Теотард и Фосфаладин

Устанавливают индивидуально. Начальная доза составляет в среднем 400 мг/сут. При условии хорошей переносимости, дозу можно увеличивать приблизительно на 25% от начальной каждые 2-3 дня до достижения оптимального терапевтического эффекта.

Максимальные дозы, которые можно применять без контроля концентрации теофиллина в плазме крови: дети в возрасте 3-9 лет - 24 мг/кг/сут, 9-12 лет - 20 мг/кг/сут, 12-16 лет - 18 мг/кг/сут; пациенты в возрасте 16 лет и старше - 13 мг/кг/сут или 900 мг/сут.

Если при применении в указанных дозах появляются симптомы токсического действия или возникает необходимость дальнейшего увеличения дозы (вследствие недостаточного терапевтического эффекта), рекомендуется контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови. Оптимальные терапевтические концентрации теофиллина - 10-20 мкг/мл. При меньших концентрациях терапевтическое действие выражено слабо, при больших - не отмечается значительного усиления терапевтического действия, в то время как существенно увеличивается риск развития побочных эффектов. Частота приема зависит от лекарственной формы.

Внутрь по 1 разовой дозе 2 раза/сут.

Нарушение функции почек с КК<50 мл/мин, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Выраженная тошнота, рвота, анемия (концентрация гемоглобина ниже 50 г/л), повышение активности трансаминаз (более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы), гиперкреатининемия, нейтропения (ниже 0.5×10⁹/л), тромбоцитопения (менее 25×10⁹/л), пожилой возраст.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, бессонница, возбуждение, тревожность, раздражительность, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия (в т.ч. у плода при приеме в III триместре), аритмии, снижение АД, кардиалгия, увеличение частоты приступов стенокардии.

Со стороны пищеварительной системы: гастралгия, тошнота, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея, при длительном приеме - снижение аппетита.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, лихорадка.

Прочие: боль в груди, тахипноэ, ощущение приливов к лицу, альбуминурия, гематурия, гипогликемия, усиление диуреза, повышенное потоотделение. Побочные эффекты уменьшаются при снижении дозы.

Со стороны органов кроветворения: нечасто - нейтропения и анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения; очень редко - истинная аплазия эритроидного ростка костного мозга.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; очень редко - лактоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, очень редко - парестезии; описаны случаи развития периферической нейропатии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боли или спазмы в животе, диарея; редко - панкреатит; повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT); редко - гепатит.

Со стороны кожи и ее производных: часто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, назальные симптомы.

Аллергические реакции: ангионевротический отек.

Системные реакции: чувство усталости, недомогание, лихорадка.

Ингибитор фосфодиэстераз, метилксантин. Увеличивает накопление в тканях цАМФ, блокирует аденозиновые (пуриновые) рецепторы; снижает поступление ионов кальция через каналы клеточных мембран, уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры. Расслабляет мускулатуру бронхов, кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек); оказывает периферическое вазодилатирующее действие, увеличивает почечный кровоток, обладает умеренно выраженным диуретическим эффектом. Стабилизирует мембрану тучных клеток, тормозит высвобождение медиаторов аллергических реакций. Увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы, улучшает функцию дыхательных и межреберных мышц, стимулирует дыхательный центр. Нормализуя дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты; стимулирует центры дыхания. Усиливает вентиляцию легких в условиях гипокалиемии.

Оказывает стимулирующее влияние на деятельность сердца, увеличивает силу сердечных сокращений и ЧСС, повышает коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек). Уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в малом круге кровообращения.

Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути. Тормозит агрегацию тромбоцитов (подавляет фактор активации тромбоцитов и PgE_2α), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию.

Комбинированное противовирусное средство.

Активные вещества - фосфазид и ламивудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Фосфазид является модифицированным аналогом природного нуклеозида тимидина. Ламивудин является синергистом фосфазида в отношении угнетения репликации ВИЧ.

Фосфазид и ламивудин, проникнув в инфицированную клетку, последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфатов (ТФ) - азидотимидина-ТФ и ламивудина-ТФ, которые являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи и остановка воспроизведения вирусных частиц. Азидотимидина-ТФ и ламивудина-ТФ обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток. Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальный ДНК в клетках млекопитающих.

In vitro ламивудин показывает слабую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом ламивудин обладает широким терапевтическим индексом. Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, который тесно связан с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями M184V могут появляться как in vitro,так и в организме ВИЧ-1- инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. Штаммы вируса с Ml84-мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro.

Мутация в кодоне M184V обратной транскриптазы ВИЧ приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Резистентность к аналогам тимидина (таким как фосфазид) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае - Т698-мутации с вставкой 6 пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и фосфазида приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению содержания CD4⁺ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и фосфазида или комбинации ламивудина и фосфазид-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

При приеме внутрь теофиллин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Присутствие пищи в желудке может влиять на скорость (но не на степень) всасывания теофиллина, а также на его клиренс. При применении лекарственной формы обычной продолжительности действия C_max в плазме достигается через 1-2 ч.

После в/м инъекции абсорбция медленная и неполная.

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 40%; у новорожденных, а также у взрослых с заболеваниями связывание уменьшается.

Теофиллин метаболизируется в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома P450, наиболее важным из которых является CYP1A2. В процессе метаболизма образуются 1,3-диметилмочевая кислота, 1-метилмочевая кислота и 3-метилксантин. Эти метаболиты выводятся с мочой. В неизмененном виде у взрослых выводится 10%. У новорожденных значительная часть выводится в виде кофеина (из-за незрелости путей его дальнейшего метаболизма), в неизмененном виде - 50%.

Значительные индивидуальные различия скорости печеночного метаболизма теофиллина являются причиной выраженной вариабельности значений клиренса, концентрации в плазме, T_1/2. На печеночный метаболизм влияют такие факторы как возраст, пристрастие к курению табака, диета, заболевания, одновременно проводимая лекарственная терапия.

T_1/2 теофиллина у некурящих пациентов с бронхиальной астмой практически без патологических изменений со стороны других органов и систем составляет 6-12 ч, у детей - 1-5 ч, у курильщиков - 4-5 ч, у новорожденных и недоношенных детей - 10-45 ч.

T_1/2 теофиллина увеличивается у лиц пожилого возраста и у пациентов с сердечной недостаточностью или заболеваниями печени.

Клиренс уменьшается при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, отеке легких, при ХОБЛ.

Фосфазид и ламивудин хорошо всасываются из ЖКТ. У взрослых биодоступность ламивудина после приема внутрь составляет 80 - 85 %, фосфазида - 20%, а относительная биодоступность фосфазида (относительно зидовудина) - 83.7 %. После приема внутрь C_max фосфазида и ламивудина в плазме крови отмечаются через 4-5 ч и 0.25-2 ч и составляют 19-22 мкг/мл и 1.3-1.8 мкг/мл соответственно.

Фосфазид проникает через ГЭБ и обнаруживается в спинномозговой жидкости в концентрации, составляющей 15-64 % исходной дозы. Активное вещество хорошо проникает через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери.

Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Установлено, что ламивудин проникает в ЦНС и спинномозговую жидкость.

Метаболизм фосфазида происходит в печени с образованием 5’-глюкуронида. 5’- глюкуронид является основным метаболитом в плазме и моче.

Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и слабой связи с белками плазмы крови.

Метаболит фосфазида (5’-глюкуронид) выводится из организма почками с мочой.

T_1/2 фосфазида из организма составляет 3-4 ч. T_1/2 ламивудина составляет 5-7 ч. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками, а также посредством метаболизма в печени. Системный клиренс ламивудина в среднем составляет 0.32 л/кг/ч. Активная форма (ламивудина трифосфат) имеет более длительный T_1/2 из клеток (16-19 ч) по сравнению с T_1/2 его из плазмы крови (5-7 ч).

Теофиллин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

При беременности теофиллин применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует учитывать, что теофиллин выделяется с грудным молоком.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание противопоказано.

C осторожностью применять при тяжелой коронарной недостаточности (острая фаза инфаркта миокарда, стенокардия), распространенном атеросклерозе сосудов, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, желудочковой экстрасистолии, хронической сердечной недостаточности, повышенной судорожной готовности, при печеночной и/или почечной недостаточности, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), при неконтролируемом гипотиреозе (возможность кумуляции) или тиреотоксикозе, длительной гипертермии, гастроэзофагеальном рефлюксе, гипертрофии предстательной железы, при беременности, в период лактации, у пациентов пожилого возраста, у детей (особенно для пероральных форм).

С осторожностью применять ректально при диарее и заболеваниях прямой кишки.

Интенсивность действия теофиллина может уменьшаться у курящих.

Теофиллин не применяют одновременно с другими производными ксантина.

При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени, вирусных инфекциях, а также у больных пожилого возраста дозу теофиллина следует уменьшить.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Несмотря на прием данной комбинации или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции (пациентов с ВИЧ- ассоциированными заболеваниями).

Нерегулярность приема больным (нарушение схемы лечения) может привести к развитию резистентности (устойчивости) ретровируса к нему, что повлечет за собой снижение эффективности проводимой терапии и необходимости замены лекарственного средства.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystisjirovecii (Р.carinii).Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена- Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных реакций со стороны печени.

Масса тела, а также концентрация липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни.

При одновременном применении с антибиотиками группы макролидов, аллопуринолом, циметидином, пероральными контрацептивами, изопреналином, линкомицином уменьшается клиренс теофиллина.

При одновременном применении бета-адреноблокаторы, особенно неселективные, могут вызывать сужение бронхов, что уменьшает бронходилатирующий эффект теофиллина. Возможно уменьшение эффективности бета-адреноблокаторов.

При одновременном применении стимуляторов β₂-адренорецепторов, кофеина, фуросемида действие теофиллина усиливается.

При одновременном применении с аминоглутетимидом возможно уменьшение эффективности теофиллина вследствие повышения его выведения из организма.

При одновременном применении с ацикловиром возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови и усиление побочных реакций.

При одновременном применении с верапамилом, дилтиаземом, нифедипином, фелодипином обычно незначительно или умеренно изменяется концентрация теофиллина в плазме крови при отсутствии изменений бронхолитического действия. Описаны случаи повышения концентрации теофиллина в плазме крови и усиления его побочного действия у пациентов, одновременно получающих верапамил или нифедипин.

При одновременном применении дисульфирама повышается концентрация теофиллина в плазме крови и развиваются токсические реакции.

При одновременном применении солей лития возможно уменьшение их эффективности.

При одновременном применении с пропранололом уменьшается клиренс теофиллина.

При одновременном применении с фенитоином уменьшаются концентрации теофиллина и фенитоина в плазме крови и уменьшается их терапевтическая эффективность.

При одновременном применении с фенобарбиталом, рифампицином, изониазидом, карбамазепином, сульфинпиразоном интенсивность действия теофиллина может уменьшаться вследствие увеличения его клиренса.

При одновременном применении с эноксацином или другими фторхинолонами возможно значительное повышение концентрации теофиллина в плазме крови.

Следует избегать совместного применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмоза. Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами, в особенности теми, у которых основным механизмом выведения является активная канальцевая секреция через систему транспорта органических катионов (например, триметоприм).

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28 %) увеличение С_тах зидовудина в плазме крови, при этом общая экспозиция (AUC) существенно не изменяется.

Не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин, в связи со сходством ламивудина с данными лекарственными средствами.

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики.

Лекарственное средство может применяться в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в комбинированных схемах лечения, однако совместное применение с зидовудином, ставудином приводит к взаимному понижению активности в отношении ВИЧ.

Совместное применение с ламивудином, а-интерфероном, диданозином, фоскарнетом натрия приводит к взаимному повышению активности в отношении ВИЧ.

Совместное применение с доксорубицином, а-интерфероном, амфотерицином-В, ко-тримоксазолом, винбластином, винкристином, ганцикловиром, дапсоном, сульфадиазином и другими сульфаниламидами может приводить к взаимному усилению миелотоксичности, поэтому требуется дополнительный контроль за концентрацией гемоглобина и гранулоцитов.