Атгам и Виктрелис

• для предупреждения реакции отторжения трансплантата при пересадке почек (при назначении одновременно с общепринятой терапией увеличивает частоту благоприятных исходов во время периода отторжения);
• для задержки первого эпизода реакции отторжения трансплантата при пересадке почек (как дополнение к другим методам иммунодепрессивной терапии);
• лечение апластической анемии при отсутствии показаний для пересадки костного мозга (при назначении в дополнение к стандартной поддерживающей терапии Атгам может вызывать полную или частичную гематологическую ремиссию, улучшение выживаемости в случаях с доказанной или подозреваемой иммунной этиологией заболевания).

К настоящему времени эффективность и безопасность препарата в других случаях, кроме пересадки почек и апластической анемии, не оценивалась.

• лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо пациентам, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.

Атгам предназначен только для в/в введения.

Не пригоден к применению препарат в ампулах с нарушенной целостностью, отсутствием маркировки, при изменении физических свойств (изменение цвета, наличие посторонних частиц), при истекшем сроке годности, неправильном хранении.

Указания по разведению

Для в/в инфузии суточную дозу Атгама добавляют к раствору для разбавления с соблюдением правил асептики. Концентрация не должна превышать 4 мг/мл. Перемешивают раствор, осторожно покачивая или вращая флакон. Препарат (разбавленный или неразбавленный) не следует встряхивать, поскольку может произойти пенообразование и/или денатурация белка.

Полученный раствор сохраняет физическую и химическую стабильность до 24 ч при использовании следующих растворителей: раствор хлорида натрия для инъекций; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0.225% хлорида натрия; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0.45% хлорида натрия.

Добавление Атгама к раствору декстрозы для инъекций не рекомендуется, поскольку низкая солевая концентрация может вызвать образование осадка. Растворы для инфузии с выраженной кислой реакцией среды могут также привести через некоторое время к физической нестабильности. Если раствор Атгама невозможно использовать сразу после разведения, его рекомендуется хранить в холодильнике, при этом общее время хранения раствора не должно превышать 24 ч (включая время инфузии). Перед введением разбавленный препарат следует нагреть до комнатной температуры.

Кожные тесты

Для выявления пациентов с высоким риском развития анафилактической реакции перед началом терапии необходимо проведение кожных тестов. В рамках консервативного традиционного подхода в первую очередь рекомендуется проведение накожного теста (проба с накалыванием): на внутренней стороне предплечья, отступив на 5 см от лучезапястного сустава, проводится укол в кожу на глубину 1-1.5 мм через каплю неразведенного препарата. Для этого используют инъекционные иглы для в/к вливаний, имеющие ограничитель глубины, или ланцет для получения капиллярной крови, а также специальные prick-ланцеты.

Если через 20 мин после накалывания кожи не происходит образования папулы или волдыря, следует продолжить тестирование путем в/к инъекции: кожу сгибательной поверхности предплечья или на спине обрабатывают 70% спиртом, после чего туберкулиновым или инсулиновым шприцем вводят 0.02 мл Атгама, разведенного 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций в концентрации 1:1000 (по объему) с одновременной контрольной инъекцией 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций в том же объеме на расстоянии 5 см. Оценка результатов производится через 20 мин.

Образование в месте введения Атгама волдыря диаметром, превышающим на 3 мм и более диаметр волдыря в месте контрольной инъекции с 0.9% раствора натрия хлорида, а также положительный накожный тест свидетельствуют о повышенной чувствительности к препарату и вероятности развития системной аллергической реакции при в/в введении препарата.

Чувствительность и специфичность этого теста клинически не доказаны. Аллергические реакции, такие как анафилактический шок, встречались и у пациентов с отрицательными кожными тестами. В случае же положительной местной реакции на Атгам следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Потенциальные преимущества применения препарата и возможный риск должны быть тщательно взвешены. Если при наличии положительного кожного теста принято решение проводить терапию Атгамом, лечение должно осуществляться в условиях, обеспечивающих проведение интенсивной терапии аллергических немедленного типа. Системные реакции, такие как генерализованная сыпь, тахикардия, диспноэ, артериальная гипотензия или анафилаксия исключают дальнейшее применение Атгама.

Введение препарата

Препарат может содержать гранулообразные или хлопьевидные включения. Для предупреждения попадания их в кровоток введение всегда (вне зависимости от их наличия) следует осуществлять по инфузионной системе через фильтр с диаметром пор от 0.2 до 1.0 микрон. Наиболее удобным местом введения является артерио-венозный анастомоз или шунт, или центральная вена с высокой скоростью кровотока. Введение в вену с высокой скоростью кровотока сводит к минимуму возможность развития флебитов и тромбоза. Продолжительность введения дозы Атгама должна быть не менее 4 ч. Во время инфузии препарата возле кровати пациента следует всегда иметь необходимое реанимационное оборудование. Следует постоянно наблюдать за пациентом на предмет возможных аллергических реакций во время инфузии.

Реципиенты почечных трансплантатов

Задержка отторжения трансплантата: рекомендуемая доза препарата - от 10 до 15 мг/кг/сут ежедневно в течение 14 дней, затем через день в течение 14 дней. Всего 21 доза в течение 28 дней. Первую дозу вводят не ранее чем за 24 ч до или не позднее 24 ч после трансплантации.

Лечение отторжения трансплантата: введение первой дозы при появлении признаков первого приступа отторжения. В дальнейшем препарат может вводиться через день до достижения общего количества доз, равного 21.

Обычно Атгам применяется в сочетании с азитиоприном и ГКС, которые наиболее часто используются для подавления иммунной реакции. При повторных назначениях препарата Атгам следует быть особенно внимательным и тщательно обследовать пациента в отношении симптомов аллергических реакций.

В немногочисленных исследованиях у детей использовалась доза от 5 до 25 мг/кг/сут.

Апластическая анемия

Рекомендуемая доза составляет 10-20 мг/кг/сут ежедневно в течение 8-14 дней. Дополнительно препарат может вводиться через день в течение 14 дней до достижения общего количества доз, равного 21. Поскольку при введении Атгама может развиться тромбоцитопения, пациентам, получающим препарат по поводу апластической анемии, может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

В контролируемых исследованиях у пациентов с апластической анемией, получавших Атгам , через 3 месяца зарегистрирована статистически значимая более высокая частота улучшения по сравнению со стандартным поддерживающим лечением. Улучшение характеризовалось стабильным увеличением показателей периферической крови и уменьшением потребности в гемотрансфузиях.

Препарат Виктрелис необходимо принимать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Перед применением необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Режим дозирования

Для приема внутрь. Рекомендуемая доза препарата Виктрелис составляет 800 мг внутрь три раза в день вместе с приемом пищи. Максимальная суточная доза препарата Виктрелис составляет 2400 мг.

Пациенты без цирроза печени, не получавшие ранее противовирусную терапию

• Начинают терапию препаратами пэгинтерферон альфа и рибавирин в течение 4 недель (недели лечения 1 - 4).
• На 5-ой неделе к препаратам пэгинтерферон альфа и рибавирин добавляют препарат Виктрелис в дозе 800 мг, три раза в день. Длительность терапии определяют в зависимости от вирусологического ответа (содержание РНК ВГС) через 8, 12 и 24 недели лечения («терапия по ответу») (см. Таблица 1).

Таблица 1. Продолжительность лечения («терапия по ответу») в зависимости от вирусологического ответа у пациентов без цирроза печени, ранее не получавших противовирусную терапию

Пациенты без цирроза печени с неэффективной предшествующей противовирусной терапией (пациенты, частично ответившие на лечение или имевшие рецидив"):

• Начинают терапию препаратами пэгинтерферон альфа и рибавиринв течение 4 недель (недели лечения 1 - 4);
• На 5-ой неделе лечения к препаратам пэгинтерферон альфа и рибавирин добавляют препарат Виктрелис в дозе 800 мг три раза в день. Длительность терапии определяют в зависимости от вирусологического ответа (уровень РНК ВГС) через 8, 12 и 24 недели лечения («терапия по ответу») (см. Таблица 2).

Таблица 2. Продолжительность лечения («терапия по ответу») в зависимости от вирусологического ответа у пациентов без цирроза печени с неэффективной предшествующей терапией (пациенты, частично ответившие на лечение или имевшие рецидив)*

Пациенты с отсутствием ответа ("нулевым" ответом) на предшествующее лечение:

Пациенты, у которых при предшествующем лечении пэгинтерфероном альфа и рибавирином через 12 недель лечения уровень РНК ВГС снижался менее чем на 2-log₁₀ (пациенты с "нулевым" ответом), в течение 4 недель должны принимать пэгинтерферон альфа и рибавирин, а затем в течение 44 недель - препарат Виктрелис в дозе 800 мг три раза в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Если у этих пациентов через 12 недель лечения уровень вирусной нагрузки больше или равен 100 МЕ/мл или через 24 недели лечения обнаруживается РНК ВГС, следует прекратить прием всех трех препаратов.

Пациенты с циррозом печени:

Пациентам с компенсированным циррозом печени назначают пэгинтерферон альфа и рибавирин в течение 4 недель с последующим добавлением к терапии препарата Виктрелис в дозе 800 мг три раза в день в течение 44 недель. Если у пациентов через 12 недель лечения уровень РНК ВГС больше или равно 100 МЕ/мл или через 24 недели лечения обнаруживается РНК ВГС, следует прекратить прием всех трех препаратов.

Пропуск приема очередной дозы препарата:

Если пациент пропустил прием дозы препарата и до следующего приема остается менее 2 часов, то пропущенную дозу принимать не следует.

Если пациент пропустил прием дозы и до следующего приема остается 2 или более часов, пациент должен принять пропущенную дозу вместе с пищей и далее следовать нормальному режиму дозирования.

Изменение дозы:

Не рекомендовано снижать дозу препарата Виктрелис.
Если у пациента наблюдаются серьезные нежелательные побочные реакции, потенциально связанные с приемом пэгинтерферона альфа и рибавирина, следует уменьшить дозу пэгинтерферона альфа и/или рибавирина.
За дополнительной информацией необходимо обратиться к инструкциям по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Препарат Виктрелис следует принимать только в комбинации с пэгинтерфероном альфа ирибавирином.

Почечная недостаточность:

Пациентам с любой степенью почечной недостаточности не требуется коррекция дозы препарата Виктрелис (см. раздел "Фармакологические свойства").

Печеночная недостаточность:

Пациентам с любой степенью печеночной недостаточности не требуется коррекция дозы препарата Виктрелис. Препарат Виктрелис в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом печени (функциональный класс цирроза печени В и С по системе Чайлд-Пью более 6 баллов) (см. разделы "Фармакологические свойства" и "Противопоказания").

Дети:

Безопасность, эффективность и фармакокинетика препарата Виктрелис у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациенты пожилого возраста:

Количество пациентов пожилого возраста (65 лет и старше), принимавших участие в клинических исследованиях препарата Виктрелис, было недостаточным для определения, отличается ли терапевтический ответ в группе пожилых пациентов от группы молодых пациентов. В результате других клинических исследований не были выявлены различия в реакциях у молодых и пожилых пациентов на исследуемый препарат.

Коинфицирование ВИЧ (вирусом иммунодефицита человека):

Профиль безопасности и эффективности препарата Виктрелис применяемого отдельно или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином для лечения хронического вирусного гепатита С (генотип 1) для пациентов, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусом гепатита С, не установлен.

Коинфицирование вирусом гепатита В:

Профиль безопасности и эффективности препарата Виктрелис применяемого отдельно или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином для лечения хронического вирусного гепатита С (генотип 1) для пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В и вирусом гепатита С, не изучен.

Пациенты после трансплантации органов:

Профиль безопасности и эффективности препарата Виктрелис, применяемого отдельно или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином для лечения хронического вирусного гепатита С (генотип 1) у пациентов, которым была проведена трансплантация печени или других органов, не изучен.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим препаратам лошадиной сыворотки.

• повышенная чувствительность к боцепревиру или любому другому компоненту препарата;
• аутоиммунный гепатит;
• печеночная недостаточность (функциональный класс В и С по системе Чайлд-Пью, более 6 баллов);
• комбинированное применение лекарственных препаратов, клиренс которых опосредован действием изоферментов CYP3A4/5, и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни побочными реакциями. Например, принимаемые перорально препараты мидазолам, амиодарон, астемизол, бепридил, пимозид, пропафенон, хинидин, симвастатин, ловастатин и производные спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• беременность.

С осторожностью

Анемия

Сообщалось о случаях развития анемии при лечении пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Добавление препарата Виктрелис в схему лечения с пэгинтерфероном альфа и рибаирином приводит к дополнительному снижению концентрации гемоглобина в сыворотке крови. Перед началом комбинированной терапии с применением препарата Виктрелис и через 4 и 8 недель лечения, а также в дальнейшем в течение курса лечения при необходимости, требуется провести полный анализ крови. Снижение концентрации гемоглобина в крови до менее 10 г/дл может служить основанием для уменьшения дозы или прекращения приема рибавирина и/или назначении терапии эритропоэтином (эпоэтин альфа) (см. разделы "Побочное действие" и "Фармакодинамика").

В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании частота достижения устойчивого вирусологического ответа и общая переносимость препарата Виктрелис была сопоставима при снижении дозы рибавирина или при приеме эритропоэтина.
Для получения информации относительно уменьшения дозы и/или прерывания лечения рибавирином необходимо обратиться к инструкции по применению препарата рибавирина.

Нейтропения

В ходе клинических исследований фаз II и III концентрация нейтрофилов составила менее 0.5×10⁹ клеток/л у 7% пациентов, получавших лечение комбинацией препарата Виктрелис с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, по сравнению с 4% пациентов, получавших лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. У трех пациентов развились связанные с нейтропенией серьезные или жизнеугрожающие инфекции. У двух пациентов при приеме препарата Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином была зафиксирована угрожающая жизни нейтропения. Перед началом комбинированной терапии с применением препарата Виктрелис всем пациентам необходимо провести общий анализ крови. Полный анализ крови необходимо проводить через 4, 8 и 12 недель лечения и далее, при наличии клинической целесообразности. В случае снижения концентрации нейтрофилов может потребоваться уменьшение дозы или отмена пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Для получения информации относительно уменьшения дозы и/или прерывания лечения рибавирином необходимо обратиться к инструкции по применению препаратов пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Препараты, содержащие дроспиренон

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Виктрелис у пациентов, принимающих препараты, содержащие дроспиренон и пациентов, принимающих калиевые диуретики умеренного действия, поскольку возможен риск развития гиперкалиемии. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Индукторы изофермента CYP3A4

Не рекомендуется одновременное применение препарата Виктрелис с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином).

Монотерапия ингибиторами протеазы вируса гепатита С

На основании результатов клинических исследований, препарат Виктрелис не должен применяться в качестве монотерапии вирусного гепатита С, поскольку существует большая вероятность возникновения резистентности к препарату (см. раздел "Фармакодинамика").
Неизвестно, какое действие окажет препарат Виктрелис на активность последовательно применяемых ингибиторов протеазы вируса гепатита С, включая повторное назначение препарата Виктрелис.

Применение у пациентов с редкими наследственными заболеваниями

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, врожденная лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать препарат Виктрелис.

Основной опыт по использованию Атгама накоплен у пациентов после трансплантации почки, получающих стандартное иммунодепрессивное лечение (азатиоприн, ГКС). Наиболее часто: лихорадка, озноб, лейкопения, тромбоцитопения, сыпь, крапивница, диффузное покраснение кожи, зуд.

Частота побочных реакций была более высокой при лечении апластической анемии. Часто: лихорадка, озноб, сыпь, артралгия, тромбоцитопения. У пациентов с апластической анемией и другими гематологическими заболеваниями, получавших Атгам , было отмечено незначительное увеличение показателей функции печени (ACT, АЛТ, ЩФ) и почек (сывороточный креатинин). В некоторых исследованиях были зарегистрированы клинические и лабораторные (в т.ч. лейкопения с относительным лимфоцитозом, снижение СОЭ, альбуминурия) признаки сывороточной болезни.

У пациентов с трансплантированной почкой или апластической анемией, получавших Атгам , зарегистрированы следующие побочные реакции: головная боль, тошнота, рвота, диарея, диспноэ, гипотензия, ночная потливость, стоматит, боли в груди, спине, в месте инфузии, тромбирование артериовенозного шунта, периферический тромбофлебит.

Редко: отек Квинке, возбуждение, головокружение, вялость или слабость, недомогание, боль в эпигастрии или икота, ларингоспазм, парестезии, лимфаденопатия, инфекции, энцефалит, реактивация Herpes simplex, расхождение краев раны, гипергликемия, артериальная гипертензия, отек легких, двусторонний экссудативный плеврит, тахикардия, судороги, анафилактическая реакция, закупорка подвздошных вен, тромбоз почечных артерий, протеинурия, токсический эпидермальный некролиз.

Постмаркетинговые исследования

В течение 5 лет после поступления препарата на рынок частота сообщенных неблагоприятных реакций составила: лихорадка - 51%; озноб -16%; тромбоцитопения - 30%; лейкопения -14%; сыпь - 27%; генерализованная инфекция -13%.

В 5-10% случаев отмечались: отклонения в показателях функции почек; симптомы, сходные с сывороточной болезнью; диспноэ/апноэ; артралгия; боль в груди, боку, спине; диарея; тошнота и/или рвота.

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой < 5%

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тахикардия, отек легких, декомпенсированная сердечная недостаточность, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, васкулит, тромбоз почечной артерии, носовое кровотечение.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, слабость, судороги, парастезии, спутанность сознания, дезориентация, нарушения координации движений, тремор, головокружение, ригидность мышц, потливость.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечное кровотечение/перфорация, боль в эпигастрии, области желудка и в животе, отклонения показателей функции печени.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, увеличение/разрыв почки.

Со стороны дыхательной системы: кашель, ларингоспазм, отек гортани, ангина, стоматит.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, гранулоцитопения, аплазия, панцитопения, гемолиз/гемолитическая анемия, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия.

Прочие: анафилаксия, отечность/гиперемия в месте инфузии, инфекция в месте введения, миалгия/боли в ногах, вирусный гепатит, реактивация Herpes simplex.

Профиль безопасности основан на объединенных данных по безопасности двух клинических исследований с участием около 1500 пациентов, принимавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином: одного исследования - с участием пациентов, не получавших ранее терапию, и другого клинического исследования - с участием пациентов, у которых предшествующая терапия оказалась неэффективной.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были повышенная утомляемость, анемия, тошнота, головная боль и дисгевзия.
Наиболее распространенной причиной снижения доз препаратов была анемия, которая чаще развивалась у пациентов, получавших терапию препаратом Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, чем у пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.

Нежелательные реакции приведены ниже и дифференцированы по системно-органным классам с указанием частоты возникновенняючень часто ( ≥1/10), часто (от 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1 000).
Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследовании препарата Виктрелис при применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином^1,2

Анемия

Развитие анемии наблюдалось у 49% пациентов, получавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, по сравнению с 29% пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. Добавление препарата Виктрелис приводило к дополнительному снижению концентрации гемоглобина приблизительно на 1 г/дл. Среднее снижение концентрации гемоглобина по сравнению с исходным значением было больше у пациентов, ранее получавших терапию, по сравнению с пациентами, не получавшими предшествующую терапию. По причине возникновения анемии/гемолитической анемии дважды производили корректировку дозы у 26% пациентов, принимавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином, по сравнению с 13% пациентов, принимавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. В клинических исследованиях доля пациентов, которые получали эритропоэтин для лечения анемии, составила 43% в группе, получавший препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином, по сравнению с 24% в группе, получавшей лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином. Большинство пациентов с анемией при концентрации гемоглобина ≤10 г/дл (6,2 ммоль/л) получали эритропоэтин. Количество пациентов, которым было сделано переливание крови с целью лечения анемии, составило 3% в группе, принимавшей препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином, по сравнению с < 1% пациентов, принимавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.

Нейтрофилы

Количество пациентов с пониженным содержанием нейтрофилов в крови было выше в группе пациентов, получавших препарат Виктрелис по сравнению с группой пациентов, получавшей только препараты пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. Процент пациентов с нейтропенией 3-4 степени (число нейтрофилов < 0,75 х 10⁹ клеток/л) был выше пациентов группе, получавшей препарат Виктрелис (29%), по сравнению с группой плацебо (17%) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином. Снижение концентрации нейтрофилов до уровня <0,5 х 10⁹ клеток/л (4-я степень нейтропении) отмечено у 7% пациентов из группы препарата Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином и у 4% пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.

Тромбоциты

Снижение концентрации тромбоцитов наблюдали у 3% пациентов, получавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином, и у 1 % пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. В обеих группах пациенты с циррозом печени были подвержены большему риску развития тромбоцитопении 3-4 степени, по сравнению с пациентами без цирроза печени.

Другие данные лабораторных исследований

Добавление препарата Виктрелис к терапии с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином было связано с увеличением частоты случаев повышения концентрации мочевой кислоты, триглицеридов и общего холестерина по сравнению с таковой при лечении только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Иммунодепрессивный препарат. Атгам является избирательным иммунодепрессантом, снижающим количество циркулирующих тимусзависимых лимфоцитов, образующих розетки с эритроцитами барана. Считается, что это антилимфоцитарное действие отражает изменение функции Т-лимфоцитов, отвечающих за клеточный иммунитет и участвующих в гуморальном иммунном ответе. В дополнение к антилимфоцитарной активности Атгам содержит в небольшой концентрации антитела против других форменных элементов крови. У обезьян rhesus и cynomolgus Атгам снижает количество лимфоцитов в тимусзависимых зонах селезенки и лимфатических узлов. При назначении препарата вместе с другими иммунодепрессивными средствами, такими как антиметаболиты и ГКС, образование у пациента антител к гамма-глобулину лошади не значительно.

Препарат Виктрелис содержит в своем составе действующее вещество боцепревир. Боцепревир является ингибитором NS3 протеазы вируса гепатита С (ВГС). Боцепревир ковалентно, но обратимо, связывается с альфа-кетоамидной функциональной группой активного центра сериновой протеазы NS3 (Ser139), что приводит к ипгибированию репликации вируса в инфицированных вирусом гепатита С клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусную активность боцепревира оценивали биохимическим анализом, определяя связывание медленных ингибиторов NS3 протеазы и в системе репликона вируса гепатита С. Концентрации боцепревира, при которых наблюдали 50% (IC₅₀) и 90% (IC₉₀) ингибирование вируса, составляли соответственно около 200 нмоль и 400 нмоль при 72-часовом исследовании в культуре клеток. Предполагается, что потеря репликона РНК линейно зависит от времени воздействия боцепревира. Применение препарата Виктрелис в концентрации, соответствующей IC₉₀, в течение 72 ч привело к снижению концентрации РНК в репликоне в 10 раз. Пролонгированная экспозиция привела к снижению концентрации РНК в репликоне в 100 раз к 15 дню. Оценка различных комбинаций боцепревира с интерфероном альфа-2b, которые приводили к 90 % ингибированию репликона РНК, показала аддитивный эффект, при этом никаких признаков синергии или антагонизма не было обнаружено.

Резистентность

Резистентность вируса к боцепревиру оценивали на основании биохимического анализа и анализа репликонов. Биологическая активность боцепревира снижалась в 2-10 раз при наличии следующих основных аминокислотных замен (RAVs - resistant-associated amino acid variants): V36M, T54A, R155K и V170A, определяющих резистентность. Снижение активности боцепревира более, чем в 50 раз наблюдалось при наличии следующих RAVs: А156Т и A156V. Следует отметить, что репликоны, несущие RAV А156Т, обладают меньшей активностью, чем репликоны, несущие другие RAVs. Кратность увеличения резистентности, обусловленная двойными RAVs, была приблизительно равна кратности увеличения резистентности к препарату для отдельных ассоциированных с RAVs.

При обобщенном анализе данных по пациентам, ранее не получавшим противовирусную терапию и пациентам с неэффективной предшествующей терапией пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в течение 4 недель и по пациентам с последующим приемом препарата Виктрелис в дозе 800 мг три раза в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2Ь и рибавирином в исследованиях III фазы, RAVs были обнаружены у 15% пациентов. У 53 % пациентов, получавших терапию препаратом Виктрелис и не достигших устойчивого вирусологического ответа, RAVs были обнаружены. Наиболее часто (> 25% пациентов) выявляемыми RAVs являлись V36M (61%) и R155K (68%) у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1а, и Т54А (42%), T54S (37%), A156S (26%) и V170A (32%) - у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1b. У 6% пациентов, принимавших препарат Виктрелис, чувствительность к интерферону (снижение ≥ 1-log₁₀ вирусной нагрузки на 4 неделе лечения) была связана с наличием меньшего количества RAVs в сравнении с 41 % пациентов, у которых наблюдалось снижение вирусной нагрузки < 1-log₁₀ (низкая чувствительность к интерферону). После окончания курса терапии препаратом Виктрелис у пациентов были взяты образцы крови для анализа на наличие RAVs. У 31 % пациентов более высокая чувствительность к интерферону была связана с обнаружением меньшего количества RAVs в сравнении с 68 % пациентов, у которых на 4 неделе лечения наблюдалось снижение вирусной нагрузки < 1-log₁₀. При обобщенном анализе количество RAVs перед началом терапии, по-видимому, не имело значимой связи с ответом на лечение у пациентов, принимавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Результаты продолжающегося долгосрочного исследования пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа при медиане продолжительности наблюдения около 2 лет, позволяют предположить, что после окончания терапии препаратом Виктрелис, с течением времени RAVs могут вернуться к "дикому" типу вируса.

Оценка влияния препарата Виктрелис на интервал QTc

В рандомизированном многодозовом плацебо- и активно-контролируемом перекрестном исследовании проводили оценку боцепревира в отношении его возможного влияния на QT/QTc интервалы при применении в сверхтерапевтических (1200 мг три раза в день) и терапевтических (800 мг три раза в день) дозах у 36 здоровых добровольцев.

Существенных различий в QTc-интервалах между группами участников, получавших боцепревир и плацебо, не выявлено.

При назначении Атгама в сочетании с другими иммунодепрессивными средствами период полужизни лошадиного IgG в плазме составляет 5.7±3 дня.

Всасывание и биодоступность

После приема внутрь боцепревир всасывался при среднем ТС_max в крови, равном 2 часам. Фармакокинетические параметры: площадь под кривой "концентрация-время" (AUC), С_max и С_min концентрации практически не изменялись дозозависимо. Например, при дозах, равных 800 мг и 1200 мг, эти параметры были близки, что предполагает снижение всасывания при применении более высоких доз. Кумуляция боцепревира минимальна, и фармакокинетическое равновесное состояние достигается приблизительно через 1 день после приема препарата три раза в день.

У здоровых добровольцев, принимавших только боцепревир в дозе 800 мг три раза в день, фармакокинетика препарата характеризовалась следующими показателями: AUC 6,147 нг*ч/мл, C_max 1913 нг/мл и С_min 90 нг/мл. Фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев и у пациентов с вирусным гепатитом С были одинаковыми. Абсолютная биодоступность препарата Виктрелис не изучена.

Влияние пищи на всасывание

Препарат Виктрелис следует принимать с пищей. Пища увеличивает всасывание боцепревира на 60 % при приеме дозы 800 мг три раза в день по сравнению с применением натощак. Биодоступность боцепревира была одинаковой независимо от типа пиши (с высоким или низким содержанием жиров). Время приема препарата - перед едой, во время еды или же сразу после еды, также не имело значения, поэтому препарат Виктрелис можно принимать вне зависимости от типа и времени приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии средний кажущийся объем распределения боцепревира составляет приблизительно 772 л. После приема однократной дозы препарата Виктрелис, равной 800 мг, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 75 %. Боцепревир является смесью двух диастереоизомеров, которые быстро взаимопревращаются в плазме. Преобладающий диастереоизомер является фармакологически активным веществом, а другой диастереоизомер неактивен.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что боцепревир подвергается метаболизму преимущественно через альдо-кето-редуктазоопосредованный путь с образованием кетон-редуцированных метаболитов, которые неактивны в отношении вируса гепатита С. После однократного приема внутрь дозы 800 мг боцепревира, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, наиболее распространенными циркулирующими метаболитами являются диастсреоизомерные смеси кетон-редуцированных метаболитов со средней концентрацией, приблизительно в 4 раза превышающей концентрацию боцепревира. Боцепревир подвергается также окислительному метаболизму, опосредованному изоферментами CYP3A4/5, хотя и в меньшей степени.

Выведение

Средний T_1/2 боцепревира из плазмы составляет приблизительно 3,4 ч. Средний общий клиренс боцепревира равен примерно 161 л/ч. После приема внутрь однократной дозы 800 мг боцепревира, меченного радиактивным изотопом ¹⁴С, приблизительно 79 % и 9 % этой дозы выводились кишечником и почками, соответственно. При этом, в виде неизмененного боцепревира кишечником и почками выводилось приблизительно 8 % и 3 % дозы боцепревира, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С соответственно. Эти данные указывают, что боцепревир выводится преимущественно печенью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Безопасность, эффективность и фармакокинетика препарата Виктрелис у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции печени

При проведении исследования у пациентов с хронической печеночной недостаточностью различной степени тяжести (легкой, средней и тяжелой) клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах выявлено не было, и коррекция дозы не требуется. Применение препарата Виктрелис в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано пациентам с декомпенсированным циррозом печени (функциональный класс цирроза печени В и С по системе Чайлд-Пью, более 6 баллов) (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у здоровых добровольцев и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не наблюдалось, и коррекция дозы таким пациентам и пациентам с любой стадией почечной недостаточности не требуется.

Половая принадлежность

У взрослых пациентов не отмечали различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от половой принадлежности.

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинстичсский анализ показал, что расовая принадлежность не оказывает явного воздействия на фармакокииетику препарата.

Возраст

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст не оказывает очевидного воздействия на фармакокииетику препарата.

Атгам не применялся ни у беременных, ни у кормящих женщин. Влияние препарата на развитие плода не установлено. Неизвестно, выделяется ли Атгам с грудным молоком .

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. У кормящих матерей Атгам следует применять с большой осторожностью.

Фертильность

Влияние препарата Виктрелис на фертильность человека не изучалось. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные показали, что влияние препарата Виктрелис на фертильность крыс было обратимым.

Беременность

Препарат Виктрелис не оказывал влияния на развитие плода у крыс и кроликов. Не изучалось влияние препарата Виктрелис на беременных женщин в рамках отвечающих требованиям контролируемых клинических исследований. Женщины детородного возраста должны принимать препарат Виктрелис только при применении надежных средств контрацепции.

Препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином противопоказан беременным женщинам (см. раздел "Противопоказания").

Период кормления грудью

Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные показали наличие боцепревира и его производных в молоке крыс.

Решение относительно прекращения кормления грудью или лечения препаратом Виктрелис следует принимать с учетом соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и проводимой терапии для женщины.

В немногочисленных исследованиях у детей использовалась доза от 5 до 25 мг/кг/сут.

Препарат предназначен для применения только в условиях стационара!

Применять Атгам следует врачам, имеющим опыт проведения иммунодепрессивной терапии при трансплантации почек или у пациентов с апластической анемией. Пациенты, получающие Атгам , должны находиться на лечении в отделениях, оснащенных соответствующим лабораторным и медицинским оборудованием и укомплектованных квалифицированным персоналом.

Лечение Атгамом следует прекратить, если развивается один из следующих симптомов:

1. Анафилаксия.
2. Выраженная и стойкая тромбоцитопения (тромбоциты - ниже 70 000/мкл) у пациентов с пересаженной почкой.
3. Выраженная и стойкая лейкопения (лейкоциты - ниже 1000/мкл) у пациентов с пересаженной почкой.

Так же, как и при применении препаратов, полученных из крови человека, существует возможность передачи возбудителей инфекций.

Поскольку Атгам , как иммунодепрессивный препарат, обычно применяется в сочетании с ГКС и антиметаболитами, следует тщательно обследовать пациентов в отношении лейкопении, тромбоцитопении или сопутствующей инфекции. В некоторых исследованиях отмечено увеличение частоты возникновения цитомегаловирусной инфекции у пациентов, получавших Атгам . Этот риск может быть уменьшен путем снижения доз других иммунодепрессивных препаратов, назначенных вместе с Атгамом. В случае присоединения инфекции следует незамедлительно назначить соответствующее лечение. Принимая во внимание клинические обстоятельства, врачу следует решить, стоит ли в этом случае продолжать лечение Атгамом.

При развитии побочных эффектов рекомендуется следующее лечение

1. Анафилаксия (не частое, но серьезное осложнение, может развиться в любой момент лечения препаратом) - следует немедленно прекратить инфузию препарата, ввести в/м 0.3 - 1.0 мл раствора эпинефрина (адреналина; 1:1000), применить ГКС, вспомогательную вентиляцию, провести другие реанимационные мероприятия. Не следует возобновлять лечение Атгамом.
2. Гемолиз (обычно определяется лишь лабораторно, клинически выраженные проявления гемолиза встречаются редко) - рекомендуется переливание эритроцитарной массы, при необходимости в/в вводят маннит, фуросемид, натрия бикарбонат и другие инфузионные растворы. Выраженный и непрекращающийся гемолиз требует отмены лечения Атгамом.
3. Тромбоцитопения - у пациентов с пересаженной почкой транзиторная, число тромбоцитов обычно возвращается к исходному без прекращения лечения Атгамом. Пациентам с апластической анемией может понадобиться переливание тромбоцитарной массы.
4. Респираторный дистресс-синдром (может быть проявлением анафилактоидной реакции) - следует прекратить инфузию препарата. Если дистресс продолжается, ввести эпинефрин (адреналин), ГКС или комбинацию этих препаратов.
5. Боль в грудной клетке, боку, спине (может быть проявлением анафилаксии или гемолиза) - лечение проводят, как указано выше для гемолиза и анафилаксии.
6. Артериальная гипотензия/коллапс (может свидетельствовать об анафилаксии) - следует прекратить инфузию Атгама и при необходимости стабилизировать АД гипертензивными препаратами.
7. Озноб и лихорадка (наиболее часто встречающиеся явления) - рекомендуется профилактическое и/или терапевтическое применение антигистаминных препаратов, антипиретиков или ГКС.
8. Флебит (может быть вызван инфузией Атгама в периферические вены) - следует вводить инфузионный раствор в вены с высокой скоростью кровотока, например, артериовенозный анастомоз.
9. Зуд и гиперемия кожи - назначают антигистаминные препараты.
10. Симптомы, сходные с сывороточной болезнью, - пациентам с апластической анемией назначают внутрь или в/в ГКС. Обычно эти преходящие симптомы разрешаются и длительных осложнений не наблюдается. Профилактическое назначение ГКС может снизить частоту этих реакций.

Использование в педиатрии

Атгам безопасно применялся в педиатрии при пересадке почки и у пациентов с апластической анемией в дозах, сопоставимых с таковыми для взрослых.

При применении препарата Виктрелис допускается его хранение при температуре не выше 25°С не более 3 месяцев.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Влияние препарата Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином на способность управлять транспортными средствами и использовать различные механизмы не изучалась. Однако некоторые побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, могут оказать воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с различными механизмами. Индивидуальная реакция на препарат Виктрелис в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином может различаться. Пациентов следует проинформировать, что применение препарата может вызвать утомляемость, головокружение, обморок и нечеткость зрения (см. раздел "Побочное действие").

Поскольку пациентам, получавшим Атгам , одновременно назначают ГКС или другие иммунодепрессанты, при снижении их дозы могут проявляться некоторые ранее скрытые реакции на Атгам . В этом случае за пациентами, получающими Атгам , необходимо тщательное наблюдение.

Препарат Виктрелис является сильным ингибитором изофермеитов CYP3A4/5. Одновременное применение препарата Виктрелис и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментами CYP3A4/5, может привести к повышению их концентрации в плазме и способствовать усилению или продлению их терапевтического эффекта и появлению нежелательных побочные реакций (см. Таблица 4). Препарат Виктрелис in vitro не ингибирует изофермепты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1 и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4/5.

В исследовании лекарственных взаимодействий, включающих дигоксин, препарат Виктрелис показал ограниченную способность ингибировать р-гликопротеин в клинически значимых концентрациях.

Препарат Виктрелис частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A4/5. Совместное применение препарата Виктрелис с препаратами, индуцирующими или ингибирующими активность изофермеитов CYP3A4/5, может способствовать увеличению или уменьшению концентрации боцепревира.

В исследованиях in vitro было показано, что боцепревир является субстратом р-гликопротеина.

Препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, противопоказан в случае совместного применения с препаратами, выведение которых в большой степени зависит от активности изофермеитов CYP3A4/5, и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни нежелательными побочными реакциями. Например, принимаемые перорально препараты мидазолам, амиодарон, астемизол, бепридил, пимозид, пропафенон, хинидин, ловастатин, правастатин и производные соединения спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин) (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 4. Данные по фармакокинетическим взаимодействиям

* Взаимодействие препарата Виктрелис с другими лекарственными средствами (изменение оценки среднего соотношения при применении препарата Виктрелис в комбинации с другими средствами/при применении только препарата Виктрелис ): ↓ соответствует снижению оценки среднего соотношения; ↑ соответствует повышению оценки среднего соотношения; ↔ свидетельствует об отсутствии изменений.
** 0-8 ч
*** 0-12 ч
**** по сравнению с данными, полученными у группы "исторического контроля"
¹0-168 ч
²Указаны комбинированные значения AUC для когорт пациентов, принимавших дозы 200 мг и 400 мг.

Ожидаемая максимально переносимая доза препарата Атгам является индивидуальной. К настоящему времени наибольшая разовая суточная доза, применявшаяся у пациента с пересаженной почкой, составила 7 г с введением в концентрации 10 мг/мл в растворе натрия хлорида для инъекций, при этом симптомы острой интоксикации не отмечались. Наибольшее число доз (от 10 до 20 мг/кг/сут), которое может быть введено пациенту, еще не определено. Некоторым пациентам после пересадки почки вводилось до 50 доз в течение 4 месяцев, другие получали 28-дневный курс из 21 дозы, для лечения острой реакции отторжения требовалось три и более курсов лечения. Количество случаев токсических проявлений ни при одной из использованных схем не увеличивалось.

У здоровых добровольцев, принимавших в течение 5 дней суточные дозы препарата до 3600 мг, каких-либо последующих неблагоприятных клинически выраженных реакций не возникало.

Специфического антидота для случаев передозировки препаратом Виктрелис не существует. Лечение передозировки должно включать в себя общую поддерживающую терапию, мониторинг основных показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.