Теразозин и Энтивио

Язвенный колит

Пациенты со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом:

• с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;
• с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов ФНОα.

Болезнь Крона

Пациенты со среднетяжелой или тяжелой активной болезнью Крона:

• с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;
• с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов ФНОα.

Индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации, эффективности терапии, переносимости теразозина.

При артериальной гипертензии теразозин применяют в составе комбинированной терапии.

Рекомендуемая начальная доза - 1 мг/сут.

В/в, в виде инфузии.

При язвенном колите и болезни Крона схема лечения одинакова.

Препарат Энтивио 300 мг вводят в течение 30 мин, затем в той же дозе через 2 нед. и через 6 нед. после первого введения и далее каждые 8 нед.

Длительность лечения

При язвенном колите в случае отсутствия терапевтического эффекта к 14-й нед. введения препарата следует рассмотреть вопрос о целесообразности дальнейшего лечения.

При болезни Крона в случае отсутствия клинического ответа на терапию, терапевтический эффект может быть достигнут с помощью введения препарата Энтивио 300 мг на 10-й нед.

Пациентам, у которых отмечается клинический ответ на лечение, после 14-й нед. продолжают вводить препарат с интервалом в 8 нед. При отсутствии признаков клинического ответа к 14-й нед. у пациентов с болезнью Крона, курс лечения следует прекратить.

У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, у которых отмечается снижение клинического ответа на лечение, терапевтический эффект может быть достигнут с помощью введения препарата Энтивио 300 мг каждую 4-ю нед. Следует тщательно оценить целесообразность продолжения лечения у пациентов без признаков улучшения после коррекции дозы.

Пациентам, у которых наблюдается клинический ответ, можно уменьшить дозу и/или отменить кортикостероиды в соответствии со стандартами лечения.

Повторное применение

Если поддерживающая терапия прервана и возникает необходимость возобновить лечение, следует использовать режим дозирования с интервалом в 4 нед. В клинических исследованиях при повторном курсе лечения ведолизумабом восстановление эффективности препарата достигалось без выраженного увеличения частоты побочных явлений или инфузионных реакций (ИР).

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения препарата Энтивио у детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста 65 лет и старше нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Результаты популяционного анализа фармакокинетики показали, что возраст не оказывает влияния на клиренс ведолизумаба.

В популяции пациентов с нарушением функций почек и печени исследование препарата не проводилось, рекомендации относительно доз отсутствуют.

Правила приготовления восстановленного раствора

Раствор препарата Энтивио должен быть приготовлен медицинским работником в асептических условиях.

1. Препарат перед использованием следует довести до температуры 20-25°C.
2. Снять с флакона колпачок и протереть поверхность пробки спиртовым тампоном.

Растворить препарат в 4.8 мл стерильной воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-25 калибра. Проколоть пробку в центре иглой и направить струю жидкости по стенке флакона во избежание избыточного вспенивания.

1. Осторожно вращать флакон в течение не менее 15 сек. Не следует сильно встряхивать или переворачивать флакон.
2. Оставить флакон на 20 мин для полного растворения и осаждения любой образовавшейся пены. В течение этого периода содержимое флакона можно покачать вращательными движениями и проверить степень его растворения. Если за 20 мин не произошло полного растворения, флакон оставляют еще на 10 мин. Не использовать флакон, если препарат не растворился в течение 30 мин.
3. Осмотреть восстановленный раствор перед применением. Раствор должен быть прозрачным или опалесцирующим, от бесцветного до коричневато-желтого цвета, и не должен содержать видимых частиц. Не следует использовать восстановленный раствор, если он не соответствует описанию выше или содержит видимые частицы.

Правила приготовления и введения раствора для в/в инфузии

Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

Препарат Энтивио следует вводить только в виде в/в инфузии.

Болюсное или в/в струйное введение не допускается.

1. Перед забором восстановленного раствора препарата Энтивио осторожно перевернуть флакон 3 раза.
2. Набрать 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио , используя шприц с иглой 21-25 калибра.
3. Добавить 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио к 250 мл стерильного 0.9% раствора натрия хлорида и осторожно перемешать в инфузионном пакете (перед добавлением восстановленного раствора необязательно удалять из инфузионного пакета 5 мл 0.9% раствора натрия хлорида). Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или в/в инфузионной системе.
4. Рекомендуемая длительность инфузии составляет 30 мин. После завершения инфузии инфузионную систему следует промыть 30 мл стерильного 0.9% натрия хлорида для обеспечения введения полной дозы препарата Энтивио .

Правила хранения восстановленного раствора и раствора для в/в инфузии

В связи с отсутствием в препарате консервантов восстановленный раствор и раствор для в/в инфузии препарата Энтивио следует использовать сразу после приготовления.

Время хранения растворов — 12 ч при температуре 20-25°C или 24 ч при температуре от 2° до 8°C. Общее время хранения растворов не должно превышать 24 ч. В течение этого 24-часового периода допускается 12-часовое хранение при температуре 20-25°C; в случае необходимости более длительного хранения — при температуре от 2° до 8°C. Не замораживать.

Остатки неиспользованного препарата и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с установленными требованиями.

Повышенная чувствительность к теразозину и другим хиназолинам и альфа-адреноблокаторам; одновременное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5), такими как силденафил, тадалафил и варденафил; сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей; хронические инфекционные заболевания мочевыводящих путей или камни в мочевом пузыре; артериальная гипотензия; склонность к ортостатическим нарушениям регуляции, в т.ч. в анамнезе; печеночная недостаточность тяжелой степени; почечная недостаточность тяжелой степени; снижение скорости оттока мочи; анурия; обмороки при мочеиспускании в анамнезе; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при заболеваниях сердечно-сосудистой системы: отек легких с аортальным или митральным стенозом, сердечная недостаточность (СН) с повышенным минутным выбросом, правожелудочковая недостаточность, обусловленная тромбоэмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом, левожелудочковая СН с низким давлением наполнения желудочков, артериальная гипотензия; печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, нарушения мозгового кровообращения; пожилой возраст (старше 65 лет); ИБС, гипертензивная ретинопатия III или IV степени, сахарный диабет 1 типа, одновременное применение теразозина с тиазидными диуретиками или другими гипотензивными средствами; дегидратация, снижение потребления поваренной соли (например, соблюдение бессолевой диеты), нарушения водно-солевого обмена.

• повышенная чувствительность к ведолизумабу или другим компонентам препарата;
• активная форма тяжелых инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, сепсис, ЦМВ-инфекция, листериоз и оппортунистические инфекции, такие как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ);
• детский возраст до 18 лет.

Инфекционные заболевания: часто - синусит; частота неизвестна - инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, фарингит, ринит, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: редко - увеличение массы тела: частота неизвестна - обострение течения подагры.

Со стороны психики: часто - астения, повышенная раздражительность; нечасто - депрессия; частота неизвестна - тревожность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, слабость, головная боль, сонливость, парестезии; частота неизвестна - бессонница.

Со стороны органа зрения: часто - снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия; частота неизвестна - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень часто - вертиго; частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, тахикардия, боль в груди, обморок (особенно при быстром переходе из положения «лежа» в положение «стоя» или в положение «сидя» - постуральная гипотензия), периферические отеки; частота неизвестна - вазодилатация, ортостатическая гипотензия, фибрилляция предсердий (причинно-следственная связь с приемом теразозина не установлена), нарушение ритма сердца. После применения первой дозы теразозина возможна ортостатическая гипотензия вплоть до обморочного состояния; в единичных случаях перед обмороком может резко возрастать ЧСС до 120-160 уд/мин.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, заложенность носа; частота неизвестна - кашель, носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; частота неизвестна - боль в области живота, запор, диарея, рвота, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - гипергидроз, кожная сыпь и зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях, боль в спине; частота неизвестна - артралгия, артрит, артропатия, артралгия, боль в области шеи, боль в плече.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - инфекции мочевыводящих путей, недержание мочи (в основном у женщин в постменопаузе), учащение позывов к мочеиспусканию.

Со стороны половой системы: часто - эректильная дисфункция; нечасто - снижение либидо; частота неизвестна - приапизм.

Прочие: очень часто - астения; часто - повышенная утомляемость, периферические отеки, отек слизистых; частота неизвестна - отек лица, гипертермия, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, лихорадка, явления гемодилюции.

Профиль безопасности

Ведолизумаб изучали в 3 плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с язвенным колитом (I) или болезнью Крона (II и III). В двух контролируемых исследованиях (I и II) участвовало 1434 пациента, которые получали ведолизумаб в дозе 300 мг в 0- и 2-ю нед., а затем каждую 8-ю или каждую 4-ю нед. в период до 52 нед., а также 297 пациентов, которым в течение 52 нед. вводили плацебо.

Нежелательные явления были отмечены у 84% пациентов, получавших ведолизумаб, и у 78%, получавших плацебо. Через 52 нед. серьезные нежелательные явления наблюдали у 19% пациентов, получавших ведолизумаб, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Аналогичную частоту нежелательных явлений отмечали в каждой из групп, получавшей ведолизумаб с интервалом в 8 нед. и 4 нед., в клинических исследованиях III фазы.

Доля пациентов, прекративших лечение по причине нежелательных явлений, составляла 9% в группе, получавшей ведолизумаб, и 10% в группе, получавшей плацебо. В объединенных исследованиях, включавших I и II, нежелательные реакции, которые наблюдали у ≥5% пациентов, включали тошноту, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, артралгию, пирексию, утомляемость, головную боль и кашель. Инфузионные реакции отмечали у 4% пациентов, получавших ведолизумаб.

В менее продолжительном (10-недельном) плацебо-контролируемом исследовании III все отмеченные виды нежелательных реакций были аналогичны зафиксированным в 52-недельных исследованиях, но уступали последним по частоте развития. Еще 279 пациентам в 0- и 2-ю нед. вводили ведолизумаб, а затем плацебо в период до 52 нед. Из этих пациентов у 84% отмечались нежелательные явления, и у 15% — серьезные нежелательные явления.

Пациенты (n=1822), ранее включенные во II и III фазы исследования ведолизумаба, могли принимать участие в текущем открытом исследовании и получать ведолизумаб в дозе 300 мг каждые 4 нед.

Определение категорий частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Внутри каждой категории частоты нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит; часто — бронхит, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит; нечасто — инфекции дыхательных путей, вульвовагинальный кандидоз, кандидоз ротовой полости.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто — боль в области ротоглотки, заложенность носа, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — анальный абсцесс, анальная трещина, тошнота, диспепсия, запор, вздутие живота, метеоризм, геморрой.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд, экзема, эритема, ночная потливость, акне; нечасто — фолликулит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — мышечные спазмы, боль в спине, мышечная слабость, утомляемость, боль в конечностях.

Общие реакции и нарушения в месте введения: часто — пирексия; нечасто — ИР (включая боль и раздражение в месте инфузии), связанный с ИР озноб, зябкость.

ИР. В контролируемых исследованиях I и II у 4% пациентов, получавших ведолизумаб, и 3% пациентов, получавших плацебо, наблюдали нежелательные явления, которые были определены исследователем как ИР. Большинство ИР были легкими или умеренными по интенсивности и приводили к досрочному прекращению лечения менее чем в 1% случаев. Наблюдавшиеся ИР, как правило, купировались самостоятельно или в результате минимального вмешательства после инфузии. Большинство ИР развивалось в течение первых 2 ч.

Один случай серьезного нежелательного явления в виде ИР был отмечен у пациента с болезнью Крона в процессе второй инфузии (наблюдались такие симптомы, как затруднение дыхания, бронхоспазм, крапивница, прилив крови к лицу, сыпь, а также повышенное АД и увеличение ЧСС). Данная ИР была успешно купирована в результате прекращения инфузии и лечения с использованием антигистаминого препарата и гидрокортизона в/в. У пациентов, получавших ведолизумаб в 0- и 2-ю нед., а затем плацебо, не отмечалось увеличение частоты ИР при возобновлении лечения ведолизумабом после потери ответа.

Инфекционные заболевания. В контролируемых исследованиях I и II частота развития инфекций составляла 0.85 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0.7 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо.

Инфекции, в основном, включали назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит и инфекции мочевыводящих путей. Большинство пациентов продолжило лечение ведолизумабом после прекращения инфекции.

В контролируемых исследованиях I и II частота развития серьезных инфекций составляла 0.07 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0.06 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо.

В контролируемых и открытых исследованиях с участием взрослых пациентов, получавших ведолизумаб, отмечались случаи развития серьезных инфекций, которые включали туберкулез, сепсис (иногда с летальным исходом), сальмонеллезный сепсис, листериозный менингит и цитомегаловирусный колит.

Иммуногенность. В контролируемых исследованиях I и II частота иммуногенности ведолизумаба составляла 4% (56 из 1434 пациентов, длительно получавших ведолизумаб, были серопозитивными к ведолизумабу в какое-либо время на протяжении лечения). У 9 из этих 56 пациентов отмечали устойчивый положительный результат (положительный результат на наличие антител к ведолизумабу при двух или более визитах исследования), а у 33 пациентов произошло формирование нейтрализующих антител к ведолизумабу.

В контролируемых исследованиях I и II частота обнаружения антител к ведолизумабу у пациентов через 16 нед. после введения последней дозы ведолизумаба составляла около 10%. Устойчивый положительный результат на наличие антител к ведолизумабу имели 5% (3 из 61) пациентов с нежелательными явлениями, которые были определены как ИР. В целом очевидной взаимосвязи между формированием антител к ведолизумабу и клиническим ответом или нежелательными явлениями не отмечалось. Однако количество пациентов, у которых произошло формирование антител к ведолизумабу, было слишком мало для того, чтобы делать какие-либо определенные выводы.

Злокачественные новообразования. В целом, имеющиеся на настоящее время результаты клинических исследований не указывают на наличие повышенного риска злокачественных новообразований в результате лечения ведолизумабом. Сведения о результатах длительного воздействия данного препарата ограничены

Селективный блокатор постсинаптических α₁-адренорецепторов. Блокируя указанные рецепторы резистивных (артериальных) сосудов, вызывает их расширение, уменьшение ОПСС и понижение АД. Снижает постнагрузку на сердце. Вызывает также понижение тонуса емкостных (венозных) сосудов, уменьшает преднагрузку на сердце. В отличие от неселективных блокаторов α₁- и α₂-адренорецепторов не вызывает выраженной тахикардии.

Теразозин оказывает некоторое гиполипидемическое действие: на фоне его применения наблюдается уменьшение уровня холестерина, ЛПНП и ЛПОНП (механизм возникновения указанных эффектов не выяснен). Кроме того, теразозин нормализует мочеиспускание у больных с доброкачественной гипертрофией (аденомой) предстательной железы, т.к., блокируя постсинаптические α₁-адренорецепторы гладких мышц треугольника и шейки мочевого пузыря, проксимальной части уретры и предстательной железы - уменьшает сопротивление току мочи.

Ведолизумаб является иммуносупрессивным биологическим препаратом с селективным воздействием на кишечник. Он представляет собой гуманизированные моноклональные антитела IgG₁, которые специфически связываются с α₄β₇-интегрином и селективно блокируют взаимодействие α₄β₇-интегрина с молекулами клеточной адгезии слизистой оболочки адрессином-1 (MAdCAM-1), но не с молекулами клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 преимущественно экспрессируется, главным образом на клетках эндотелия кишечника, и играет ведущую роль в миграции Т-хелперных лимфоцитов, вызывающих хронический воспалительный процесс, характерный для язвенного колита и болезни Крона, при котором поражаются ткани ЖКТ.

Нарушение данного молекулярного взаимодействия препятствует трансмиграции кишечных Т-лимфоцитов через сосудистый эндотелий в паренхимную ткань у нечеловекообразных приматов и индуцирует обратимое трехкратное повышение содержания этих клеток в периферической крови. Мышиный прекурсор ведолизумаба уменьшал воспаление ЖКТ при колите у эдиповых тамаринов, которые являются экспериментальной моделью язвенного колита. Ведолизумаб не связывается с α₄β₁- и α_Еβ₇-интегринами, а также не подавляет их функцию.

У здоровых добровольцев, пациентов с язвенным колитом или пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не вызывал повышения содержания нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, В-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, общего количества хелперных Т-лимфоцитов памяти, моноцитов или натуральных клеток-киллеров в периферической крови при отсутствии лейкоцитоза.

Ведолизумаб не влиял на иммунный контроль и воспаление ЦНС при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у нечеловекообразных приматов, служащих моделью рассеянного склероза, а также на иммунные ответы при антигенной стимуляции кожи и мышц. Напротив, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на желудочно-кишечную стимуляцию антигеном у здоровых добровольцев.

В клинических исследованиях пациентам вводили ведолизумаб в дозах от 2 до 10 мг/кг и наблюдали более чем 95% сатурацию рецепторов α₄β₇ на подтипах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном контроле в кишечнике.

Ведолизумаб не влиял на направленную миграцию CD4⁺- и CD8⁺-лимфоцитов в ЦНС, о чем свидетельствует отсутствие изменений в отношении содержания CD4⁺/CD8⁺ в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев до и после введения ведолизумаба. Эти данные согласуются с результатами исследований у нечеловекообразных приматов, которые указывают на отсутствие воздействия на иммунный контроль ЦНС.

Данные доклинических исследований по безопасности

Данные доклинических исследований не выявили особых факторов опасности для человека в результате проведения традиционных исследований по фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, а также исследований токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие плода.

Долгосрочные исследования на животных для изучения канцерогенного потенциала ведолизумаба не проводились ввиду того, что моделей с фармакологической чувствительностью к моноклональным антителам не существует. У видов с фармакологической чувствительностью (макак-крабоедов) в 13- и 26-недельных токсикологических исследованиях не наблюдали признаков клеточной гиперплазии или системной иммуномодуляции, которые могли потенциально ассоциироваться с онкогенезом. Более того, не было выявлено признаков воздействия ведолизумаба на скорость пролиферации или цитотоксичность человеческих опухолевых клеточных линий, экспрессирующих α₄β₇-интегрин in vitro.

Специальных исследований по изучению влияния ведолизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводилось. Данных по исследованию токсического воздействия многократных доз у макак-крабоедов недостаточно для того, чтобы сделать какие-либо определенные выводы о влиянии препарата на репродуктивные органы самцов. Принимая во внимание тот факт, что ведолизумаб не связывается с тканью репродуктивных органов у обезьяны и человека, а также неповрежденную репродуктивную функцию, которую наблюдали у самцов мышей с выключенным β₇-интегрином, можно полагать, что ведолизумаб не оказывает негативного воздействия на репродуктивную функцию у самцов. При введении ведолизумаба беременным самкам макак-крабоедов на протяжении большей части периода беременности признаков тератогенного воздействия на пре- и постнатальное развитие у детенышей до 6 мес не наблюдали. Низкий уровень (<300 мкг/л) ведолизумаба был выявлен на 28-й день после родов в молоке у 3 из 11 самок макак-крабоедов, получавших ведолизумаб в дозах 100 мг/кг каждые 2 нед., но не обнаружен в молоке ни у одной из самок, получавших дозы 10 мг/кг. На настоящий момент не установлено, проникает ли ведолизумаб в грудное молоко у женщин.

После приема внутрь быстро и достаточно полно абсорбируется из кишечника (80-100%). Всасываемость не зависит от приема пищи; биодоступность составляет более 90%. C_max достигается через 1 ч. Связывание с белками плазмы - 90-94%. Метаболизируется в печени с образованием 4 метаболитов, один из которых (пиперазиновое производное теразозина) обладает гипотензивной активностью.

T_1/2 - 12 ч. Выводится в основном через кишечник (60%, из них 20% в неизмененном виде) и почками (40%, из них 10% - в неизмененном виде). При печеночной недостаточности клиренс снижается.

Исследования фармакокинетики ведолизумаба с однократным и многократным введением проводились у здоровых добровольцев и пациентов с тяжелым или среднетяжелым активным язвенным колитом или болезнью Крона.

У пациентов, получавших 300 мг ведолизумаба путем 30-минутной в/в инфузии в 0- и 2-ю нед., средняя сывороточная концентрация на 6-й нед. составляла 27.9 мкг/мл (стандартное отклонение ±15.51) у пациентов с язвенным колитом и 26.8 мкг/мл (стандартное отклонение ±17.45) у пациентов с болезнью Крона. Начиная с 6-й нед. пациентам вводили ведолизумаб в дозах 300 мг каждые 8 нед. или каждые 4 нед. У пациентов с язвенным колитом средняя сывороточная C_ss составляла 11.2 мкг/мл (стандартное отклонение ±7.24) и 38.3 мкг/мл (стандартное отклонение ±24.43) соответственно. У пациентов с болезнью Крона средняя сывороточная C_ss составляла 13 мкг/мл (стандартное отклонение ±9.08) и 34.8 мкг/мл (стандартное отклонение ±22.55) соответственно.

Линейность. Ведолизумаб проявлял линейные фармакокинетические свойства при сывороточной концентрации более 1 мкг/мл.

Распределение

V_d ведолизумаба составляет около 5 л. Препарат преимущественно находится в сыворотке и не распределяется в периферические ткани. Степень связывания ведолизумаба с белками плазмы не изучалась. Ведолизумаб представляет собой моноклональные антитела и, как ожидается, не должен связываться с белками плазмы. Ведолизумаб не проникает через ГЭБ после в/в введения. При в/в введении в дозе 450 мг ведолизумаб не определялся в цереброспинальной жидкости у здоровых добровольцев.

Выведение

Общий клиренс ведолизумаба составляет примерно 0.157 л/сут, а T_1/2 сыворотки составляет 25 сут. Точный путь выведения ведолизумаба не установлен. Результаты популяционных анализов фармакокинетики дают основание полагать, что низкий уровень альбумина, повышенная масса тела, анамнез лечения препаратами-ингибиторами ФНО и наличие антител к ведолизумабу могут способствовать повышению клиренса ведолизумаба, но степень воздействия этих факторов не рассматривается как клинически релевантная. Дозирование ведолизумаба из расчета по массе тела не является обоснованным.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Результаты популяционных анализов фармакокинетики у пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона указывают на то, что возраст пациента не влияет на клиренс ведолизумаба. Официальных исследований по изучению воздействия почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетические характеристики ведолизумаба не проводилось.

Исследований по применению ведолизумаба у беременных женщин не проводилось.

Применение ведолизумаба при беременности допустимо только в случае, если потенциальная польза явно превосходит предполагаемый риск, как для матери, так и для плода.

Нарушение фертильности или вредное воздействие на плод отсутствовало при проведении исследований репродуктивной функции у животных (кроликов и обезьян) при в/в введении ведолизумаба.

Нет данных в отношении экскреции ведолизумаба вместе с грудным молоком у человека. Ведолизумаб обнаруживался в молоке лактирующих обезьян. Требуется соблюдать осторожность при применении ведолизумаба у женщин в период грудного вскармливания.

Репродуктивная функция. Данные по воздействию ведолизумаба на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Женщинам репродуктивного возраста настоятельно рекомендуется использовать соответствующие средства контрацепции для предупреждения беременности при лечении ведолизумабом. Применение средств контрацепции следует продолжать по крайней мере в течение 18 нед. после последнего введения препарата Энтивио .

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Безопасность и эффективность применения препарата Энтивио у детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста 65 лет и старше нет необходимости в коррекции дозы препарата. Результаты популяционного анализа фармакокинетики показали, что возраст не оказывает влияния на клиренс ведолизумаба.

Перед началом терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) следует исключить злокачественное новообразование предстательной железы. При назначении препарата больным с ДГПЖ следует контролировать АД в начале лечения и при изменении дозы в процессе терапии.

Независимо от показаний, по которым назначается теразозин, во избежание развития "эффекта первой дозы" начальная доза теразозина не должна превышать 1 мг. Необходимо тщательно контролировать АД, чтобы снизить риск развития ортостатической артериальной гипотензии.

Для снижения риска развития ортостатической артериальной гипотензии ("эффект первой дозы"), первую дозу теразозина рекомендуется принимать в вечернее время перед сном, после чего пациент должен находиться в постели в течение 6-8 ч. Риск возникновения выраженного снижения АД наиболее высок в течение 30-90 мин после приема, а также повышен у пациентов, одновременно получающих бета- адреноблокаторы и диуретики, при уменьшении ОЦК, при соблюдении малосолевой диеты, а также при возобновлении лечения теразозином после перерыва (несколько дней).

Пациента необходимо проинформировать о том, что при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациент должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока самочувствие не улучшится, а также об увеличении риска развития выраженного снижения АД при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при высокой температуре окружающей среды.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении теразозина с тиазидными диуретиками или другими гипотензивными средствами; при необходимости комбинированной терапии дозу теразозина снижают. Одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5, в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила может привести к выраженному снижению АД.

У некоторых пациентов, ранее принимавших тамсулозин, при проведении хирургического вмешательства по поводу катаракты был отмечен "интраоперационный синдром атоничной радужки" (разновидность синдрома узкого зрачка).

При проведении хирургического вмешательства по поводу катаракты необходимо проинформировать хирурга-офтальмолога о применении блокаторов α₁-адренорецепторов.

В процессе лечения теразозином ДГПЖ не изменяется концентрация ПСА.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения теразозина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом лечения препаратом Энтивио рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Препарат следует применять под строгим наблюдением квалифицированного медицинского персонала, способного осуществить контроль реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию. При проведении инфузии должны быть доступны средства неотложной помощи. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время инфузии и после ее завершения в течение 2 ч для первых 2 инфузий и примерно 1 ч для последующих инфузий.

ИР. Результаты клинических исследований включают сообщения об ИР и реакциях гиперчувствительности, в основном легкой и умеренной степени тяжести.

В случае развития тяжелой ИР, анафилактической реакции или других тяжелых реакций следует немедленно прекратить введение препарата Энтивио и принять соответствующие терапевтические меры для купирования реакции (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов).

В случае развития легкой или умеренной ИР снижают скорость инфузии или прерывают процедуру и начинают соответствующее лечение (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов).

После прекращения ИР продолжают инфузию. Следует рассмотреть возможность премедикации (например, с использованием антигистаминных препаратов, гидрокортизона и/или парацетамола) перед проведением следующей инфузии у пациентов с анамнезом легких или умеренных ИР на ведолизумаб с целью минимизации возможного риска.

Инфекционные заболевания. Ведолизумаб является антагонистом интегрина с селективным воздействием на кишечник, не обладающим установленной системной иммуносупрессорной активностью. Существует потенциальный повышенный риск развития оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером. Лечение с использованием препарата Энтивио не следует назначать пациентам с активными формами тяжелых инфекций до тех пор, пока инфекции не будут взяты под контроль. Также следует рассмотреть возможность прекращения курса лечения у пациентов, у которых развитие тяжелой инфекции произошло в течение длительного курса лечения с использованием препарата Энтивио .

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Энтивио пациентам с контролируемыми тяжелыми хроническими инфекциями или анамнезом рецидивирующих тяжелых инфекций. Пациенты должны проходить тщательный мониторинг на наличие инфекций до, в течение и после завершения курса лечения.

Т.к. препарат Энтивио противопоказан пациентам с активной формой туберкулеза, то перед началом лечения пациенты должны проходить скрининг на туберкулез в соответствии с установленными нормами. В случае выявления латентного туберкулеза перед назначением препарата Энтивио обязательно проводят лечение туберкулеза в соответствии с локальными рекомендациями. В случае выявления туберкулеза у пациентов, уже проходящих курс лечения, введение препарата Энтивио прекращают вплоть до излечения туберкулезной инфекции.

ПМЛ. Применение некоторых антагонистов интегрина и некоторых системных иммуносупрессорных препаратов ассоциируются с ПМЛ, оппортунистической инфекцией, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JC). Синдром ПМЛ — это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Связываясь с α₄β₇-интегрином, экспрессированным на мигрирующих в кишечник лимфоцитах, ведолизумаб оказывает иммуносупрессорное действие на ЖКТ. Развитие ПМЛ обычно происходит у пациентов с ослабленной иммунной системой.

Сообщения о случаях ПМЛ в клинических исследованиях ведолизумаба отсутствуют, но медицинским работникам следует проводить мониторинг пациентов, получающих ведолизумаб, на случай возникновения новых или ухудшения имеющихся неврологических признаков и симптомов, и рассмотреть возможность направления пациента к специалисту-неврологу. В случае подозрения на ПМЛ лечение ведолизумабом должно быть приостановлено, а в случае подтверждения диагноза лечение ведолизумабом полностью прекращают.

Типичные признаки и симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение от нескольких дней до нескольких недель и включают в себя гемипарез, афазию, изменения в поведении и личности, ретрохиазмальный зрительный дефицит, судороги. Прогрессирование нарушений обычно приводит к летальному исходу или тяжелой инвалидности в течение нескольких недель или месяцев.

Злокачественные новообразования. У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона отмечается повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Живые и пероральные вакцины. Перед началом лечения препаратом Энтивио рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Введение живых и неживых вакцин одновременно с ведолизумабом допускается только в случае, если польза применения значительно превосходит риск.

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием здоровых добровольцев разовая доза ведолизумаба 750 мг не приводила к снижению показателей защитной иммунной реакции на вирус гепатита В у лиц, прошедших в/м вакцинацию тремя дозами рекомбинантного поверхностного антигена вируса гепатита В. Однако пациенты, которым ввели ведолизумаб после перорального введения 2-кратной дозы неживой холерной вакцины, характеризовались пониженными уровнями сероконверсии и титрами антител к возбудителю холеры по сравнению с пациентами, получившими плацебо.

Влияние на другие пероральные и назальные вакцины неизвестно.

Индукция ремиссии при болезни Крона. У некоторых пациентов индукция ремиссии при болезни Крона может занимать до 14 нед. Причины этого явления изучены пока не полностью и, возможно, связаны с механизмом действия препарата. Это следует учитывать, особенно у пациентов с тяжелой активной формой заболевания на исходном уровне, когда лечение ингибиторами ФНОα еще не проводилось.

Анализы исследовательской подгруппы, проводившиеся в рамках клинических исследований при болезни Крона, показали, что назначение пациентам ведолизумаба без сопутствующего лечения кортикостероидами может быть менее эффективно для достижения индукции ремиссии болезни Крона по сравнению с пациентами, уже получающими сопутствующую терапию кортикостероидами (независимо от сопутствующего применения иммуномодуляторов).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции, т.к. у небольшого числа пациентов препарат вызывал головокружение.

При одновременном применении теразозина с другими гипотензивными средствами возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с тиазидными диуретиками или другими гипотензивными средствами может потребоваться снижение дозы теразозина или даже его отмена, в дальнейшем - повторное титрование дозы теразозина под контролем врача.

Одновременное применение теразозина с другими альфа-адреноблокаторами не рекомендуется в связи с увеличением частоты проявления нежелательных реакций.

При одновременном применении с вазодилататорами и нитратами может усиливаться антигипертензивное действие теразозина.

Одновременное применение теразозина и ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил, варденафил) может быть причиной развития выраженного снижения АД.

При одновременном применении с теразозином НПВС (особенно индометацин) и эстрогены могут снижать антигипертензивный эффект теразозина, вследствие подавления синтеза простагландинов и/или задержки жидкости и натрия.

При одновременном применении теразозин может ослаблять периферический сосудосуживающий эффект допамина, эпинефрина, норэпинефрина. метараминола, метоксамина и фенилэфрина. Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект теразозина.

При одновременном применении теразозин снижает антигипертензивный эффект клонидина, введенного в/в.

Всасывание теразозина снижается при одновременном приеме адсорбентов и антацидов.

Исследований совместного применения ведолизумаба с другими препаратами, включая биологические иммуносупрессанты, не проводилось.

Таким образом, не рекомендуется смешивать приготовленный инфузионный раствор ведолизумаба с другими препаратами или вводить их в инфузионную систему.

Данные клинических исследований ведолизумаба у пациентов, ранее проходивших лечение с использованием натализумаба или ритуксимаба, отсутствуют. При рассмотрении возможности применения препарата Энтивио у этих пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, ранее получавшие натализумаб, должны, как правило, выжидать не менее 12 нед., прежде чем начать лечение с использованием препарата Энтивио , если клиническое состояние пациента не указывает иное.

При проведении клинических исследований вводили дозы до 10 мг/кг (что примерно в 2.5 раза превышает рекомендуемую дозу). В клинических исследованиях случаев дозолимитирующей токсичности не отмечалось.