Тербинафин и Эремфат

Профилактика и лечение грибковых инфекций кожи, вызванных чувствительными возбудителями, в т.ч микозов стоп ("грибок" стопы), паховой эпидермофитии (tinea cruris), грибковых поражений гладкой кожи тела (tinea cruris), грибковые поражения гладкой кожи тела (tinea corporus), вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (в т.ч. Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum; дрожжевые инфекции кожи, в основном те, которые вызываются родом Candida (например, Candida albicans), в частности опрелость; разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

• туберкулез всех форм и локализаций в составе комбинированной терапии;
• лепра (в комбинации с дапсоном и клофазимином – мультибациллярные типы заболевания);
• инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (в случаях резистентности к другим антибиотикам и в составе комбинированной противомикробной терапии; после исключения диагноза туберкулеза и лепры);
• бруцеллез - в составе комбинированной терапии с антибиотиком группы тетрациклинов (доксициклином);
• менингококковый менингит (профилактика у лиц, находившихся в тесном контакте с заболевшими менингококковым менингитом; у бациллоносителей Neisseria meningitidis).

Внутрь, после еды.

Длительность курса лечения и режим дозирования устанавливается в индивидуальном порядке и зависит от локализации процесса и тяжести заболевания.

Взрослым: 250 мг (1 таб.) 1 раз/сут.

Онихомикозы: продолжительность терапии около 6-12 недель. При поражении ногтей пальцев кистей и стоп (за исключением большого пальца стопы) или при молодом возрасте больного длительность лечения может быть менее 12 недель. При инфекции большого пальца стопы обычно достаточно трех месячного курса терапии. В редких случаях при замедленной скорости роста ногтей может потребоваться более длительное лечение до 6 месяцев и более.

Грибковые инфекции кожи: продолжительность лечения при межпальцевой, подошвенной или по типу носков локализации инфекции составляет 2-6 недель; при микозах голеней - 2-4 недели, туловища - 2-4 недели; при микозах, вызванных грибами рода Candida- 2-4 недели; при микозах волосистой части головы, вызванных грибами рода Microsporum- более 4 недель.

Пожилым пациентам коррекция доз не требуется.

Пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин либо концентрация креатинина в крови более 300 мкмоль/л): 125 мг 1 раз/сут.

Детям:

Обычно назначают 125 мг/сут (1/2 таб.). Продолжительность лечения микозов волосистой части головы составляет около 4 недель, при заражении Microsporumcanis - может быть более длительной.

Парентерально — в/в капельно. В/в — при остропрогрессирующих и распространенных формах деструктивного туберкулеза легких, тяжелых гнойно-септических процессах, при необходимости быстрого создания высоких концентраций препарата в крови и в очаге инфекции, в случаях, когда прием препарата внутрь затруднен или плохо переносится больными. При в/в введении суточная доза для взрослых — 450 мг, при тяжелых, быстро прогрессирующих формах — 600 мг, вводится в 1 прием. Длительность в/в введения зависит от переносимости и составляет 1 мес и более (с последующим переходом на пероральный прием). Общая продолжительность применения при туберкулезе определяется эффективностью лечения и может достигать 1 г.

При инфекциях нетуберкулезной этиологии суточная доза — 300-900 мг (максимальная — 1.2 г). Суточную дозу делят на 2-3 введения. Продолжительность лечения устанавливается индивидуально, зависит от эффективности и может составлять 7-10 дней. В/в введение следует прекратить, как только появится возможность для приема внутрь.

Для приготовления раствора для в/в введения каждые 150 мг растворяют в 2.5 мл воды д/и, энергично встряхивают до полного растворения; полученный раствор смешивают со 125 мл 5% раствора декстрозы. Скорость введения — 60-80 кап/мин.

Приготовление раствора для в/в вливания: развести лиофилизированный порошок, добавив 10 мл стерильной воды д/и во флакон с препаратом. Встряхнуть флакон для обеспечения полного растворения содержимого флакона.

Для лечения туберкулеза комбинируют, как минимум, с одним противотуберкулезным средством (изониазид, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин). Взрослым с массой тела менее 50 кг — 450 мг/сут; 50 кг и более — 600 мг/сут. Детям и новорожденным — 10-20 мг/кг/сут; максимальная суточная доза — 600 мг.

При туберкулезном менингите, диссеминированном туберкулезе, поражении позвоночника с неврологическими проявлениями, при сочетании туберкулеза с ВИЧ–инфекцией общая продолжительность лечения — 9 мес, препарат применяется ежедневно, первые 2 мес в сочетании с изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом (или стрептомицином), 7 мес — в сочетании с изониазидом.

В случае легочного туберкулеза и обнаружения микобактерий в мокроте применяют следующие 3 схемы (все продолжительностью 6 мес):

1. Первые 2 мес — как указано выше; 4 мес — ежедневно, в сочетании с изониазидом.
2. Первые 2 мес — как указано выше; 4 мес — в сочетании с изониазидом, 2-3 раза в течение каждой недели.
3. На протяжении всего курса — прием в сочетании с изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом (или стрептомицином) 3 раза в течение каждой недели. В тех случаях, когда противотуберкулезные препараты применяют 2-3 раза в неделю (а также в случае обострений заболевания или неэффективности терапии), прием их должен осуществляться под контролем медицинского персонала.

Для лечения мультибациллярных типов лепры (лепроматозного, пограничного, лепроматозного и пограничного) взрослым – 600 мг 1 раз в мес в комбинации с дапсоном (100 мг 1 раз/сут) и клофазимином (50 мг 1 раз/сут + 300 мг 1 раз в мес); детям – 10 мг/кг 1 раз в мес в комбинации с дапсоном (1– 2 мг/кг/сут) и клофазимином (50 мг через день + 200 мг 1 раз в мес).

Минимальная продолжительность лечения — 2 г.

Для лечения мультибациллярных типов лепры (туберкулоидного и пограничного туберкулоидного) взрослым — 600 мг 1 раз в мес, в комбинации с дапсоном — 100 мг (1- 2 мг/кг) 1 раз/сут; детям — 10 мг/кг 1 раз в мес, в комбинации с дапсоном — 1—2 мг/кг/сут.

Продолжительность лечения — 6 мес.

Для лечения инфекционных заболевании, вызванных чувствительными микроорганизмами, назначают в комбинации с другими противомикробными средствами. Суточная доза для взрослых — 0.6-1.2 г, для детей и новорожденных — 10-20 мг/кг. Кратность приема — 2 раза/сут.

Для лечения бруцеллеза – 900 мг/сут однократно в комбинации с доксициклином; средняя продолжительность лечения — 45 дней.

Для профилактики менингококкового менингита — 2 раза/сут каждые 12 ч в течение 2 сут. Разовые дозы для взрослых — 600 мг; для детей — 10 мг/кг; для новорожденных — 5 мг/кг.

Пациентам с нарушениями выделительной функции почек и сохранной функцией печени коррекция дозы требуется только в том случае, когда она превышает 600 мг/сут.

• хронические или активные заболевания печени;
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин);
• детский возраст (до 3 лет) и с массой тела до 20 кг (для данной лекарственной формы);
• период лактации;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к тербинафину или другим компонентам препарата.

Следует соблюдать осторожность при:

• почечной недостаточности (с КК более 50 мл/мин);
• алкоголизме;
• угнетении костномозгового кроветворения;
• опухолях;
• болезнях обмена веществ;
• окклюзионных заболеваниях сосудов конечностей;
• кожной красной волчанке или системной красной волчанке.

• гиперчувствительность;
• желтуха;
• недавно перенесенный (менее 1 года) инфекционный гепатит;
• беременность (только по жизненным показаниям);
• период лактации;
• хроническая почечная недостаточность;
• легочно-сердечная недостаточность II-III стадии;
• дети грудного возраста.

Частота: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10 000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10 000, включая отдельные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - чувство переполнения желудка, снижение аппетита, диспепсия, тошнота, абдоминальная боль, диарея; редко - нарушение функции печени; очень редко - печеночная недостаточность, вплоть до летального исхода.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактоидные реакции (включая ангионевротический отек).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - нарушение вкуса, включая агевзию.

Со стороны кожных покровов: очень часто - кожные реакции (в т.ч. сыпь, крапивница); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, псориазоподобная сыпь, обострение имеющегося псориаза, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия.

Прочие: очень редко - усталость; кожная красная волчанка, системная красная волчанка или их обострение.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита; повышение уровня печеночных трансаминаз, билирубина в плазме крови, псевдомембранозный колит, гепатит.

Аллергические реакции: крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, гриппоподобный синдром.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия, лейкопения, гемолитическая анемия.

Со стороны ЦНС: головная боль, атаксия, нарушение зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: некроз канальцев почки, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны эндокринной системы: нарушение менструального цикла.

Прочие: красно-коричневое окрашивание мочи, кала, слюны, мокроты, пота, слез.

Тербинафин представляет собой аллиламин, который обладает широким спектром действия в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, в т.ч. дерматофитов. В низких концентрациях оказывает фунгицидное действие на дерматофиты Trichophyton spp. (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton violaceum), Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, плесневые грибы (например, Aspergillus, Cladosporium, Scopulariopsis brevicaulis), дрожжевые грибы, главным образом Candida albicans. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это ведет к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450. Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

При приеме тербинафина внутрь в коже, волосах и ногтях создаются концентрации препарата, обеспечивающие фунгицидное действие.

При пероральном применении не эффективен при лечении разноцветного лишая, вызванного Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur).

[I] - Инструкция по медицинскому применению одобрена фармакологическим комитетом МЗ РФ 27.06.2000 г

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное средство первого ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis. Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях – на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллинрезистентных), Streptococcus spp., Clostridium spp., Bacillus anthracis; грамотрицательных кокков: менингококков, гонококков. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Селективно ингибирует ДНК—зависимую РНК-полимеразу чувствительных микроорганизмов. При монотерапии препаратом относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.

После однократного приема тербинафина внутрь в дозе 250 мг C_max в плазме достигается через 2 ч и составляет - 0.97 мкг/мл. Период полуабсорбции составляет 0.8 ч, период полураспределения - 4.6 ч. Связывание с белками плазмы крови - 99%. При одновременном приеме с пищей коррекция дозы не требуется.

Тербинафин быстро проникает через кожу и накапливается в сальных железах. Высокие концентрации создаются в волосяных фолликулах и волосах, через несколько недель применения проникает в ногтевые пластины. Накапливается в роговом слое кожи (концентрация возрастает в 10 раз на 2 день после приема 250 мг, в 70 раз - на 12 день) и ногтях (скорость диффузии превышает скорость роста ногтя) в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие.

Тербинафин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 составляет 16-18 ч. T_1/2 терминальной фазы - 200-400 ч. Выводится в основном почками (70%) в виде метаболитов, а также через кожу. Каких-либо доказательств кумуляции препарата в организме не имеется. Выделяется с грудным молоком. Не выявлено изменений C_ss тербинафина в плазме в зависимости от возраста, но у пациентов с нарушением функции почек или печени может быть замедленная скорость выведения препарата, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в крови.

Абсорбция — быстрая, прием пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приеме внутрь натощак 600 мг, C_max в крови — 10 мкг/мл, время достижения C_max в крови — 2-3 ч. Связь с белками плазмы — 84-91%.

Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне — 20% от плазменной. V_d — 1.6 л/кг у взрослых и 1.1 л/кг — у детей.

Через ГЭБ проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода — 33% от концентрации в плазме матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата).

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита — 25—0—деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором — ускоряет свой метаболизм в печени, в результате чего клиренс креатинина — 6 л/ч после приема первой дозы, возрастает до 9 л/ч после повторного приема. При приеме внутрь вероятна также индукция и ферментов стенки кишечника. T_1/2 препаратапосле приема внутрь 300 мг — 2.5 ч, 600 мг — 3-4 ч, 900 мг — 5 ч. Через несколько дней повторного приема биодоступность уменьшается, и T_1/2 после многократного приема 600 мг укорачивается до 1-2 ч.

Выводится преимущественно с желчью, 80% — в виде метаболита; почками — 20%. После приема 150-900 мг препарата количество рифампицина, выводящегося почками в неизмененном виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20%.

У пациентов с нарушениями выделительной функции почек T_1/2 удлиняется только в тех случаях, когда его дозы превышают 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе. У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме и удлинение T_1/2.

В экспериментальных исследованиях тератогенных свойств тербинафина выявлено не было. До настоящего времени не сообщалось о каких-либо пороках развития при применении тербинафина. Однако, поскольку клинический опыт применения тербинафина у беременных женщин очень ограничен, его следует применять только по строгим показаниям.

Тербинафин выделяется с грудным молоком. Однако в случае применения кормящей матерью тербинафина в форме крема через кожу всасывается небольшое количество активного вещества, поэтому неблагоприятное воздействие на младенца маловероятно.

Противопоказано применение препарата во время беременности (только по жизненным показаниям) и в период лактации.

Терапия в период беременности (особенно в I триместре) возможна только по жизненным показаниям. При назначении в последние недели беременности может наблюдаться послеродовое кровотечение у матери и кровотечение у новорожденного. В этом случае назначают витамин К.

Женщинам детородного возраста во время лечения следует применять надежные методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные негормональные методы контрацепции).

Противопоказан детям до 3-х лет и детям с массой тела менее 20 кг (для данной лекарственной формы).

Детям старше 3-х лет и с массой тела более 20 кг назначают 125 мг/сут (1/2 таб.). Продолжительность лечения микозов волосистой части головы составляет около 4 недель, при заражении Microsporum canis - может быть более длительной.

Нерегулярное применение тербинафина или преждевременное прекращение лечения могут приводить к рецидиву заболевания.

На длительность терапии могут влиять и такие факторы, как наличие сопутствующих заболеваний, состояние ногтей в начале курса лечения.

Если через 2 недели лечения кожной инфекции не отмечается улучшения состояния, необходимо повторно определить возбудителя заболевания и его чувствительность к препарату.

Системное применение при онихомикозе оправдано только в случае тотального поражения большинства ногтей, наличия выраженного подногтевого гиперкератоза, неэффективности предшествующей местной терапии. При лечении онихомикоза клинический ответ обычно наблюдается через несколько месяцев после микологического излечения и прекращения курса лечения, что обусловлено скоростью отрастания здорового ногтя. Удаления ногтевых пластинок при лечении онихомикоза кистей в течение 3 недель и онихомикоза стоп в течение 6 недель не требуется.

При наличии тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или креатинин в крови более 300 мкмоль/л), при нарушении функции печени дозу тербинафина следует уменьшить вдвое. При наличии заболеваний печени клиренс тербинафина может быть сниженным. При сниженной функции печени назначают половину взрослой дозы. Во время лечения необходимо контролировать уровень трансаминаз печени в сыворотке крови.

В редких случаях через 3 месяца лечения возникает холестаз и гепатит. При появлении признаков нарушения функции печени (слабость, персистирующая тошнота, потеря аппетита, боли в животе, желтуха, потемнение мочи или бесцветный стул) препарат следует отменить.

Назначение тербинафина больным псориазом требует повышенной осмотрительности, т.к. в очень редких случаях тербинафин может спровоцировать вспышку псориаза. При лечении тербинафином следует соблюдать общие правила гигиены для предотвращения возможности повторного инфицирования через белье и обувь. В процессе лечения (через 2 недели) и в конце курса лечения необходимо производить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тербинафин не влияет на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенной концентрации внимания.

На фоне лечения кожа, мокрота, пот, кал, слезная жидкость, моча приобретают оранжево-красный цвет. Может стойко окрашивать мягкие контактные линзы.

Для предотвращения развития резистентности микроорганизмов, необходимо применять в комбинации с другими противомикробными средствами.

В случае развития гриппоподобного синдрома, не осложненного тромбоцитопенией, гемолитической анемией, бронхоспазмом, одышкой, шоком и почечной недостаточностью, у больных, получающих препарат по интермиттирующей схеме, следует рассмотреть возможность перехода на ежедневный прием. В этих случаях дозу увеличивают медленно: в первый день назначают 75–150 мг, а нужной терапевтической дозы достигают за 3-4 дня. В случае, если отмечены указанные выше серьезные осложнения, рифампицин отменяют. Необходимо контролировать функцию почек; возможно дополнительное назначение глюкокортикостероидов.

В случае профилактического применения у бациллоносителей менингококка необходим строгий контроль за пациентами для того, чтобы своевременно выявить симптомы заболевания в случае возникновения резистентности к рифампицину.

При длительном применении показан систематический контроль картины периферической крови и функции печени. В период лечения нельзя применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в сыворотке крови.

Индукторы или ингибиторы микросомальных ферментов печени могут снижать или повышать концентрацию тербинафина в плазме, что может потребовать коррекции режима дозирования последнего.

Циметидин снижает плазменный клиренс тербинафина на 33% и повышает его концентрацию в плазме (повышение токсичности последнего).

Рифампицин повышает клиренс тербинафина на 100% и снижает его концентрацию в плазме (снижение эффективности тербинафина).

При одновременном приеме с пероральными контрацептивами возможно нарушение менструального цикла.

Снижает клиренс кофеина на 19% и повышает его концентрацию в плазме (повышение токсичности кофеина).

Ингибирует изофермент CYP2D6, что может повысить токсичность субстратов этого изофермента (трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические средства I класса, ингибиторы МАО В) с узким терапевтическим диапазоном.

Повышал C_max и AUC дезипрамина в 2 и 5 раз соответственно у здоровых добровольцев с нормальной активностью изофермента CYP2D6.

Может ослаблять действие циклоспорина и уменьшать его концентрацию в плазме; повышает клиренс циклоспорина на 15%.

Снижает протромбиновое время при одновременном приеме с варфарином (причинно-следственная связь не установлена).

Антациды, опиаты, антихолинергические средства и кетоконазол снижают (в случае одновременного приема внутрь) биодоступность рифампицина.

Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина, у больных с предшествующим заболеванием печени.

Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), следует назначать не ранее, чем через 4 ч после приема препарата, т.к. возможно нарушение абсорбции.

Снижает активность пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических препаратов, гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмических средств (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокортикостероидов, дапсона, гидантоинов (фенитоин), гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, азатиоприна, бета–адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, эналаприла, циметидина (рифампицин вызывает индукцию ферментной системы печени системы цитохрома Р450, ускоряя метаболизм лекарственных средств).

Симптомы: головокружение, тошнота, рвота, головная боль, боль в нижней части живота, в эпигастральной области, учащенное мочеиспускание.

Лечение: промывание желудка с последующим применением активированного угля и/или симптоматическое лечение.

Симптомы: отек легких, спутанность сознания, судороги.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия, форсированный диурез.