Теноретик и Топотекан

• мелкоклеточный рак легкого;
• рак яичника;
• рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой комбинированной терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.

Терапию начинают, как правило, с низких доз (50 мг атенолола и 12.5 мг хлорталидона). При необходимости доза может быть увеличена до 100 мг атенолола + 25 мг хлорталидона 1 раз/сут.

Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Топотекан вводят в виде 30-минутной в/в инфузий.

Взрослые и пожилые пациенты

Перед назначением первого курса терапии топотеканом количество нейтрофилов должно быть ≥1.5×10⁹/л, тромбоцитов ≥100×10⁹/л, уровень гемоглобина ≥9 г/дл.

При мелкоклеточном раке легкого и раке яичников назначают по 1.5 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели.

Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у больных раком яичников составляет 8-11.7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого - 6.1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии). Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1×10⁹/л, тромбоциты ≥100×10⁹/л, гемоглобин ≥9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <0.5×10⁹/л) в течение 7 дней или более, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует снизить дозу препарата до 1.25 мг/м /сут или при необходимости до 1 мг/м /сут или последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены.

При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии <25×10⁹/л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.

Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозы ниже 1 мг/м , терапию топотеканом следует прекратить.

При раке шейки матки рекомендуемая доза топотекана составляет 0.75 мг/м в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии перед введением топотекана проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м . Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания топотекан следует отменить.

Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1.5×10⁹/л, тромбоциты ≥100×10⁹/л, гемоглобин ≥9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38°С и выше при количестве нейтрофилов <1×10⁹/л) для последующих курсов рекомендуется снизить дозу топотекана на 20% до 0.6 мг/м².

При снижении числа тромбоцитов <10×10⁹/л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.

В качестве альтернативы снижению дозы при фебрильной нейтропении пациентам рекомендуется введение Г-КСФ по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозы), начиная с 4-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если фебрильная нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата для последующих курсов должны быть уменьшены на 20% до 0.45 мг/м².

При монотерапии для пациентов с КК > 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК от 20 до 39 мл/мин составляет 0.75 мг/м /сут. Рекомендации по режиму дозирования у пациентов со снижением КК < 20 мл/мин отсутствуют.

При комбинированной терапии топотеканом с цисплатином для лечения рака шейки матки начинать терапию рекомендуется только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1.5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1.5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы/отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии топотеканом у больных раком шейки матки.

Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.

Использование топотекана для лечения детей не рекомендуется, т.к. имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.

Правила приготовления раствора

Содержимое флакона следует растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл.

Рефрактерная сердечная недостаточность; СССУ; выраженная брадикардия (ЧСС менее 45-50 уд./мин); AV-блокада II и III степени; тяжелая артериальная гипотензия; тяжелые нарушения периферического кровоснабжения; кардиогенный шок; почечная недостаточность тяжелой степени (КК <15 мл/мин); метаболический ацидоз; нелеченая феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); бронхиальная астма и тяжелые формы хронического обструктивного бронхита; рефрактерные нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия); подагра; возраст до 18 лет; анурия; тяжелые нарушения функции печени (более 9 балов по шкале Чайлд-Пью); беременность; период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к атенололу/хлорталидону и к другим производным сульфаниламида.

С осторожностью:

Хроническая сердечная недостаточность(компенсированная), брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин), стенокардия Принцметала, AV блокада I степени, ИБС (при отмене препарата), тиреотоксикоз, феохромоцитома (при одновременном применении альфа- адреноблокаторов), сахарный диабет, нарушение функции почек (КК 15-35 мл/мин), нарушения водно-электролитного баланса, бронхиальная астма в анамнезе, ХОБЛ, нарушения периферического кровообращения, легкие и умеренные нарушения функции печени, гиперурикемия и подагра, пожилой возраст, проведение десенсибилизирующей терапии.

• выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1.5×10⁹/л, тромбоцитов — менее 100 ×10⁹/л);
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст (отсутствие достаточного опыта применения);
• повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: женщины детородного возраста и мужчины в период приема топотекана должны использовать надежные средства контрацепции.

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частоту возникновения невозможно определить на основании имеющихся данных).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, похолодание конечностей, прогрессирование перемежающейся хромоты у пациентов с синдромом Рейно; редко - прогрессирование сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия, тахикардия, синдром Рейно; очень редко - AV блокада.

Со стороны нервной системы: нечасто - нарушение сна; редко - головокружение, головная боль, кошмарные сновидения, повышенная утомляемость, парестезия, спутанность сознания, галлюцинации, психоз, эмоциональная лабильность.

Со стороны органа зрения: редко - сухость слизистой оболочки глаза, нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсические расстройства (тошнота, боль и спазм в области эпигастрия, диарея, копростаз); редко - сухость слизистой оболочки полости рта, гепатотоксичность с внутрипеченочным холестазом, желтуха, панкреатит; частота неизвестна - запор.

Со стороны системы кроветворения: редко - пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, геморрагическая сыпь.

Со стороны кожных покровов: редко - кожная сыпь, алопеция, псориазоподобные кожные реакции, обострение течения псориаза.

Со стороны мочеполовой системы: редко - импотенция.

Со стороны дыхательной системы: редко - синкопе, возникновение бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой, или имеющих указания на бронхоспазм в анамнезе.

Лабораторные показатели: часто - гипонатриемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипергликемия и глюкозурия, нарушение толерантности к глюкозе; нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови; очень редко - повышение титра антинуклеарных антител.

Прочие: имеются сообщения о следующих побочных эффектах - повышение содержания билирубина, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), болезнь Пейрони, СССУ, волчаночный синдром, анорексия, раздражение желудка, рвота, судороги, вертиго, ксантопсия, агранулоцитоз, апластическая анемия, фоточувствительность, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), некротический ангиит (васкулит, кожный васкулит), мышечный спазм, слабость, беспокойство.

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, < 1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения; редко -выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), боль в абдоминальной области*, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция.

Аллергические реакции: часто - реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь (в том числе эритематозную, макулопапулезную сыпь, дерматит, буллезную эритему); редко — анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичных инфекций; часто - слабость, сепсис; очень редко - экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требовавшие специфического лечения). В очень редких случаях сообщалось об экстравазации. В случае экстравазации возможно возникновение гематомы или гиперемии кожи в месте введения.

* на фоне применения топотекана в результате развившейся нейтропении были сообщения о нейтропеническом колите, включая нейтропенический колит с летальным исходом.

Комбинированное антигипертензивное средство. Оказывает гипотензивное действие. Эффект обусловлен действием двух компонентов - бета-адреноблокатора (атенолол) и диуретика (хлорталидон).

Сочетание атенолола и хлорталидона является совместимым и, как правило, более эффективным, чем применение каждого из указанных лекарственных средств в отдельности.

Атенолол является кардиоселективным гидрофильным бета₁-адреноблокатором. Не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Вызывает антиадренергический эффект, оказывает антиангинальное, антиаритмическое, антигипертензивное, кардиопротективное действие. Уменьшает ЧСС (отрицательное хронотропное действие); замедляет AV проводимость (отрицательное дромотропное действие); снижает возбудимость миокарда (отрицательное батмотропное действие); снижает сократительную способность миокарда (отрицательное инотропное действие); снижает активность ренина; снижает АД за счет перечисленных механизмов. Вследствие ингибирования бета₂- адренорецепторов атенолол может повышать тонус гладкой мускулатуры.

Хлорталидон - тиазидоподобный диуретик - подавляет активную реабсорбцию натрия в почечных канальцах (начальная часть дистального извитого канальца нефрона), увеличивая выведение натрия и хлора и усиливая диурез; кроме того, хлорталидон увеличивает выведение калия, магния и бикарбоната, задерживает ионы кальция и мочевую кислоту. Диуретический эффект развивается через 2-3 ч после приема внутрь и сохраняется в течение 2-3 суток.

Применение хлорталидона в высоких дозах сопровождается повышенным выведением бикарбонатов, что связано с ингибированием карбоангидразы, это приводит к ощелачиванию мочи. При продолжительном лечении хлорталидоном выведение кальция почками уменьшается, что приводит к гиперкальциемии. Механизмы антигипертензивного действия хлорталидона включают нарушение натриевого баланса, уменьшение объема внеклеточной жидкости и плазмы крови, уменьшение сопротивления почечных сосудов и снижение чувствительности к норэпинефрину (норадреналину) и ангиотензину II.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) хлорталидон неэффективен.

Противоопухолевое средство, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I - фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан связывается с комплексом топоизомераза I-ДНК и предотвращает повторное сшивание нитей ДНК. Полагают, что цитотоксическое действие топотекана обусловлено повреждением удвоенной нити ДНК, образующейся в процессе ее синтеза. При этом ферменты, участвующие в репликации, взаимодействуют с тройным комплексом, сформированным топотеканом, топоизомеразой I и ДНК.

Атенолол

После приема внутрь около 50% абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема внутрь. Биодоступность составляет 50%. Связывание с белками плазмы крови - около 3%. Метаболизируется очень незначительно. Около 90% системно доступного атенолола выводится почками в неизмененном виде в течение 48 ч. T_1/2 - 6-10 ч при нормальной функции почек. При хронической почечной недостаточности T_1/2 может достигать 140 ч. Относительный V_d составляет 0.7 л/кг.

Хлорталидон

Относительно медленно абсорбируется ЖКТ (время достижения половины T_1/2 в плазме крови около 2.5 ч). Системная биодоступность составляет около 64±10% после приема внутрь. Связывание с белками плазмы крови - 75%, причем на 58% - с альбумином. Хлорталидон преимущественно выводится почками, большей частью в неизмененном виде. T_1/2 составляет около 50 ч. V_d - 4 л/кг.

Распределение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась пропорционально увеличению дозы.

Связывание топотекана с белками плазмы - 35%. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. Объем распределения (V_d) составляет около 132 л.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом.

Топотекан не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, а также не ингибировал цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.

Выведение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней клиренс топотекана - 64 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Период полувыведения (T_1/2) составляет 2-3 ч. 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41-60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшается на 67%. V_d несколько уменьшается и, таким образом, T_1/2 увеличивается только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сокращается до 34%.

У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс лактона топотекана снижается до 67%, а общий плазменный клиренс - на 10% по сравнению с контрольной группой. T_1/2 топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений V_d не наблюдается.

При назначении топотекана в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19.1 л/ч/м² по сравнению с 21.3 л/ч/м²).

Противопоказан при беременности, в период лактации ( грудного вскармливания).

Топотекан может оказывать тератогенное действие на плод, поэтому применение при беременности противопоказано.

Неизвестно, выделяется ли топотекан с грудным молоком, поэтому применение в период лактации противопоказано.

Противопоказан у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Использование топотекана для лечения детей не рекомендуется, т.к. имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Хотя данная комбинация противопоказана при сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, применение возможно у тех пациентов, у которых признаки сердечной недостаточности находятся под контролем, при этом следует соблюдать осторожность у пациентов со сниженной фракцией выброса.

В редких случаях уменьшение ЧСС может сопровождаться клиническими проявлениями, что требует снижения дозы комбинации.

Атенолол может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией, а также симптомы тиреотоксикоза.

Не следует резко прекращать прием комбинации пациентам с ИБС, поскольку резкая отмена лечения может увеличить частоту и тяжесть приступов стенокардии.

В случае ухудшения бронхиальной проходимости следует прекратить применение данной комбинации и назначить терапию бронхолитиками (например, сальбутамолом).

Атенолол может повышать чувствительность по отношению к аллергенам и вызывать анафилактические реакции, в связи с чем пациенты, находящиеся на десенсибилизирующей терапии, должны принимать препарат с большой осторожностью.

У пациентов указанием на псориаз в семейном анамнезе прием комбинации возможен только при тщательном взвешивании соотношения риска и пользы.

Применение комбинации у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к развитию артериальной гипотензии. Применение средств для общей анестезии, снижающих сократительную способность миокарда, следует, по возможности, избегать.

В период лечения необходим систематический контроль содержания калия и натрия в крови, особенно у пациентов пожилого возраста, у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, у пациентов с нарушением функции ЖКТ, а также пациентов с несбалансированной диетой (прием пищи с низким содержанием калия). У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, гипокалиемия может привести к серьезным нарушениям сердечного ритма

У пациентов с сахарным диабетом необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови и в моче.

У пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени незначительные нарушения водно-электролитного баланса могут вызвать возникновение печеночной комы.

На фоне применения данной комбинации возможны ложноположительные результаты теста на допинг.

На фоне применения данной комбинации возможно уменьшение продукции слезной жидкости, что имеет значение для пациентов, пользующихся контактными линзами.

У курящих пациентов эффективность препаратов, содержащих бета-адреноблокаторы, ниже.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмам

В период лечения возможно головокружение, сонливость, повышенная утомляемость, нарушение зрения, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Не рекомендуется назначать монотерапию топотеканом в качестве первой линии терапии. Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.

Нейтропения, индуцированная применением топотекана, может служить причиной развития нейтропенического колита (в том числе с летальным исходом). У пациентов с лихорадкой, нейтропенией, сочетанной болью в животе в проекции толстой кишки следует учитывать возможность развития нейтропенического колита. Случаи интерстициальной болезни легких были зарегистрированы на фоне терапии топотеканом (в том числе с летальным исходом). Пациенты с интерстициальной болезнью легких, фиброзом легкого, раком легкого в анамнезе, а также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе высокого риска развития данного осложнения. Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов интерстициальной болезни легких (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия) при подтверждении вновь выявленной интерстициальной болезни легких топотекан следует отменить.

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании живых вирусных вакцин усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Интервал между введением топотекана и вакцинацией живыми вирусными или инактивированными вирусными вакцинами варьирует от 3 до 12 месяцев. При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровотечения). При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые нежелательные эффекты препарата, такие как повышенная утомляемость и слабость, могут отрицательно влиять на способность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций.

Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем) - усиление отрицательного инотропного эффекта атенолола, особенно у пациентов со сниженной сократительной способностью миокарда и/или с нарушениями синоатриальной или AV проводимости. Это может приводить к развитию тяжелой артериальной гипотензии, брадикардии или сердечной недостаточности. Блокаторы медленных кальциевых каналов не следует применять в/в в течение 48 ч после отмены бета-адреноблокаторов.

Антиаритмические средства I класса (дизопирамид) и амиодарон - возможно увеличение времени проведения по предсердиям и усиление отрицательного инотропного эффекта атенолола; кардиодепрессивный эффект может суммироваться.

Норэпинефрин, эпинефрин - возможно существенное повышение АД

Сердечные гликозиды, резерпин, альфа-метилдопа, гуанфацин или клонидин - из-за возможного появления дефицита калия и/или магния в связи с приемом данной комбинации бета-адреноблокаторов, может повышаться чувствительность сердечной мышцы к сердечным гликозидам, и, соответственно, увеличиваться частота их побочных эффектов.

Клонидин - резкая отмена клонидина может привести к повышению АД, поэтому отмену приема клонидина следует производить постепенно и только через несколько дней после отмены приема бета-адреноблокаторов.

Трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины, диуретики, вазодилататоры и другие гипотензивные средства, этанол - возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл) - в начале терапии возможно резкое усиление антигипертензивного эффекта препарата.

Салицилаты и другие НПВС - возможно снижение антигипертензивного действия бета-адреноблокаторов, а при высокой дозе салицилатов - усиление токсического действия салицилатов на ЦНС. При одновременном применении данной комбинации с НПВС возможно ослабление диуретического и гипотензивного действия.

Литий - уменьшение выведения лития и усиление кардио- и нейротоксического эффекта лития.

Миорелаксанты курареподобные (тубокурарин) - возможно усиление либо ослабление нервно-мышечной блокады.

ГКС, карбеноксолон, амфотерицин В, фуросемид - возможно усиление выведения ионов калия.

Аллопуринол - возможно к увеличению частоты развития реакций повышенной чувствительности к хлорталидону.

Хлорталидон может увеличивать риск развития побочных реакций, обусловленных амантадином.

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность хлорталидона, снижая моторику ЖКТ и эвакуацию содержимого желудка.

Фармакологические эффекты солей кальция и витамина D могут усиливаться до клинически значимого уровня при одновременном применении с хлорталидоном.

Одновременное применение с циклоспорином увеличивает риск развития гиперурикемии и таких осложнений как подагра.

Колестирамин нарушает всасывание хлорталидона (возможно снижение фармакологического эффекта хлорталидона).

Одновременное применение хлорталидона с метотрексатом и циклофосфамидом может привести к потенцированию действия фармакологического эффекта противоопухолевых препаратов.

При одновременном применении данной комбинации с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь действие последних может усиливаться. Необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови, поскольку признаки гипогликемии (тремор, тахикардия) могут маскироваться или ослабляться при приеме данной комбинации.

При одновременном применении со средствами для наркоза происходит усиление антигипертензивного эффекта и суммирование отрицательного инотропного эффекта.

Блокаторы медленных кальциевых каналов, производные дигидропиридина (например, нифедипин): возможно увеличение риска артериальной гипотензии, у пациентов с сердечной недостаточностью в латентной форме могут появиться признаки нарушения кровообращения.

Баклофен: возможно усиление антигипертензивного эффекта.

При одновременном применении топотекана с другими цитотоксическими средствами (например, паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупрессии (требуется коррекция дозы топотекана).

Характер взаимодействия топотекана с препаратами платины зависит от последовательности назначения платины, а именно, назначают ли препараты платины в 1-й или в 5-й день применения топотекана. Если препараты платины назначают в 1-й день, то следует применять уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день.

Ниже приведены дозы и схемы применения топотекана и препаратов платины:

• цисплатин в 1-й день в дозе 50 мг/м и топотекан в дозе 0.75 мг/м с 1-го по 5-й день.
• цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м и топотекан в дозе 1.25 мг/м с 1-го по 5-й день.
• карбоплатин в 1-й день: AUC5 (формула Калверта); топотекан в дозе 0.5 мг/м с 1-го по 5-й день.
• карбоплатин в 5-й день: AUC5 (клиренс ⁵¹Cr-EDTA); топотекан в дозе 1.0 мг/м² с 1-го по 5-й день.

Топотекан не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, стоматит.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости— переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Специфический антидот неизвестен.