Теопэк и Урокиназа Медак

Лечение острых васкулярных окклюзий, вызванных тромбозом либо эмболизмом:

• тромбоз глубоких вен;
• тяжелая легочная эмболия;
• окклюзии периферических сосудов;
• блокирование фибриновыми сгустками шунтов при гемодиализе.

Устанавливают индивидуально. Начальная доза составляет в среднем 400 мг/сут. При условии хорошей переносимости, дозу можно увеличивать приблизительно на 25% от начальной каждые 2-3 дня до достижения оптимального терапевтического эффекта.

Максимальные дозы, которые можно применять без контроля концентрации теофиллина в плазме крови: дети в возрасте 3-9 лет - 24 мг/кг/сут, 9-12 лет - 20 мг/кг/сут, 12-16 лет - 18 мг/кг/сут; пациенты в возрасте 16 лет и старше - 13 мг/кг/сут или 900 мг/сут.

Если при применении в указанных дозах появляются симптомы токсического действия или возникает необходимость дальнейшего увеличения дозы (вследствие недостаточного терапевтического эффекта), рекомендуется контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови. Оптимальные терапевтические концентрации теофиллина - 10-20 мкг/мл. При меньших концентрациях терапевтическое действие выражено слабо, при больших - не отмечается значительного усиления терапевтического действия, в то время как существенно увеличивается риск развития побочных эффектов. Частота приема зависит от лекарственной формы.

Препарат применяется в/в капельно или струйно.

Необходимую дозу подбирают индивидуально. Таким образом, приводимые ниже схемы следует использовать как общее руководство для выбора дозы. В зависимости от клинической картины доза может быть увеличена. Как правило, увеличение тромбинового времени в 3-5 раз по отношению к норме считается оптимальным для достижения адекватного эффекта. Также следует контролировать стандартные параметры свертываемости крови с целью выбора на их основе дозировки.

Тромбоз глубоких вен

• Начальная доза 4400 МЕ/кг массы тела, для пациентов с повышенным риском - 150000 ME в течение 10-20 мин;
• Поддерживающая доза 100000 ME/ч, для пациентов с повышенным риском
• 40000-60000 ME в течение 2-3 дней. Если желаемого эффекта не удается достигнуть через 72 ч, доза может быть увеличена, в каждом случае индивидуально.

Тяжелая легочная эмболия

• Начальная доза 4400 МЕ/кг массы тела в течение 10-20 мин
• Поддерживающая доза 4400 МЕ/кг массы тела в час в течение 12 ч

Если желаемого эффекта не удается достигнуть через 24 ч, доза может быть увеличена, в каждом случае индивидуально.

Окклюзия периферических сосудов

4000 МЕ/мин (240000 МЕ/ч) вводится инфузионно в интраартериальный катетер в первые 2-4 ч, либо до восстановления антероградного тока крови (проходимости), затем 1000-2000 МЕ/мин. Инфузия должна быть прекращена после завершения лизиса тромба, если артериография показывает отсутствие дальнейшего прогресса, либо по истечении 48 ч после начала инфузии.

Блокирование фибриновыми сгустками гемодиализных шунтов

Для применения в целях лизиса закупорок тромбированных артериовенозных шунтов препарат растворяют в 2-3 мл физиологического раствора для получения раствора с концентрацией от 5000 до 25000 МЕ/мл. Раствор вводят в обе ветви артериовенозного шунта. В случае необходимости введение повторяют через 30-45 мин. Общее время применения препарата не должно превышать 2 ч.

Для предупреждения повторного образования сгустков после применения урокиназы должно быть начато лечение гепарином и пероральными антикоагулянтами в обычных дозах с контролем стандартных параметров коагулограммы.

Приготовление раствора препарата

Перед применением препарат следует растворить в воде для инъекций в соответствии с приводимой ниже схемой:

Флакон 10000 ME Используют 2 мл растворителя

Флакон 50000 ME Используют 2 мл растворителя

Флакон 100000 ME Используют 2 мл растворителя

Флакон 500000 ME Используют 10 мл растворителя

После этого его можно разбавить до необходимой концентрации 0,9% раствором натрия хлорида, либо 5% или 10% раствором глюкозы. Раствор должен быть использован сразу же после приготовления.

• повышенная чувствительность к любым компонентам препарата;
• признаки кровотечения;
• повышенный риск кровотечения, связанный с выраженной тромбоцитопенией; недавним кровотечением из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); новообразованиями (в т.ч. опухоли мозга, метастазы); интракраниальной аневризмой, церебральным тромбозом (в том числе в анамнезе), артериовенозной мальформацией, расслаивающей аневризмой; туберкулезом легких в активной форме, бронхоэктатической болезнью с тенденцией к кровохарканью; варикозным расширением вен пищевода; эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ; циррозом печени; тяжелыми нарушениями функции почек (например, вследствие мочекаменной болезни, пиелонефрита, гломерулонефрита); недавними родами (первые 4 недели после родов), абортом, угрозой выкидыша, подозрением на предлежание плаценты; недавно перенесенным хирургическим вмешательством, до заживления основной раны; пункцией кровеносных сосудов в случаях, когда визуальный контроль и/или наложение сдавливающей повязки на сосуд невозможны (давность < 4 недель); недавней биопсией внутренних органов, люмбальной пункцией, внутримышечными инъекциями, транслюмбальной аортографией (< 4 недель), продолжительным непрямым массажем сердца (< 10 дней); недавно перенесенной травмой, торакальной хирургической или нейрохирургической операцией (< 2 месяцев);
• гипокоагуляция (особенно на фоне выраженной печеночной и/или почечной недостаточности);
• гематома, острый отек легких, кровоточащая опухоль, диабетическая геморрагическая ретинопатия;
• подострый бактериальнй эндокардит, митральный стеноз, фибрилляция предсердий;
• острые нарушения мозгового кровообращения (например, интракраниальное кровотечение, геморрагический и/или ишемический инсульт, преходящие приступы ишемии, имевшие место в течение последних двух месяцев; артериальные окклюзии в области сонной артерии и вертебробазилярной системы сосудов);
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление >200 мм рт ст, диастолическое >100 мм рт ст); гипертоническое глазное дно III или IV стадии;
• острый панкреатит, перикардит, бактериальный эндокардит, сепсис;
• беременность (I триместр);
• детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью: умеренная артериальная гипертензия, умеренная тромбоцитопения, подозрение на тромбоз левого желудочка сердца, печеночная и/или почечная недостаточность, пожилой возраст (более 70 лет), подозрение на повреждение внутренних органов.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, бессонница, возбуждение, тревожность, раздражительность, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия (в т.ч. у плода при приеме в III триместре), аритмии, снижение АД, кардиалгия, увеличение частоты приступов стенокардии.

Со стороны пищеварительной системы: гастралгия, тошнота, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея, при длительном приеме - снижение аппетита.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, лихорадка.

Прочие: боль в груди, тахипноэ, ощущение приливов к лицу, альбуминурия, гематурия, гипогликемия, усиление диуреза, повышенное потоотделение. Побочные эффекты уменьшаются при снижении дозы.

Геморрагии

Наиболее частым и тяжелым побочным явлением при применении урокиназы являются геморрагии, так как терапия урокиназой приводит к более тяжелым нарушениям в системе гемостаза в сравнении с антикоагулянтной терапией с применением гепарина и кумариновых производных. В случае возникновения кровотечения у пациента, которому введена урокиназа, такое кровотечение может оказаться трудно контролируемым. Урокиназа применяется с целью продукции плазмина в количествах, достаточных для лизиса внутрисосудистых запасов фибрина, однако, при ее применении происходит также лизис запасов фибрина, предназначенных, в том числе, для обеспечения гемостаза (в местах проколов иглами, разрезов и т.п.), в результате чего в таких местах возможно возникновение кровотечений. Часто возникает кровоточивость в местах повреждения кожи и подкожно-жировой клетчатки. Во время терапии урокиназой высока вероятность возникновения кровоподтеков и гематом, особенно после внутримышечных инъекций. Следует избегать лечения урокиназой пациентов в тех случаях, когда можно обойтись без ее применения. Для минимизации возможности кровотечений до и во время лечения урокиназой следует избегать инвазивных процедур на артериях; если артериальная пункция абсолютно необходима, она должна проводиться специалистом, имеющим соответствующий опыт таких процедур, предпочтительно с использованием лучевых или плечевых, нежели бедренных артерий. На место пункции необходимо наложить не менее чем на 30 мин тугую повязку, также такое место следует достаточно часто проверять на наличие признаков кровотечения. Инвазивные процедуры на венах следует проводить осторожно и как можно реже. Если кровотечение из места проведения инвазивной процедуры незначительно, терапия урокиназой может быть продолжена с тщательным наблюдением пациента, при этом немедленно должны быть проведены соответствующие локальные мероприятия, такие, как наложение тугой повязки.

При проведении терапии урокиназой наблюдались серьезные спонтанные кровотечения, включая фатальные церебральные геморрагии. Менее серьезные спонтанные кровотечения наблюдались приблизительно в два раза чаще, чем при терапии гепарином. У пациентов с имевшимися до лечения нарушениями гемостаза риск спонтанных кровотечений наиболее высок. В случае возникновения такого кровотечения введение урокиназы должно быть немедленно прекращено. Для устранения дефицита объема циркулирующей крови могут быть использованы плазмозамещающие средства за исключением декстранов; в случае интенсивных кровопотерь предпочтительно назначение эритроцитарной массы. Если необходимо очень быстрое восстановление фибринолитического статуса, может быть рекомендовано назначение антифибринолитиков, таких как эпсилон-аминокапроновая кислота (см. раздел Передозировка).

Реакции гиперчувствительности

В отличие от стрептокиназы, не сообщалось об антигенных свойствах урокиназы; тесты in-vitroи внутрикожные тесты на людях не обнаружили признаков вызванного урокиназой образования антител. Однако, сообщалось о редких аллергических реакциях средней тяжести, включая бронхоспазм и крапивницу. Кроме того, сообщалось о редких случаях анафилактических реакций.

Лихорадка

Иногда сообщалось о случаях проявления жара и озноба у пациентов, леченных урокиназой, хотя не было установлено прямой связи реакции с применением препарата. В случаях возникновения таких реакций обычно бывает достаточно проведения симптоматического лечения с целью устранения дискомфорта; при этом нельзя использовать ацетилсалициловую кислоту.

Другие побочные эффекты

Редко сообщалось о случаях эмболизма вследствие дезинтеграции тромбов. Об умеренном снижении гематокрита, не сопровождающемся клинически выявленным кровотечением, сообщалось приблизительно у 20% пациентов, получавших урокиназу. Другие побочные эффекты, встречавшиеся при применении урокиназы: диспное, гипоксемия, ацидоз, боли в спине, тошнота и/или рвота, пурпура, головная боль, вялость; имеются сообщения о возникновении этих симптомов по-отдельности или совместно, при этом причинной связи с применением урокиназы установлено не было.

Ингибитор фосфодиэстераз, метилксантин. Увеличивает накопление в тканях цАМФ, блокирует аденозиновые (пуриновые) рецепторы; снижает поступление ионов кальция через каналы клеточных мембран, уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры. Расслабляет мускулатуру бронхов, кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек); оказывает периферическое вазодилатирующее действие, увеличивает почечный кровоток, обладает умеренно выраженным диуретическим эффектом. Стабилизирует мембрану тучных клеток, тормозит высвобождение медиаторов аллергических реакций. Увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы, улучшает функцию дыхательных и межреберных мышц, стимулирует дыхательный центр. Нормализуя дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты; стимулирует центры дыхания. Усиливает вентиляцию легких в условиях гипокалиемии.

Оказывает стимулирующее влияние на деятельность сердца, увеличивает силу сердечных сокращений и ЧСС, повышает коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек). Уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в малом круге кровообращения.

Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути. Тормозит агрегацию тромбоцитов (подавляет фактор активации тромбоцитов и PgE_2α), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию.

При приеме внутрь теофиллин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Присутствие пищи в желудке может влиять на скорость (но не на степень) всасывания теофиллина, а также на его клиренс. При применении лекарственной формы обычной продолжительности действия C_max в плазме достигается через 1-2 ч.

После в/м инъекции абсорбция медленная и неполная.

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 40%; у новорожденных, а также у взрослых с заболеваниями связывание уменьшается.

Теофиллин метаболизируется в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома P450, наиболее важным из которых является CYP1A2. В процессе метаболизма образуются 1,3-диметилмочевая кислота, 1-метилмочевая кислота и 3-метилксантин. Эти метаболиты выводятся с мочой. В неизмененном виде у взрослых выводится 10%. У новорожденных значительная часть выводится в виде кофеина (из-за незрелости путей его дальнейшего метаболизма), в неизмененном виде - 50%.

Значительные индивидуальные различия скорости печеночного метаболизма теофиллина являются причиной выраженной вариабельности значений клиренса, концентрации в плазме, T_1/2. На печеночный метаболизм влияют такие факторы как возраст, пристрастие к курению табака, диета, заболевания, одновременно проводимая лекарственная терапия.

T_1/2 теофиллина у некурящих пациентов с бронхиальной астмой практически без патологических изменений со стороны других органов и систем составляет 6-12 ч, у детей - 1-5 ч, у курильщиков - 4-5 ч, у новорожденных и недоношенных детей - 10-45 ч.

T_1/2 теофиллина увеличивается у лиц пожилого возраста и у пациентов с сердечной недостаточностью или заболеваниями печени.

Клиренс уменьшается при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, отеке легких, при ХОБЛ.

Теофиллин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

При беременности теофиллин применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует учитывать, что теофиллин выделяется с грудным молоком.

C осторожностью применять при тяжелой коронарной недостаточности (острая фаза инфаркта миокарда, стенокардия), распространенном атеросклерозе сосудов, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, желудочковой экстрасистолии, хронической сердечной недостаточности, повышенной судорожной готовности, при печеночной и/или почечной недостаточности, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), при неконтролируемом гипотиреозе (возможность кумуляции) или тиреотоксикозе, длительной гипертермии, гастроэзофагеальном рефлюксе, гипертрофии предстательной железы, при беременности, в период лактации, у пациентов пожилого возраста, у детей (особенно для пероральных форм).

С осторожностью применять ректально при диарее и заболеваниях прямой кишки.

Интенсивность действия теофиллина может уменьшаться у курящих.

Теофиллин не применяют одновременно с другими производными ксантина.

При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени, вирусных инфекциях, а также у больных пожилого возраста дозу теофиллина следует уменьшить.

При одновременном применении с антибиотиками группы макролидов, аллопуринолом, циметидином, пероральными контрацептивами, изопреналином, линкомицином уменьшается клиренс теофиллина.

При одновременном применении бета-адреноблокаторы, особенно неселективные, могут вызывать сужение бронхов, что уменьшает бронходилатирующий эффект теофиллина. Возможно уменьшение эффективности бета-адреноблокаторов.

При одновременном применении стимуляторов β₂-адренорецепторов, кофеина, фуросемида действие теофиллина усиливается.

При одновременном применении с аминоглутетимидом возможно уменьшение эффективности теофиллина вследствие повышения его выведения из организма.

При одновременном применении с ацикловиром возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови и усиление побочных реакций.

При одновременном применении с верапамилом, дилтиаземом, нифедипином, фелодипином обычно незначительно или умеренно изменяется концентрация теофиллина в плазме крови при отсутствии изменений бронхолитического действия. Описаны случаи повышения концентрации теофиллина в плазме крови и усиления его побочного действия у пациентов, одновременно получающих верапамил или нифедипин.

При одновременном применении дисульфирама повышается концентрация теофиллина в плазме крови и развиваются токсические реакции.

При одновременном применении солей лития возможно уменьшение их эффективности.

При одновременном применении с пропранололом уменьшается клиренс теофиллина.

При одновременном применении с фенитоином уменьшаются концентрации теофиллина и фенитоина в плазме крови и уменьшается их терапевтическая эффективность.

При одновременном применении с фенобарбиталом, рифампицином, изониазидом, карбамазепином, сульфинпиразоном интенсивность действия теофиллина может уменьшаться вследствие увеличения его клиренса.

При одновременном применении с эноксацином или другими фторхинолонами возможно значительное повышение концентрации теофиллина в плазме крови.