пациенты с кардиогенным шоком). В течение первых 3 дней после инфаркта миокарда дозу лизиноприла следует снизить, если систолическое АД - 120 мм рт. ст. или ниже. Поддерживающие дозы лизиноприла следует снизить до 5 мг или временно до 2.5 мг, если систолическое АД - 100 мм рт. ст. или ниже. Если артериальная гипотензия сохраняется (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. в течение более 1 ч), не следует продолжать применять лизиноприл.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью чрезмерное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Отмечены случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения лечения и чаще встречающееся у пациентов с почечной недостаточностью.

Лизиноприл не применяют при остром инфаркте миокарда у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, установленной при изменении концентрации креатинина сыворотки крови, превышающей 177 мкмоль/л, и/или протеинурии, превышающей 500 мг/сут. Если почечная дисфункция развивается в период терапии лизиноприлом (концентрация креатинина сыворотки крови, превышающая 265 мкмоль/л, или удваивание значения по сравнению с показателем до начала лечения), следует оценить необходимость дальнейшего применения лизиноприла.

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, который может возникнуть в любой период терапии, редко отмечался у пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ, включая лизиноприл. В таком случае терапию лизиноприлом необходимо как можно скорее прекратить и за пациентом установить наблюдение до полной регрессии симптомов. В случаях, когда отек возникает только на лице и губах, это состояние чаще всего проходит без лечения, однако возможно применение антигистаминных средств.

Ангионевротический отек с отеком гортани может быть фатальным. Отек языка, надгортанника или гортани может быть причиной обструкции дыхательных путей, поэтому необходимо немедленно проводить соответствующую терапию (0.3-0.5 мл 1:1000 раствора эпинефрина (адреналина) п/к) и/или принять меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. Отмечено, что у пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отек развивался чаще, чем у пациентов других рас.

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, редко наблюдался ангионевротический отек кишечника. Эти пациенты предъявляли жалобы на боли в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось, и активность С-1 эстеразы была в пределах нормы. Ангионевротический отек кишечника диагностирован по данным компьютерной томографии ЖКТ или УЗИ, или при хирургическом вмешательстве; симптомы исчезали после отмены ингибитора АПФ. При проведении дифференциальной диагностики болей в животе у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует учитывать развитие ангионевротического отека кишечника.

У пациентов, у которых в анамнезе уже наблюдался ангионевротический отек, не связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ, может быть повышен риск его развития во время лечения ингибитором АПФ.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время курса десенсибилизации (например, ядом перепончатокрылых), в очень редких случаях возможно развитие угрожающих жизни анафилактических реакций. Этого можно избежать, если временно отменить ингибитор АПФ перед началом каждой процедуры десенсибилизации.

Применение ингибиторов АПФ может приводить к развитию холестатической желтухи с прогрессированием вплоть до фульминантного некроза печени, поэтому необходимо прекратить прием лизиноприла при повышении активности печеночных трансаминаз и появлении симптомов холестаза.

Анафилактические реакции отмечаются и у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) и принимающих одновременно ингибиторы АПФ. При необходимости проведения гемодиализа необходимо использовать другой тип мембраны или другой антигипертензивный препарат.

При применении ингибитора АПФ отмечался сухой, длительный кашель, который исчезал после прекращения лечения ингибитором АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля необходимо учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

У пациентов, состояние которых требует обширного хирургического вмешательства или проведения общей анестезии препаратами, вызывающими артериальную гипотензию, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II при компенсаторном высвобождении ренина. Чрезмерное снижение АД, которое считают следствием этого механизма, можно устранить увеличением ОЦК. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое хирургическое вмешательство) пациенту следует проинформировать хирурга/анестезиолога о применении ингибитора АПФ.

Сообщалось о случаях гиперкалиемии. Факторы риска для развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон (производное спиронолактона), триамтерен и амилорид), препаратов калия или заменителей соли, содержащих калий, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения лизиноприла и указанных препаратов рекомендуется соблюдать меры предосторожности и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические препараты внутрь или получающих инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Доказано, что при одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). По этой причине не рекомендовано комбинированное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена. Если применение данной терапии необходимо, рекомендуется наблюдение специалиста, тщательный мониторинг функции почек, АД и содержания электролитов в сыворотке крови. Ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять у пациентов с диабетической нефропатией.

У пациентов с тяжелыми аутоиммунными системными заболеваниями соединительной ткани (в т.ч. СКВ, склеродермия) лизиноприл следует применять с осторожностью.

У пациентов пожилого возраста применение лизиноприла в стандартных дозах приводит к более высокой концентрации лизиноприла в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов не выявлено.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможным чрезмерным снижением АД, возникновением головокружения, сонливости и подобных побочных явлений следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование (Тецентрик ) и номер серии введенного препарата.

Иммуноопосредованный пневмонит

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи пневмонита, в т.ч. с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения признаков и симптомов пневмонита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном пневмоните указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный гепатит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи гепатита, в т.ч. с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательно отслеживать возникновение признаков и симптомов гепатита. Следует мониторировать активность АСТ, АЛТ и уровень билирубина до начала терапии препаратом Тецентрик и периодически в ходе лечения. У пациентов с отклонениями ФПП, выявленными на исходном уровне, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном гепатите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный колит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи диареи или колита (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов колита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном колите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи гипотиреоза, гипертиреоза, гипофизита, надпочечниковой недостаточности и сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов эндокринопатий. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии препаратом Тецентрик и периодически в ходе лечения. У пациентов с отклонениями функциональных показателей щитовидной железы на исходном уровне следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Пациенты с бессимптомными отклонениями функциональных показателей щитовидной железы могут получать терапию препаратом Тецентрик . Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных эндокринопатиях указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный менингоэнцефалит

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи менингоэнцефалита (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов менингита или энцефалита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном менингоэнцефалите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованные невропатии

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи миастенического синдрома/злокачественной миастении или синдрома Гийена-Барре, которые могли иметь угрожающий жизни характер (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов моторной и сенсорной невропатии. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных невропатиях указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный панкреатит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы сыворотки (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития острого панкреатита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном панкреатите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный миокардит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи миокардита, в т.ч. один случай с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития миокардита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миокардите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный миозит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи миозита, включая фатальные (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов миозита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миозите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный нефрит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи нефрита (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет изменения функции почек. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном нефрите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи инфузионных реакций (ИР) (см. раздел "Побочное действие"). Рекомендации по коррекции режима дозирования при развитии инфузионных реакций указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованные тяжелые кожные нежелательные реакции

При применении препарата Тецентрик отмечались случаи иммуноопосредованных тяжелых кожных нежелательных реакций, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Пациентов следует мониторировать на предмет подозреваемых тяжелых кожных реакций, следует также исключить другие причины.

Лечение препаратом Тецентрик следует приостановить на основании тяжести нежелательной реакции, а именно при развитии кожной реакции 3 степени тяжести до ее разрешения до ≤1 степени тяжести или полностью прекратить при развитии кожной реакции 4 степени тяжести и ввести ГКС (см. раздел "Режим дозирования").

При подозрении на тяжелые кожные нежелательные реакции пациентов следует направить к специалисту для дальнейшей постановки диагноза и контроля.

Препарат Тецентрик следует приостановить у пациентов с подозрением на синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. В случае подтвержденного синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза терапию препаратом Тецентрик следует полностью прекратить.

Необходимо соблюдать осторожность при рассмотрении назначения препарата Тецентрик пациенту с тяжелыми или жизнеугрожающими нежелательными кожными реакциями на лечение другими иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами в анамнезе.

Меры предосторожности при определенных заболеваниях

Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином при метастатическом неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого

Перед началом терапии лечащим врачам следует тщательно оценить комбинацию рисков при применении схемы лечения, состоящей из четырех препаратов: атезолизумаб, бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин (см. раздел "Побочное действие").

Применение атезолизумаба в комбинации с наб-паклитакселом при метастатическом тройном негативном раке молочной железы

Нейтропения и периферические невропатии, которые отмечались при применении атезолизумаба и наб-паклитаксела, могут быть обратимыми в случае прерывания введения наб-паклитаксела. Лечащим врачам следует обратиться к инструкции по медицинскому применению наб-паклитаксела в отношении отдельных мер предосторожности и противопоказаний для данного лекарственного препарата.

Применение атезолизумаба при ранее нелеченном уротелиальном раке при невозможности проведения терапии цисплатином

Исходные и прогностические характеристики заболевания в соответствующей группе пациентов в исследовании были в целом сопоставимы с таковыми у пациентов в клинической практике, которым было невозможно провести терапию цисплатином, но было возможно провести комбинированную терапию на основе карбоплатина.

Данных в подгруппе пациентов, которым было невозможно провести любую химиотерапию, недостаточно.

Таким образом, применять атезолизумаб у таких пациентов необходимо с осторожностью после тщательной оценки потенциального баланса пользы и риска на индивидуальной основе.

Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином

Пациенты с немелкоклеточным раком легкого и с четкой инфильтрацией опухоли в торакальные магистральные сосуды или четкой кавитацией легочных очагов (которые видны на снимках) исключались из соответствующего опорного клинического исследования после сообщения о нескольких случаях легочных кровотечений с летальным исходом, что является общеизвестным фактором риска для терапии бевацизумабом.

Ввиду отсутствия данных, у таких пациентов атезолизумаб необходимо применять с осторожностью после тщательной оценки баланса пользы и риска для каждого пациента.

Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином у EGFR+ пациентов с немелкоклеточным раком легкого и прогрессированием заболевания при терапии эрлотинибом и бевацизумабом

В соответствующем опорном исследовании не было получено данных по эффективности атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином у EGFR+ пациентов, у которых ранее отмечалось прогрессирование заболевания при применении эрлотиниба и бевацизумаба.

Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом при гепатоцеллюлярной карциноме

Данные у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и заболеванием печени класса В по шкале Чайлд-Пью, которые получали атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом очень ограничены; данные о пациентах с гепатоцеллюлярной карциномой и заболеванием печени класса С по шкале Чайлд-Пью на сегодняшний день отсутствуют.

Риск кровотечений повышен у пациентов, получающих бевацизумаб.

Отмечались случаи тяжелых желудочно-кишечных кровотечений, включая случаи с летальным исходом, у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которые получали атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом. Необходимо провести скрининг и последующее лечение варикоза вен пищевода в соответствии с клинической практикой у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой перед началом терапии атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом. Применение бевацизумаба следует полностью прекратить у пациентов с кровотечениями 3 или 4 степени тяжести, которые получают комбинированную терапию. См. инструкцию по медицинскому применению бевацизумаба.

При применении атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом может развиться сахарный диабет. Лечащим врачам следует мониторировать показатели глюкозы крови перед началом и периодически во время лечения атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом в соответствии с клиническими показаниями.

Применение атезолизумаба в виде монотерапии первой линии метастатического немелкоклеточного рака легкого

Лечащим врачам следует учесть отсроченное начало эффекта терапии атезолизумабом до начала монотерапии первой линии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Более высокое число летальных случаев в рамках 2.5 месяцев после рандомизации с последующей более длительной пользой по показателю выживаемости отмечалось при применении атезолизумаба по сравнению с химиотерапией. Специфических факторов, связанных с ранними летальными исходами, установить не удалось.

Особые группы пациентов

Пациенты с аутоиммунными заболеваниями не подлежали включению в программу клинических исследований препарата Тецентрик , данные изучения эффективности и безопасности препарата у таких пациентов отсутствуют. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями препарат Тецентрик необходимо применять с осторожностью после оценки потенциального риска и пользы.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Тецентрик в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Тецентрик на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.

Амлодипин

Амлодипин можно применять для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других блокаторов кальциевых каналов не было обнаружено клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение блокаторов кальциевых каналов) с НПВП, в т.ч. с индометацином.

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и в/в введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Одновременный прием индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, препаратов зверобоя продырявленного) и амлодипина может привести к снижению плазменной концентрации амлодипина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении данной комбинации и индукторов изофермента CYP3A4.

Мощные ингибиторы изофермента СYР3А4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента СYР3А4.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия блокаторов кальциевых каналов при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Амлодипин можно применять одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Противовирусные средства (ритонавир) увеличивают плазменные концентрации блокаторов кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина.

Нейролептики и изофлуран усиливают гипотензивное действие производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект блокаторов кальциевых каналов.

При совместном применении блокаторов кальциевых каналов с препаратами лития возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента СYР3А4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

При одновременном применении с баклофеном возможно усиление антигипертензивного эффекта. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости - корректировать дозу амлодипина.

При одновременном применении с глюкокортикоидами и тетракозактидом возможно снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Трициклические антидепрессанты/средства для общей анестезии могут усиливать антигипертензивное действие и повышать риск ортостатической гипотензии.

Лизиноприл

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон (производное спиронолактона), триамтерен, амилорид), препаратами калия, калийсодержащими заменителями соли повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

При одновременном применении с диуретиками возможно чрезмерное снижение АД.

Одновременное применение лизиноприла с бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, диуретиками, трициклическими антидепрессантами/нейролептиками усиливает выраженность антигипертензивного действия.

Совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулины, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать их гипогликемическое действие вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект, вероятнее всего, можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Симпатомиметики могут уменьшить гипотензивный эффект ингибиторов АПФ; необходимо проводить тщательный контроль достижения желаемого эффекта.

При одновременном применении с НПВП (индометацин и др.), включая ацетилсалициловую кислоту ≥3 г/сут, эстрогенами, а также адреномиметиками - снижение антигипертензивного действия лизиноприла.

При одновременном применении с препаратами лития - замедление выведения лития из организма.

Одновременное применение с антацидами и колестирамином замедляет всасывание из ЖКТ.

Этанол усиливает действие лизиноприла.

Двойная блокада РААС посредством одновременного применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена связана с повышенной частотой развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. почечной недостаточности) по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС.

При одновременном применении с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь повышается риск развития гипогликемии.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота для в/в введения (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Не противопоказано одновременное применение лизиноприла с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства, тромболитиками, бета-адреноблокаторами и/или нитратами.

Одновременное применение с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина может приводить к выраженной гипонатриемии.

Одновременное применение с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками может повышать риск лейкопении.

Одновременное применение миорелаксантов с ингибиторами АПФ может приводить к выраженному снижению АД.

При одновременном применении с ко-тримоксазолом (сульфометоксазол и триметоприм) повышается риск развития гиперкалиемии.

При одновременном применении с СИОЗС (эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин) возможно развитие выраженной гипонатриемии.

Одновременное применение эстрамустина, ингибиторов mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус), ингибиторов нейтральной эндопептидазы (омапатрилат, илепатрил, даглутрил, сакубитрил) с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин при совместном применении с ингибиторами АПФ повышают риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (DPP-IV) глиптином.

При одновременном применении рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи) с ингибиторами АПФ может повышаться риск развития ангионевротического отека.

Тканевые активаторы плазминогена (алтеплаза, ретеплаза, тенектеплаза) повышают риск ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Отдельных фармакокинетических исследований взаимодействия атезолизумаба с другими лекарственными средствами не проводилось.

Поскольку атезолизумаб выводится посредством катаболизма, метаболического лекарственного взаимодействия не ожидается.

Перед применением атезолизумаба следует избегать использования системных ГКС или иммунодепрессантов из-за их потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность атезолизумаба. Тем не менее, после начала терапии атезолизумабом системные ГКС или другие иммунодепрессанты могут использоваться для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Информация о передозировке препарата Тецентрик отсутствует.