Атенолол композитум Сандоз и Дакарбазин

Метастазирующая злокачественная меланома; в составе комбинированной терапии: распространенный лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина); распространенная саркома мягких тканей у взрослых (за исключением мезотелиомы, саркомы Капоши).

Имеются сообщения об эффективности применения дакарбазина в сочетании с другими цитостатиками при лечении остеогенной саркомы, саркомы матки, мезотелиомы плевры и брюшины, мелкоклеточного рака легких, рака щитовидной железы, карциноида, феохромоцитомы, инсулиномы, нейробластомы и глиом.

Терапию начинают, как правило, с низких доз (50 мг атенолола и 12.5 мг хлорталидона). При необходимости доза может быть увеличена до 100 мг атенолола + 25 мг хлорталидона 1 раз/сут.

Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Препарат вводится только в/в. Дозы и режим введения препарата подбираются индивидуально.

Дозы до 200 мг/м² вводятся струйно медленно в течение 1-2 мин. Более высокие дозы следует вводить в форме в/в инфузий на протяжении 15-30 мин.

Обычно в качестве монотерапии дакарбазин применяют в дозе 200-250 мг/м² ежедневно в течение 5 дней; можно также вместо 5-дневного курса ввести препарат однократно в дозе 850 мг/м². Повторные курсы проводят с интервалом в 3 недели.

При сочетании с другими цитостатиками дакарбазин вводится в дозе 100-150 мг/м² 4-5 дней подряд с интервалом в 4 недели или в дозе 375 мг/м² каждые 15 дней.

Перед введением препарат разводят водой для инъекций до достижения концентрации 10 мг/мл. Для получения раствора для инфузий свежеприготовленный раствор разбавляют в 200-300 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Раствор дакарбазина следует предохранять от света.

При нарушении функции печени и/или почек может потребоваться снижение дозы.

Рефрактерная сердечная недостаточность; СССУ; выраженная брадикардия (ЧСС менее 45-50 уд./мин); AV-блокада II и III степени; тяжелая артериальная гипотензия; тяжелые нарушения периферического кровоснабжения; кардиогенный шок; почечная недостаточность тяжелой степени (КК <15 мл/мин); метаболический ацидоз; нелеченая феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); бронхиальная астма и тяжелые формы хронического обструктивного бронхита; рефрактерные нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия); подагра; возраст до 18 лет; анурия; тяжелые нарушения функции печени (более 9 балов по шкале Чайлд-Пью); беременность; период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к атенололу/хлорталидону и к другим производным сульфаниламида.

С осторожностью:

Хроническая сердечная недостаточность(компенсированная), брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин), стенокардия Принцметала, AV блокада I степени, ИБС (при отмене препарата), тиреотоксикоз, феохромоцитома (при одновременном применении альфа- адреноблокаторов), сахарный диабет, нарушение функции почек (КК 15-35 мл/мин), нарушения водно-электролитного баланса, бронхиальная астма в анамнезе, ХОБЛ, нарушения периферического кровообращения, легкие и умеренные нарушения функции печени, гиперурикемия и подагра, пожилой возраст, проведение десенсибилизирующей терапии.

• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• тяжелая печеночная или почечная недостаточность;
• беременность и период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к дакарбазину или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью: при миелосупрессии (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой и химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), сопутствующей лучевой терапии.

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частоту возникновения невозможно определить на основании имеющихся данных).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, похолодание конечностей, прогрессирование перемежающейся хромоты у пациентов с синдромом Рейно; редко - прогрессирование сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия, тахикардия, синдром Рейно; очень редко - AV блокада.

Со стороны нервной системы: нечасто - нарушение сна; редко - головокружение, головная боль, кошмарные сновидения, повышенная утомляемость, парестезия, спутанность сознания, галлюцинации, психоз, эмоциональная лабильность.

Со стороны органа зрения: редко - сухость слизистой оболочки глаза, нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсические расстройства (тошнота, боль и спазм в области эпигастрия, диарея, копростаз); редко - сухость слизистой оболочки полости рта, гепатотоксичность с внутрипеченочным холестазом, желтуха, панкреатит; частота неизвестна - запор.

Со стороны системы кроветворения: редко - пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, геморрагическая сыпь.

Со стороны кожных покровов: редко - кожная сыпь, алопеция, псориазоподобные кожные реакции, обострение течения псориаза.

Со стороны мочеполовой системы: редко - импотенция.

Со стороны дыхательной системы: редко - синкопе, возникновение бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой, или имеющих указания на бронхоспазм в анамнезе.

Лабораторные показатели: часто - гипонатриемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипергликемия и глюкозурия, нарушение толерантности к глюкозе; нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови; очень редко - повышение титра антинуклеарных антител.

Прочие: имеются сообщения о следующих побочных эффектах - повышение содержания билирубина, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), болезнь Пейрони, СССУ, волчаночный синдром, анорексия, раздражение желудка, рвота, судороги, вертиго, ксантопсия, агранулоцитоз, апластическая анемия, фоточувствительность, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), некротический ангиит (васкулит, кожный васкулит), мышечный спазм, слабость, беспокойство.

Побочные действия классифицируются по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Угнетение миелопоэза является ограничивающим дозу побочным явлением. Лейкоцитопения обычно наблюдается на 14 день, тромбоцитопения - на 18 день после окончания терапии и длится в среднем до 1 недели. Восстановление показателей крови происходит к 4-й неделе.

Со стороны органов пищеварения: часто - тошнота, рвота, снижение аппетита, стоматит; редко -диарея, повышение активности печеночных ферментов; очень редко - гепатонекроз, обусловленный окклюзией внутрипеченочных вен, возможно с летальным исходом (как правило, синдром отмечался во время второго курса лечения). В число его симптомов входят лихорадка, эозинофилия, боли в животе, увеличение печени и шок, тяжесть которого быстро нарастает на протяжении нескольких часов или дней.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение содержания креатииина и мочевины в моче.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, выраженная сонливость, судороги, астенический синдром, парестезии, гипестезия кожи лица.

Со стороны репродуктивной системы: часто - аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции; очень редко - кожная сыпь, гиперемия кожи лица, лихорадочный синдром, анафилактические реакции.

Со стороны кожи и кожных покровов: редко - алопеция, гиперпигментация и фотосенсибилизация кожи.

Местные реакции: нечасто - болезненность в месте введения и по ходу вены; редко - при попадании препарата под кожу - резкая боль, некроз окружающих тканей.

Прочие: нечасто - гриппоподобный синдром, присоединение вторичных инфекций, тромбоз печеночных вен, миалгия; при длительном применении повышается риск развития новообразований.

Комбинированное антигипертензивное средство. Оказывает гипотензивное действие. Эффект обусловлен действием двух компонентов - бета-адреноблокатора (атенолол) и диуретика (хлорталидон).

Сочетание атенолола и хлорталидона является совместимым и, как правило, более эффективным, чем применение каждого из указанных лекарственных средств в отдельности.

Атенолол является кардиоселективным гидрофильным бета₁-адреноблокатором. Не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Вызывает антиадренергический эффект, оказывает антиангинальное, антиаритмическое, антигипертензивное, кардиопротективное действие. Уменьшает ЧСС (отрицательное хронотропное действие); замедляет AV проводимость (отрицательное дромотропное действие); снижает возбудимость миокарда (отрицательное батмотропное действие); снижает сократительную способность миокарда (отрицательное инотропное действие); снижает активность ренина; снижает АД за счет перечисленных механизмов. Вследствие ингибирования бета₂- адренорецепторов атенолол может повышать тонус гладкой мускулатуры.

Хлорталидон - тиазидоподобный диуретик - подавляет активную реабсорбцию натрия в почечных канальцах (начальная часть дистального извитого канальца нефрона), увеличивая выведение натрия и хлора и усиливая диурез; кроме того, хлорталидон увеличивает выведение калия, магния и бикарбоната, задерживает ионы кальция и мочевую кислоту. Диуретический эффект развивается через 2-3 ч после приема внутрь и сохраняется в течение 2-3 суток.

Применение хлорталидона в высоких дозах сопровождается повышенным выведением бикарбонатов, что связано с ингибированием карбоангидразы, это приводит к ощелачиванию мочи. При продолжительном лечении хлорталидоном выведение кальция почками уменьшается, что приводит к гиперкальциемии. Механизмы антигипертензивного действия хлорталидона включают нарушение натриевого баланса, уменьшение объема внеклеточной жидкости и плазмы крови, уменьшение сопротивления почечных сосудов и снижение чувствительности к норэпинефрину (норадреналину) и ангиотензину II.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) хлорталидон неэффективен.

Атенолол

После приема внутрь около 50% абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема внутрь. Биодоступность составляет 50%. Связывание с белками плазмы крови - около 3%. Метаболизируется очень незначительно. Около 90% системно доступного атенолола выводится почками в неизмененном виде в течение 48 ч. T_1/2 - 6-10 ч при нормальной функции почек. При хронической почечной недостаточности T_1/2 может достигать 140 ч. Относительный V_d составляет 0.7 л/кг.

Хлорталидон

Относительно медленно абсорбируется ЖКТ (время достижения половины T_1/2 в плазме крови около 2.5 ч). Системная биодоступность составляет около 64±10% после приема внутрь. Связывание с белками плазмы крови - 75%, причем на 58% - с альбумином. Хлорталидон преимущественно выводится почками, большей частью в неизмененном виде. T_1/2 составляет около 50 ч. V_d - 4 л/кг.

C_max в плазме обычно достигается сразу после в/в введения препарата. Связь с белками плазмы около 5%. Проникает через гематоэнцефалический барьер в незначительных количествах. Нет данных о проникновении его в плаценту и материнское молоко.

Выводится препарат из организма двухфазно с начальным T_1/2 около 20 мин и конечным - приблизительно 5 ч, при нарушении функций печени или почек эти показатели составляют приблизительно 55 мин и7 ч соответственно.

Препарат подвергается диметилированию печеночными микросомальными ферменатами с образованием углекислого газа, который выводится с выдыхаемым воздухом и аминоимидазолкарбоксамида, выводящегося с мочой. 40% препарата выводится почками в неизмененном виде в основном за счет клубочковой фильтрации.

Противопоказан при беременности, в период лактации ( грудного вскармливания).

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказан у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 15 лет.

Хотя данная комбинация противопоказана при сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, применение возможно у тех пациентов, у которых признаки сердечной недостаточности находятся под контролем, при этом следует соблюдать осторожность у пациентов со сниженной фракцией выброса.

В редких случаях уменьшение ЧСС может сопровождаться клиническими проявлениями, что требует снижения дозы комбинации.

Атенолол может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией, а также симптомы тиреотоксикоза.

Не следует резко прекращать прием комбинации пациентам с ИБС, поскольку резкая отмена лечения может увеличить частоту и тяжесть приступов стенокардии.

В случае ухудшения бронхиальной проходимости следует прекратить применение данной комбинации и назначить терапию бронхолитиками (например, сальбутамолом).

Атенолол может повышать чувствительность по отношению к аллергенам и вызывать анафилактические реакции, в связи с чем пациенты, находящиеся на десенсибилизирующей терапии, должны принимать препарат с большой осторожностью.

У пациентов указанием на псориаз в семейном анамнезе прием комбинации возможен только при тщательном взвешивании соотношения риска и пользы.

Применение комбинации у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к развитию артериальной гипотензии. Применение средств для общей анестезии, снижающих сократительную способность миокарда, следует, по возможности, избегать.

В период лечения необходим систематический контроль содержания калия и натрия в крови, особенно у пациентов пожилого возраста, у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, у пациентов с нарушением функции ЖКТ, а также пациентов с несбалансированной диетой (прием пищи с низким содержанием калия). У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, гипокалиемия может привести к серьезным нарушениям сердечного ритма

У пациентов с сахарным диабетом необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови и в моче.

У пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени незначительные нарушения водно-электролитного баланса могут вызвать возникновение печеночной комы.

На фоне применения данной комбинации возможны ложноположительные результаты теста на допинг.

На фоне применения данной комбинации возможно уменьшение продукции слезной жидкости, что имеет значение для пациентов, пользующихся контактными линзами.

У курящих пациентов эффективность препаратов, содержащих бета-адреноблокаторы, ниже.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмам

В период лечения возможно головокружение, сонливость, повышенная утомляемость, нарушение зрения, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лечение дакарбазином должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой химиотерапии, в условиях, позволяющих обеспечить регулярный контроль клинических, биохимических и гематологических показателей как во время, так и после окончания курса лечения.

В случае выявления признаков функциональных нарушений печени или почек, или симптомов развития реакций гиперчувствительности, введение дакарбазина следует немедленно прекратить. При возникновении окклюзии внутрипеченочных вен дальнейшая терапия дакарбазином противопоказана.

Длительная терапия дакарбазином может приводить к кумулятивному эффекту токсического действия на функцию костного мозга.

Возможность подавления функции костного мозга требует тщательного мониторинга уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Нарушения гемопоэза вследствие гематотоксичности могут потребовать временной приостановки или отмены терапии.

Экстравазация во время в/в введения дакарбазина может приводить к повреждению окружающих тканей и сильной боли. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) введение дакарбазина необходимо немедленно прекратить. Оставшуюся дозу следует ввести в другую вену. Дакарбазин обладает умеренно выраженным иммунносупрессивным действием. Во время проведения химиотерапии необходимо избегать приема гепатотоксичных препаратов и алкоголя.

Мужчинам и женщинам во время и в течение 6 мес после завершения терапии дакарбазином необходимо использовать надежные средства контрацепции.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем) - усиление отрицательного инотропного эффекта атенолола, особенно у пациентов со сниженной сократительной способностью миокарда и/или с нарушениями синоатриальной или AV проводимости. Это может приводить к развитию тяжелой артериальной гипотензии, брадикардии или сердечной недостаточности. Блокаторы медленных кальциевых каналов не следует применять в/в в течение 48 ч после отмены бета-адреноблокаторов.

Антиаритмические средства I класса (дизопирамид) и амиодарон - возможно увеличение времени проведения по предсердиям и усиление отрицательного инотропного эффекта атенолола; кардиодепрессивный эффект может суммироваться.

Норэпинефрин, эпинефрин - возможно существенное повышение АД

Сердечные гликозиды, резерпин, альфа-метилдопа, гуанфацин или клонидин - из-за возможного появления дефицита калия и/или магния в связи с приемом данной комбинации бета-адреноблокаторов, может повышаться чувствительность сердечной мышцы к сердечным гликозидам, и, соответственно, увеличиваться частота их побочных эффектов.

Клонидин - резкая отмена клонидина может привести к повышению АД, поэтому отмену приема клонидина следует производить постепенно и только через несколько дней после отмены приема бета-адреноблокаторов.

Трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины, диуретики, вазодилататоры и другие гипотензивные средства, этанол - возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл) - в начале терапии возможно резкое усиление антигипертензивного эффекта препарата.

Салицилаты и другие НПВС - возможно снижение антигипертензивного действия бета-адреноблокаторов, а при высокой дозе салицилатов - усиление токсического действия салицилатов на ЦНС. При одновременном применении данной комбинации с НПВС возможно ослабление диуретического и гипотензивного действия.

Литий - уменьшение выведения лития и усиление кардио- и нейротоксического эффекта лития.

Миорелаксанты курареподобные (тубокурарин) - возможно усиление либо ослабление нервно-мышечной блокады.

ГКС, карбеноксолон, амфотерицин В, фуросемид - возможно усиление выведения ионов калия.

Аллопуринол - возможно к увеличению частоты развития реакций повышенной чувствительности к хлорталидону.

Хлорталидон может увеличивать риск развития побочных реакций, обусловленных амантадином.

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность хлорталидона, снижая моторику ЖКТ и эвакуацию содержимого желудка.

Фармакологические эффекты солей кальция и витамина D могут усиливаться до клинически значимого уровня при одновременном применении с хлорталидоном.

Одновременное применение с циклоспорином увеличивает риск развития гиперурикемии и таких осложнений как подагра.

Колестирамин нарушает всасывание хлорталидона (возможно снижение фармакологического эффекта хлорталидона).

Одновременное применение хлорталидона с метотрексатом и циклофосфамидом может привести к потенцированию действия фармакологического эффекта противоопухолевых препаратов.

При одновременном применении данной комбинации с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь действие последних может усиливаться. Необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови, поскольку признаки гипогликемии (тремор, тахикардия) могут маскироваться или ослабляться при приеме данной комбинации.

При одновременном применении со средствами для наркоза происходит усиление антигипертензивного эффекта и суммирование отрицательного инотропного эффекта.

Блокаторы медленных кальциевых каналов, производные дигидропиридина (например, нифедипин): возможно увеличение риска артериальной гипотензии, у пациентов с сердечной недостаточностью в латентной форме могут появиться признаки нарушения кровообращения.

Баклофен: возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Дакарбазин химически не совместим с гепарином, гидроксикортизоном, L-цистеином и натрия гидрокарбонатом.

При применении дакарбазина одновременно или после окончания лечения, оказывающего влияние на гемопоэз (включая терапию другими цитостатическими препаратами, лучевую терапию), возможно усиление миелотоксического действия.

Дакарбазин метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1), что необходимо учитывать при его совместном назначении с другими препаратами, метаболизм которых осуществляется теми же ферментами печени.

Дакарбазин может усиливать действие метоксипсоралена вследствие фотосенсибилизации.

Симптомы: усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности диспепсических нарушений.

Лечение: симптоматическое, специфический антидот неизвестен.