Атгам и Торизел

• для предупреждения реакции отторжения трансплантата при пересадке почек (при назначении одновременно с общепринятой терапией увеличивает частоту благоприятных исходов во время периода отторжения);
• для задержки первого эпизода реакции отторжения трансплантата при пересадке почек (как дополнение к другим методам иммунодепрессивной терапии);
• лечение апластической анемии при отсутствии показаний для пересадки костного мозга (при назначении в дополнение к стандартной поддерживающей терапии Атгам может вызывать полную или частичную гематологическую ремиссию, улучшение выживаемости в случаях с доказанной или подозреваемой иммунной этиологией заболевания).

К настоящему времени эффективность и безопасность препарата в других случаях, кроме пересадки почек и апластической анемии, не оценивалась.

• распространенный почечно-клеточный рак.
• рецидивирующая и/или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны.

Атгам предназначен только для в/в введения.

Не пригоден к применению препарат в ампулах с нарушенной целостностью, отсутствием маркировки, при изменении физических свойств (изменение цвета, наличие посторонних частиц), при истекшем сроке годности, неправильном хранении.

Указания по разведению

Для в/в инфузии суточную дозу Атгама добавляют к раствору для разбавления с соблюдением правил асептики. Концентрация не должна превышать 4 мг/мл. Перемешивают раствор, осторожно покачивая или вращая флакон. Препарат (разбавленный или неразбавленный) не следует встряхивать, поскольку может произойти пенообразование и/или денатурация белка.

Полученный раствор сохраняет физическую и химическую стабильность до 24 ч при использовании следующих растворителей: раствор хлорида натрия для инъекций; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0.225% хлорида натрия; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0.45% хлорида натрия.

Добавление Атгама к раствору декстрозы для инъекций не рекомендуется, поскольку низкая солевая концентрация может вызвать образование осадка. Растворы для инфузии с выраженной кислой реакцией среды могут также привести через некоторое время к физической нестабильности. Если раствор Атгама невозможно использовать сразу после разведения, его рекомендуется хранить в холодильнике, при этом общее время хранения раствора не должно превышать 24 ч (включая время инфузии). Перед введением разбавленный препарат следует нагреть до комнатной температуры.

Кожные тесты

Для выявления пациентов с высоким риском развития анафилактической реакции перед началом терапии необходимо проведение кожных тестов. В рамках консервативного традиционного подхода в первую очередь рекомендуется проведение накожного теста (проба с накалыванием): на внутренней стороне предплечья, отступив на 5 см от лучезапястного сустава, проводится укол в кожу на глубину 1-1.5 мм через каплю неразведенного препарата. Для этого используют инъекционные иглы для в/к вливаний, имеющие ограничитель глубины, или ланцет для получения капиллярной крови, а также специальные prick-ланцеты.

Если через 20 мин после накалывания кожи не происходит образования папулы или волдыря, следует продолжить тестирование путем в/к инъекции: кожу сгибательной поверхности предплечья или на спине обрабатывают 70% спиртом, после чего туберкулиновым или инсулиновым шприцем вводят 0.02 мл Атгама, разведенного 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций в концентрации 1:1000 (по объему) с одновременной контрольной инъекцией 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций в том же объеме на расстоянии 5 см. Оценка результатов производится через 20 мин.

Образование в месте введения Атгама волдыря диаметром, превышающим на 3 мм и более диаметр волдыря в месте контрольной инъекции с 0.9% раствора натрия хлорида, а также положительный накожный тест свидетельствуют о повышенной чувствительности к препарату и вероятности развития системной аллергической реакции при в/в введении препарата.

Чувствительность и специфичность этого теста клинически не доказаны. Аллергические реакции, такие как анафилактический шок, встречались и у пациентов с отрицательными кожными тестами. В случае же положительной местной реакции на Атгам следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Потенциальные преимущества применения препарата и возможный риск должны быть тщательно взвешены. Если при наличии положительного кожного теста принято решение проводить терапию Атгамом, лечение должно осуществляться в условиях, обеспечивающих проведение интенсивной терапии аллергических немедленного типа. Системные реакции, такие как генерализованная сыпь, тахикардия, диспноэ, артериальная гипотензия или анафилаксия исключают дальнейшее применение Атгама.

Введение препарата

Препарат может содержать гранулообразные или хлопьевидные включения. Для предупреждения попадания их в кровоток введение всегда (вне зависимости от их наличия) следует осуществлять по инфузионной системе через фильтр с диаметром пор от 0.2 до 1.0 микрон. Наиболее удобным местом введения является артерио-венозный анастомоз или шунт, или центральная вена с высокой скоростью кровотока. Введение в вену с высокой скоростью кровотока сводит к минимуму возможность развития флебитов и тромбоза. Продолжительность введения дозы Атгама должна быть не менее 4 ч. Во время инфузии препарата возле кровати пациента следует всегда иметь необходимое реанимационное оборудование. Следует постоянно наблюдать за пациентом на предмет возможных аллергических реакций во время инфузии.

Реципиенты почечных трансплантатов

Задержка отторжения трансплантата: рекомендуемая доза препарата - от 10 до 15 мг/кг/сут ежедневно в течение 14 дней, затем через день в течение 14 дней. Всего 21 доза в течение 28 дней. Первую дозу вводят не ранее чем за 24 ч до или не позднее 24 ч после трансплантации.

Лечение отторжения трансплантата: введение первой дозы при появлении признаков первого приступа отторжения. В дальнейшем препарат может вводиться через день до достижения общего количества доз, равного 21.

Обычно Атгам применяется в сочетании с азитиоприном и ГКС, которые наиболее часто используются для подавления иммунной реакции. При повторных назначениях препарата Атгам следует быть особенно внимательным и тщательно обследовать пациента в отношении симптомов аллергических реакций.

В немногочисленных исследованиях у детей использовалась доза от 5 до 25 мг/кг/сут.

Апластическая анемия

Рекомендуемая доза составляет 10-20 мг/кг/сут ежедневно в течение 8-14 дней. Дополнительно препарат может вводиться через день в течение 14 дней до достижения общего количества доз, равного 21. Поскольку при введении Атгама может развиться тромбоцитопения, пациентам, получающим препарат по поводу апластической анемии, может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

В контролируемых исследованиях у пациентов с апластической анемией, получавших Атгам , через 3 месяца зарегистрирована статистически значимая более высокая частота улучшения по сравнению со стандартным поддерживающим лечением. Улучшение характеризовалось стабильным увеличением показателей периферической крови и уменьшением потребности в гемотрансфузиях.

Препарат вводят в/в капельно.

Примерно за 30 мин до введения каждой дозы препарата Торизел пациентам следует назначить дифенгидрамин (в/в в дозе 25-50 мг) или другой антигистаминный препарат.

Распространенный почечно-клеточный рак

В/в капельно 25 мг в течение 30-60 мин 1 раз в неделю.

Лечение возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии и/или снижения дозы препарата Торизел на 5 мг/неделю. Для этого используют следующую схему: при уровне нейтрофилов <1000/мм³, тромбоцитов <75 000/мм³, либо при развитии токсичности 3-4 степени по NCI CTCAE (общие критерии оценки токсичности нежелательных явлений) лечение препаратом Торизел следует приостановить. При снижении токсичности до 2 степени и ниже лечение препаратом Торизел может быть продолжено в меньшей дозе (при этом доза препарата не должна составлять менее 15 мг/нед).

Рецидивирующая и/или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны

В/в капельно 175 мг в течение 30-60 мин 1 раз в неделю в течение 3 недель, затем по 75 мг в/в капельно в течение 30-60 мин также 1 раз в неделю.

Возникновение возможных побочных эффектов может потребовать временной отмены препарата и/или снижения дозы темсиролимуса. Дозу следует уменьшить по следующей схеме: если реакция развивается на фоне приема препарата в дозе 175 мг, то дозу следует уменьшить до 75 мг в неделю. После этого дозу можно будет уменьшать на 25 мг в неделю до минимальной – 25 мг в неделю.

Снижение дозы

^а В исследованиях пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны допускалось снижение дозы до второго уровня.

Коррекция дозы темсиролимуса в зависимости от абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и количества тромбоцитов

^а После восстановления АЧН до ≥1.0×10⁹/л (1000 клеток/мм³) и количества тромбоцитов до ≥50×10⁹/л (50 000 клеток/мм³), следует снизить дозу до следующей по очереди в соответствии с рекомендациями выше. Если значения АЧН и количество тромбоцитов не удается поддерживать на уровне ≥1.0×10⁹/л и ≥50×10⁹/л, соответственно, то следует еще раз снизить дозу препарата до следующей, рекомендованной выше после восстановления АЧН и количества тромбоцитов до уровня ≥1.0×10⁹/л и ≥50×10⁹/л, соответственно.

Лечение препаратом Торизел следует продолжать до тех пор, пока подтверждается клиническая эффективность, или пока не регистрируется недопустимая токсичность.

Опыт применения препарата у детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

При необходимости применения препарата Торизел у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина превышает верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, или активность АСТ (АСТ) выше верхней границы нормы, а концентрация билирубина не превышает верхнюю границу нормы) препарат Торизел следует применять с осторожностью. Применение препарата Торизел противопоказано у пациентов с концентрацией билирубина в плазме крови, превышающей верхнюю границу нормы в 1.5 раза и более.

Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Инструкция по приготовлению раствора для в/в введения

Приготовление всех растворов препарата Торизел следует производить в помещении, защищенном от попадания прямых солнечных лучей.

а) Приготовление исходного раствора

Для приготовления раствора для инъекций для пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны понадобится несколько флаконов с препаратом для каждой дозы более 25 мг. В данном случае препарат в каждом флаконе следует разводить, следуя технике, описанной ниже.

Содержимое флакона с растворителем (1.8 мл) добавляют во флакон с концентратом (30 мг/1.2 мл). Флакон осторожно переворачивают (Не встряхивать!) до получения гомогенного раствора без пузырьков воздуха. Раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым, бесцветным, светло-желтым или желтым, свободным от видимых механических включений. Концентрация темсиролимуса в полученном растворе составляет 10 мг/мл. Полученный исходный раствор следует использовать для приготовления раствора для инфузий.

Приготовленный исходный раствор сохраняет стабильность в течение 24 ч при условии хранения при температуре не выше 25°C в защищенном от света месте.

б) Приготовление раствора для инфузий

2.5 мл исходного раствора препарата Торизел (содержит 25 мг темсиролимуса) прибавляют к 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Для пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, необходимое количество препарата набирают из флаконов в один шприц и добавляют в инфузионный раствор – 250 мл 0.9% натрия хлорида для инъекций.

Полученный инфузионный раствор следует перемешать, переворачивая пластиковый контейнер для инфузий или флакон, избегая чрезмерного встряхивания, т.к. это может вызвать образование пузырьков. Полученный раствор следует использовать в течение 6 ч (включая время инфузии, составляющее 30-60 мин). Для проведения инфузии предпочтительно использование инфузионного насоса для обеспечения точного поступления лекарственного средства.

Раствор для инфузий перед введением необходимо внимательно осмотреть: при наличии посторонних включений раствор следует уничтожить.

При приготовлении, хранении и введении препарата Торизел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида: стекло, полиолефин, полиэтилен, – поскольку полисорбат-80, содержащийся в растворе препарата Торизел , может вызывать усиление экстракции диэтилгексафталата из поливинилхлорида.

Препарат Торизел рекомендуется вводить через систему со встроенным мембранным фильтром из полиэфирсульфона с размером пор не более 5 мкм для предотвращения попадания частиц большего размера. В случае отсутствия встроенного мембранного фильтра, следует использовать дополнительный фильтр, подсоединяющийся к концу трубки системы, расположенный до места попадания раствора в вену пациента. Можно использовать концевые фильтры с порами различных диаметров (от 0.2 мкм до 5 мкм). Не рекомендуется использовать одновременно концевой фильтр и фильтр, установленный внутри системы.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим препаратам лошадиной сыворотки.

• нарушение функции печени средней и тяжелой степени с концентрацией билирубина в плазме крови в 1.5 раза и более превышающей верхнюю границу нормы;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучена недостаточно);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• гиперчувствительность к темсиролимусу, его метаболитам (в т.ч. сиролимусу), полисорбату-80 или любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственного препарата Торизел .

С осторожностью:

• нарушение функции печени легкой степени тяжести;
• тяжелая почечная недостаточность;
• гиперчувствительность к антигистаминным препаратам в анамнезе или у больных, которым антигистаминные препараты противопоказаны по другим причинам;
• алкоголизм (препарат содержит этанол);
• черепно-мозговая травма или заболевания головного мозга (эпилепсия);
• периоперационный период;
• опухолевое поражение головного мозга (первичное, вторичное) и/или сопутствующая терапия антикоагулянтами (повышение риска внутримозговых кровотечений);
• сахарный диабет.

Основной опыт по использованию Атгама накоплен у пациентов после трансплантации почки, получающих стандартное иммунодепрессивное лечение (азатиоприн, ГКС). Наиболее часто: лихорадка, озноб, лейкопения, тромбоцитопения, сыпь, крапивница, диффузное покраснение кожи, зуд.

Частота побочных реакций была более высокой при лечении апластической анемии. Часто: лихорадка, озноб, сыпь, артралгия, тромбоцитопения. У пациентов с апластической анемией и другими гематологическими заболеваниями, получавших Атгам , было отмечено незначительное увеличение показателей функции печени (ACT, АЛТ, ЩФ) и почек (сывороточный креатинин). В некоторых исследованиях были зарегистрированы клинические и лабораторные (в т.ч. лейкопения с относительным лимфоцитозом, снижение СОЭ, альбуминурия) признаки сывороточной болезни.

У пациентов с трансплантированной почкой или апластической анемией, получавших Атгам , зарегистрированы следующие побочные реакции: головная боль, тошнота, рвота, диарея, диспноэ, гипотензия, ночная потливость, стоматит, боли в груди, спине, в месте инфузии, тромбирование артериовенозного шунта, периферический тромбофлебит.

Редко: отек Квинке, возбуждение, головокружение, вялость или слабость, недомогание, боль в эпигастрии или икота, ларингоспазм, парестезии, лимфаденопатия, инфекции, энцефалит, реактивация Herpes simplex, расхождение краев раны, гипергликемия, артериальная гипертензия, отек легких, двусторонний экссудативный плеврит, тахикардия, судороги, анафилактическая реакция, закупорка подвздошных вен, тромбоз почечных артерий, протеинурия, токсический эпидермальный некролиз.

Постмаркетинговые исследования

В течение 5 лет после поступления препарата на рынок частота сообщенных неблагоприятных реакций составила: лихорадка - 51%; озноб -16%; тромбоцитопения - 30%; лейкопения -14%; сыпь - 27%; генерализованная инфекция -13%.

В 5-10% случаев отмечались: отклонения в показателях функции почек; симптомы, сходные с сывороточной болезнью; диспноэ/апноэ; артралгия; боль в груди, боку, спине; диарея; тошнота и/или рвота.

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой < 5%

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тахикардия, отек легких, декомпенсированная сердечная недостаточность, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, васкулит, тромбоз почечной артерии, носовое кровотечение.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, слабость, судороги, парастезии, спутанность сознания, дезориентация, нарушения координации движений, тремор, головокружение, ригидность мышц, потливость.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечное кровотечение/перфорация, боль в эпигастрии, области желудка и в животе, отклонения показателей функции печени.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, увеличение/разрыв почки.

Со стороны дыхательной системы: кашель, ларингоспазм, отек гортани, ангина, стоматит.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, гранулоцитопения, аплазия, панцитопения, гемолиз/гемолитическая анемия, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия.

Прочие: анафилаксия, отечность/гиперемия в месте инфузии, инфекция в месте введения, миалгия/боли в ногах, вирусный гепатит, реактивация Herpes simplex.

В ходе клинических исследований отмечались следующие серьезные нежелательные явления, связь которых с терапией препаратом Торизел нельзя исключить: реакции гиперчувствительности и/или инфузионные реакции (включая нежелательные явления, представляющие угрозу для жизни и, в редких случаях, со смертельным исходом), гипергликемия и/или непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника и осложненное заживление ран, тромбоцитопения, нейтропения (включая фебрильную нейтропению), тромбоэмболия легочной артерии.

Наиболее частыми (как минимум в 20% случаев) нежелательными явлениями являются: анемия, тошнота, сыпь (в т.ч. зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в т.ч. отек лица, периферический отек), астения, слабость, тромбоцитопения, диарея, повышение температуры тела, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, стоматит, рвота, гипергликемия, гиперхолестеринемия, извращение вкусовых ощущений, кожный зуд, кашель, инфекции, пневмония, одышка.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинацию препарата Торизел и интерферона альфа.

Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел у пациентов с почечно-клеточным раком, но не выявлялись у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны: анафилаксия, нарушение заживления ран, почечная недостаточность с летальным исходом, перикардиальный выпот (включая случаи, требующие вмешательства), судороги и тромбоэмболия легочной артерии.

Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, но не выявлялись у пациентов с почечно-клеточным раком: тромбоцитопения и нейтропения (включая фебрильную нейтропению).

Развитие нежелательных реакций после введения темсиролимуса в дозе 175 мг в неделю у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (таких как, инфекции или тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести), наблюдается чаще, чем у пациентов, получающих темсиролимус в дозе 75 мг в неделю при обычном режиме.

Нежелательные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей градацией: очень частые - более 1/10; частые - более 1/100, но менее 1/10; нечастые - более 1/1000, но менее 1/100.

Со стороны системы кроветворения: очень частые – тромбоцитопения**, нейтропения, анемия; частые – лейкопения**, лимфопения.

Со стороны нервной системы: очень частые - извращение вкусовых ощущений, бессонница, головная боль; частые - отсутствие вкусовых ощущений, сонливость, парестезия, головокружение, депрессия, тревога; нечастые - внутричерепное кровоизлияние, судороги.

Со стороны органа зрения: частые – конъюнктивит, нарушение слезоотделения; нечастые - кровоизлияние в глазное яблоко***.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые – венозные тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, в некоторых случаях с летальным исходом), повышение АД, тромбофлебит; нечастые – перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие вмешательства.

Со стороны дыхательной системы: очень частые – одышка, носовое кровотечение**, кашель, бронхит*, фарингит, ринит, синусит, фолликулит, пневмония (включая интерстициальную пневмонию); частые – пневмонит, плевральный выпот (включая случаи с летальным исходом), инфекции верхних дыхательных путей, интерстициальные заболевания легких; нечастые – ларингит.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые – боль в животе, тошнота, рвота, стоматит (включая афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, глоссит, боль во рту), мукозит, диарея, анорексия, запор; частые – вздутие живота, гингивит, гастрит**, дисфагия, боль в области ротовой полости, кровотечение из ЖКТ (включая анальное, ректальное, геморроидальное кровотечение, кровотечение из губ, в ротовую полость, кровотечение из десен); нечастые - перфорация кишечника (имеется сообщение об одном летальном исходе).

Со стороны мочевыделительной системы: очень частые – инфекции мочевыводящих путей (включая цистит), дизурия, гематурия, учащение мочеиспускания; частые – почечная недостаточность (включая случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые – сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная, пустулезная сыпь, экзема, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь), крапивница (включая генерализованную крапивницу), кожный зуд, акне, нарушение структуры ногтевой пластины, сухость кожи; частые – эксфолиативный дерматит, экхимозы***, петехии***.

Со стороны костно-мышечной системы: очень частые – боль в спине, артралгия; частые – миалгия (включая спазмы мышц нижних конечностей).

Со стороны иммунной системы: частые – аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.

Нарушения метаболизма и питания: очень частые – гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита; частые – гипофосфатемия, сахарный диабет, дегидратация, гипокальциемия.

Лабораторные показатели: очень частые – повышение концентрации креатинина в плазме крови; частые – повышение активности АСТ и АЛТ (АЛТ).

Прочие: очень частые – боль в грудной клетке, отеки (включая генерализованные отеки, периферические отеки, отек лица, отек мошонки, отек гениталий), повышение температуры тела, слабость, астения (имеется сообщение об одном летальном исходе), присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций (в т.ч. целлюлит, опоясывающий герпес, герпес слизистой оболочки ротовой полости, герпес глаз, простой герпес, абсцесс, грипп, раневые инфекции (включая послеоперационные раны)); частые - замедленное заживление ран, озноб, сепсис* (включая септический шок), кандидоз кожи и слизистых оболочек, грибковые инфекции/грибковый дерматит, боль различной локализации.

* нежелательные реакции 3 и более степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteriafor Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.

** нежелательные реакции всех степеней в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteriafor Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.

*** все нежелательные реакции 1 и 2 степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteriafor Adverse Events) наблюдались в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.

В ходе постмаркетинговых исследований применения препарата Торизел отмечались случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона, рабдомиолиза, реакций по типу ангионевротического отека, пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci.

Иммунодепрессивный препарат. Атгам является избирательным иммунодепрессантом, снижающим количество циркулирующих тимусзависимых лимфоцитов, образующих розетки с эритроцитами барана. Считается, что это антилимфоцитарное действие отражает изменение функции Т-лимфоцитов, отвечающих за клеточный иммунитет и участвующих в гуморальном иммунном ответе. В дополнение к антилимфоцитарной активности Атгам содержит в небольшой концентрации антитела против других форменных элементов крови. У обезьян rhesus и cynomolgus Атгам снижает количество лимфоцитов в тимусзависимых зонах селезенки и лимфатических узлов. При назначении препарата вместе с другими иммунодепрессивными средствами, такими как антиметаболиты и ГКС, образование у пациента антител к гамма-глобулину лошади не значительно.

При назначении Атгама в сочетании с другими иммунодепрессивными средствами период полужизни лошадиного IgG в плазме составляет 5.7±3 дня.

Атгам не применялся ни у беременных, ни у кормящих женщин. Влияние препарата на развитие плода не установлено. Неизвестно, выделяется ли Атгам с грудным молоком .

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. У кормящих матерей Атгам следует применять с большой осторожностью.

В немногочисленных исследованиях у детей использовалась доза от 5 до 25 мг/кг/сут.

Препарат предназначен для применения только в условиях стационара!

Применять Атгам следует врачам, имеющим опыт проведения иммунодепрессивной терапии при трансплантации почек или у пациентов с апластической анемией. Пациенты, получающие Атгам , должны находиться на лечении в отделениях, оснащенных соответствующим лабораторным и медицинским оборудованием и укомплектованных квалифицированным персоналом.

Лечение Атгамом следует прекратить, если развивается один из следующих симптомов:

1. Анафилаксия.
2. Выраженная и стойкая тромбоцитопения (тромбоциты - ниже 70 000/мкл) у пациентов с пересаженной почкой.
3. Выраженная и стойкая лейкопения (лейкоциты - ниже 1000/мкл) у пациентов с пересаженной почкой.

Так же, как и при применении препаратов, полученных из крови человека, существует возможность передачи возбудителей инфекций.

Поскольку Атгам , как иммунодепрессивный препарат, обычно применяется в сочетании с ГКС и антиметаболитами, следует тщательно обследовать пациентов в отношении лейкопении, тромбоцитопении или сопутствующей инфекции. В некоторых исследованиях отмечено увеличение частоты возникновения цитомегаловирусной инфекции у пациентов, получавших Атгам . Этот риск может быть уменьшен путем снижения доз других иммунодепрессивных препаратов, назначенных вместе с Атгамом. В случае присоединения инфекции следует незамедлительно назначить соответствующее лечение. Принимая во внимание клинические обстоятельства, врачу следует решить, стоит ли в этом случае продолжать лечение Атгамом.

При развитии побочных эффектов рекомендуется следующее лечение

1. Анафилаксия (не частое, но серьезное осложнение, может развиться в любой момент лечения препаратом) - следует немедленно прекратить инфузию препарата, ввести в/м 0.3 - 1.0 мл раствора эпинефрина (адреналина; 1:1000), применить ГКС, вспомогательную вентиляцию, провести другие реанимационные мероприятия. Не следует возобновлять лечение Атгамом.
2. Гемолиз (обычно определяется лишь лабораторно, клинически выраженные проявления гемолиза встречаются редко) - рекомендуется переливание эритроцитарной массы, при необходимости в/в вводят маннит, фуросемид, натрия бикарбонат и другие инфузионные растворы. Выраженный и непрекращающийся гемолиз требует отмены лечения Атгамом.
3. Тромбоцитопения - у пациентов с пересаженной почкой транзиторная, число тромбоцитов обычно возвращается к исходному без прекращения лечения Атгамом. Пациентам с апластической анемией может понадобиться переливание тромбоцитарной массы.
4. Респираторный дистресс-синдром (может быть проявлением анафилактоидной реакции) - следует прекратить инфузию препарата. Если дистресс продолжается, ввести эпинефрин (адреналин), ГКС или комбинацию этих препаратов.
5. Боль в грудной клетке, боку, спине (может быть проявлением анафилаксии или гемолиза) - лечение проводят, как указано выше для гемолиза и анафилаксии.
6. Артериальная гипотензия/коллапс (может свидетельствовать об анафилаксии) - следует прекратить инфузию Атгама и при необходимости стабилизировать АД гипертензивными препаратами.
7. Озноб и лихорадка (наиболее часто встречающиеся явления) - рекомендуется профилактическое и/или терапевтическое применение антигистаминных препаратов, антипиретиков или ГКС.
8. Флебит (может быть вызван инфузией Атгама в периферические вены) - следует вводить инфузионный раствор в вены с высокой скоростью кровотока, например, артериовенозный анастомоз.
9. Зуд и гиперемия кожи - назначают антигистаминные препараты.
10. Симптомы, сходные с сывороточной болезнью, - пациентам с апластической анемией назначают внутрь или в/в ГКС. Обычно эти преходящие симптомы разрешаются и длительных осложнений не наблюдается. Профилактическое назначение ГКС может снизить частоту этих реакций.

Использование в педиатрии

Атгам безопасно применялся в педиатрии при пересадке почки и у пациентов с апластической анемией в дозах, сопоставимых с таковыми для взрослых.

Поскольку пациентам, получавшим Атгам , одновременно назначают ГКС или другие иммунодепрессанты, при снижении их дозы могут проявляться некоторые ранее скрытые реакции на Атгам . В этом случае за пациентами, получающими Атгам , необходимо тщательное наблюдение.

Ожидаемая максимально переносимая доза препарата Атгам является индивидуальной. К настоящему времени наибольшая разовая суточная доза, применявшаяся у пациента с пересаженной почкой, составила 7 г с введением в концентрации 10 мг/мл в растворе натрия хлорида для инъекций, при этом симптомы острой интоксикации не отмечались. Наибольшее число доз (от 10 до 20 мг/кг/сут), которое может быть введено пациенту, еще не определено. Некоторым пациентам после пересадки почки вводилось до 50 доз в течение 4 месяцев, другие получали 28-дневный курс из 21 дозы, для лечения острой реакции отторжения требовалось три и более курсов лечения. Количество случаев токсических проявлений ни при одной из использованных схем не увеличивалось.