Тринитролонг и Циклосерин

Для сублингвального и буккального применения: купирование и профилактика приступов стенокардии; как средство скорой помощи при остром инфаркте миокарда и острой левожелудочковой недостаточности на догоспитальном этапе.

Для приема внутрь: купирование и профилактика приступов стенокардии, восстановительное лечение после инфаркта миокарда.

Для в/в введения: острый инфаркт миокарда, в т.ч. осложненный острой левожелудочковой недостаточностью; нестабильная стенокардия; отек легких.

Для накожного применения: профилактика приступов стенокардии.

• туберкулез (хронические формы, препарат резерва, в составе комбинированной терапии);
• атипичные микобактериальные инфекции (в т.ч. вызванные Mycobacterium avium);
• инфекции мочевыводящих путей.

Тринитролонг рекомендуется принимать по назначению врача. Первоначально дозу Тринитролонга подбирает врач (пленки содержащие 1 мг или 2 мг). В последующем больной принимает препарат самостоятельно. Для этого пленку наклеивают на слизистую оболочку полости рта, обычно в области верхней десны. Для этого сразу после возникновения боли прижать пленку пальцем к десне в течение нескольких секунд и оставить до растворения. При необходимости увеличения поступления нитроглицерина в кровь следует 2-3 раза лизнуть пленку языком, не сдвигая с места. Если боль быстро проходит остаток пленки не успевший рассосаться рекомендуется удалить. При отсутствии антиангинального действия, в течение первых 5 мин рекомендуется наклеить на десну еще одну пленку. При отсутствии терапевтического эффекта после наклеивания 2 пленок нужно немедленно обратиться к врачу.

Внутрь, непосредственно перед приемом пищи (при раздражении слизистой оболочки ЖКТ - после еды), взрослым - по 0.25 г каждые 12 ч в течение первых 12 ч, затем при необходимости с учетом переносимости дозу осторожно увеличивают до 250 мг каждые 6-8 ч под контролем концентрации препарата в сыворотке крови.

Максимальная суточная доза - 1 г. Пациентам старше 60 лет, а также с массой тела менее 50 кг - по 0.25 г 2 раза/сут. Суточная доза для детей - 0.01-0.02 г/кг (не выше 0.75 г/сут).

• шок;
• коллапс;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100, дистолическос артериальное давление 60 мм рт. ст.);
• одновременный прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (такие как силденафил, варненафил или талалафил), поскольку они потенцируют гипотензивное действие нитратов;
• наличие у больного воспалительных изменений на слизистой оболочке полости рта, особенно верхней десны (гингивит, афтозный стоматит);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к нитратам.

С осторожностью: отек легких, черепно-мозговая гипертензия, тампонада сердца, неконтролируемая гиперволемия, у больных с сердечной недостаточностью при нормальном или низком давлении в легочной артерии, артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.), закрытоугольная форма глаукомы с высоким внутриглазным давлением, тяжелая анемия, гипотиреоз, острый инфаркт миокарда с низким давлением заполнения левого желудочка, токсический отек легких, субарахноидальное кровоизлияние, недавно перенесенная травма черепа, геморрагический инсульт, состояния, сопровождающиеся снижением давления заполнения левого желудочка (изолированный митральный стеноз, констриктивный перикардит), идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, нарушение мозгового кровообращения, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии). Осторожно назначать при гипертрофической кардиомиопатии из-за опасности парадоксальных реакций.

• гиперчувствительность;
• органические заболевания ЦНС;
• эпилепсия;
• эпилептические припадки (в т.ч. в анамнезе);
• нарушения психики (тревожность, психоз, депрессия, в т.ч. в анамнезе);
• хроническая сердечная недостаточнсть;
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин);
• алкоголизм.

С осторожностью применять в детском возрасте.

Со стороны ЦНС: нечеткость зрения, нитратная головная боль (особенно в начале курса лечения, при длительной терапии уменьшается), головокружение и чувство слабости, тревожность, психотические реакции, заторможенность, дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, тахикардия, редко (особенно при передозировке) ортостатический коллапс, цианоз, покраснение кожи лица.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, боль в животе. На месте наклеивания пленки возможно появление ощущения холодка и легкого покалывания.

Прочие: возможны гипотермия, аллергические реакции.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница или сонливость, кошмарные сновидения, тревожность, раздражительность, снижение памяти, парестезии, периферический неврит, тремор, эйфория, депрессия, суицидальная настроенность, психоз, эпилептиформные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обострение хронической сердечной недостаточности у больных, принимавших от 1 до 1.5 г циклосерина в сутки.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, диарея.

Аллергические реакции: (кожная сыпь, зуд), мегалобластная анемия и увеличение уровня аминотрансфераз печени, тошнота, изжога, диарея в особенности у пожилых больных с ранее существовавшими заболеваниями печени.

Прочие: лихорадка, усиление кашля.

Периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Действие нитроглицерина связано, главным образом, с уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения преднагрузки (расширение периферических вен и уменьшение притока крови к правому предсердию) и постнагрузки (уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления). Способствует перераспределению коронарного кровотока в ишемизированные области миокарда. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных ИБС и стенокардией. Снижает давление в малом круге кровообращения.

Полимерные биорастворимые пленки обладают хорошими адгезивными свойствами, мгновенно приклеиваются к слизистой полости рта. Благодаря присутствию в гидрофильной матрице твердого жира (масло какао), обладающего гидрофобными свойствами, в набухшей от слюны пленке создаются условия для контролируемого высвобождения нитроглицерина. Пленка Тринитролонга способна купировать приступ стенокардии через 1-1.5 минуты. В зависимости от индивидуальных особенностей растворения полимерной пленки и применяемой дозы продолжительность антиангинального и антишемического эффектов составляет в среднем 3-5 ч. Важно, что прерывистый прием препарата в течение суток позволяет избежать возникновения толерантности к нитратам. Кроме того, эффект остается стабильным почти до самого конца рассасывания пленки.

3-месячный курс Тринитролонга оказывает более выраженный и стабильный антиангинальный и антиишемический эффект. При этом развитие толерантности к нему не наблюдается. Дозу препарата подбирают индивидуально в зависимости от требуемого времени рассасывания пленки у конкретного больного: пленку с 1 мг - при рассасывании в течение 1-1.5 ч, с 2 мг - 2-3 ч.

Антибиотик широкого спектра действия. Действует бактериостатически или бактерицидно в зависимости от концентрации в очаге воспаления и чувствительности микроорганизмов.

Нарушает синтез клеточной стенки, действуя как конкурентный антагонист D-аланина. Подавляет активность ферментов, ответственных за синтез клеточной стенки. Активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в концентрации 10-100 мг/л - Rickettsia spp., Treponema spp. МПК по отношению к Mycobacterium tuberculosis составляет 3-25 мг/л на жидкой и 10-20 мг/л и более - на плотной питательной среде. Лекарственная устойчивость возникает медленно (после 6 мес лечения развивается в 20-80% случаев).

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ, подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. При сублингвальном применении указанный эффект отсутствует, а терапевтическая концентрация в плазме крови достигается в течение нескольких минут. Метаболизируется в печени при участии нитратредуктазы. Из метаболитов нитроглицерина динитропроизводные могут вызывать выраженную вазодилатацию; возможно, именно они определяют терапевтическое действие нитроглицерина (глицерила тринитрата) при приеме внутрь.

Связывание с белками плазмы составляет 60%. T_1/2 после приема внутрь - 4 ч, при сублингвальном применении - 20 мин, после в/в введения - 1-4 мин. Выводится преимущественно почками.

Абсорбция после перорального приема - 70-90%. Практически не связывается с белками плазмы.

T_Cmax- 3-4 ч; пропорционально принятой дозе 0.25, 0.5 и 1 г С_maxсоставляет 6, 24 и 30 мкг/л соответственно. После приема 250 мг каждые 12 ч С_max- 25-30 мкг/мл. Хорошо проникает в жидкости и ткани организма, включая спинно-мозговую жидкость, грудное молоко, желчь, мокроту, лимфатическую ткань, легкие, асцитическую и синовиальную жидкости, плевральный выпот, проходит через плаценту. В брюшной и плевральной полостях содержится 50-100% от концентрации препарата в сыворотке крови. Метаболизируется до 35% веденной дозы. Т_1/2 при нормальной функции почек -10 ч. Выводится путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде: 50% через 12 ч, 65-70% в пределах 24-72 ч, небольшие количества - с каловыми массами.

При хронической почечной недостаточности через 2-3 дня могут возникнуть явления кумуляции.

Противопоказан к применению при беременности.

Циклосерин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Пациентам, проходившим ранее лечение органическими нитратами, для получения желаемого гемодинамического эффекта может потребоваться более высокая доза.

На фоне приема нитроглицерина возможно также усиление стенокардии при резком снижении АД, ишемия, вплоть до инфаркта миокарда и внезапной смерти (парадоксальные нитратные реакции).

На фоне применения Тринитролонга возможно значительное снижение АД и появление головокружения при резком переходе в вертикальное положение из положения лежа или сидя; при употреблении алкоголя, выполнении физических упражнений и при жаркой погоде.

К Тринитролонгу, как и к другим органическим нитратам, при частом применении может развиться привыкание, не требующее повышения дозировки.

Если нечеткость зрения или сухость во рту сохраняются или сильно выражены, лечение должно быть прекращено.

Выраженность головной боли на фоне приема Тринитролонга может быть уменьшена снижением его дозы и/или одновременным приемом валидола.

Если пленка в полости рта набухает, но не рассасывается, это может указывать на окончание срока годности препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При вождении транспортных средств и управлении механизмами, требующими повышенного внимания, следует иметь в виду, что применение Тринитролонга может привести к замедлению скорости двигательной и психической реакции.

Перед началом терапии циклосерином необходимо выделить культуры микроорганизмов и определить чувствительность штаммов к данному препарату. В случае туберкулезной инфекции необходимо определить чувствительность штамма к другим противотуберкулезным препаратам.

Лечение циклосерином необходимо отменить или следует уменьшить дозу, если у пациента развиваются аллергический дерматит или симптомы поражения центральной нервной системы, а именно: головная боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания, тремор, периферические парезы, дизартрия, судороги и психоз. Ввиду низкого терапевтического индекса циклосерина опасность развития судорог увеличивается у больных хроническим алкоголизмом.

Отравление обычно наблюдается при концентрациях препарата в крови более 30 мг/л, что может быть результатом передозировки или нарушенного клиренса почек. При приеме препарата следует контролировать гематологические показатели, функцию почек (концентрацию креатинина и азота мочевины в крови), концентрацию препарата в крови и функцию печени.

При лечении пациентов со сниженной функцией почек, принимающих суточную дозу более 500 мг и у которых предположительно обнаруживаются признаки и симптомы передозировки, уровень препарата в крови необходимо контролировать, по крайней мере, один раз в неделю. Дозу необходимо корректировать таким образом, чтобы поддерживать уровень препарата в крови ниже 30 мг/л.

Для профилактики симптомов поражения центральной нервной системы, в частности, судорог, состояния возбуждения или тремора, возможно использование противосудорожных или седативных препаратов. Пациенты, получающие более 500 мг циклосерина в сутки, должны находиться под непосредственным наблюдением врача из-за возможного развития подобных симптомов. Предупредить или уменьшить токсическое действие циклосерина можно, назначая в период лечения глутаминовую кислоту по 500 мг 3-4 раза/сут (до еды), и ежедневным в/м введением натриевой соли АТФ (1 мл 1% раствора), а также пиридоксина в дозе 200-300 мг/сут.

Для профилактики побочных нейротоксических эффектов назначают психотропные препараты бензодиазепинового ряда диазепам (5 мг) или феназепам (1 мг) на ночь, а также пирацетам в дозе 800 мг 2 раза/сут. В некоторых случаях применение циклосерина может вызвать развитие недостаточности витамина В₁₂ и/или фолиевой кислоты, мегалобластной и сидеробластной анемий. В случае возникновения анемии во время лечения необходимо провести соответствующее обследование и лечение пациента.

Следует ограничить психическое напряжение пациентов и исключить возможные факторы перегрева (пребывание на солнце с непокрытой головой, горячий душ).

В связи с быстрым развитием устойчивости при монотерапии циклосерином рекомендуется его сочетание с другими противотуберкулезными лекарственными средствами.

Влияние приема циклосерина на способность вождения автомобиля и использования механизмов не установлено.

При одновременном применении с вазодилататорами, ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, диуретиками, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, этанолом, этанолсодержащими препаратами возможно усиление гипотензивного эффекта глицерила тринитрата.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов усиливается антиангинальное действие.

При одновременном применении с симпатомиметиками возможно снижение антиангинального эффекта глицерила тринитрата, который, в свою очередь, может уменьшать прессорный эффект симпатомиметиков (в результате возможна артериальная гипотензия).

При одновременном применении средств, обладающих антихолинергической активностью (в т.ч. трициклических антидепрессантов, дизопирамида) развивается гипосаливация, сухость во рту.

Имеются ограниченные данные о том, что ацетилсалициловая кислота, применяемая в качестве анальгезирующего средства, повышает концентрацию нитроглицерина (глицерила тринитрата) в плазме крови. Это может сопровождаться усилением гипотензивного эффекта и головными болями.

В ряде исследований наблюдалось уменьшение вазодилатирующего эффекта нитроглицерина (глицерила тринитрата) на фоне длительной терапии ацетилсалициловой кислотой.

Полагают, что возможно усиление антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты на фоне применения нитроглицерина (глицерила тринитрата).

При одновременном применении с нитроглицерина уменьшается действие ацетилхолина, гистамина, норэпинефрина.

На фоне в/в введения нитроглицерина возможно уменьшение антикоагулянтного эффекта гепарина.

При одновременном применении возможно повышение биодоступности дигидроэрготамина и снижение антиангинального эффекта нитроглицерина (глицерила тринитрата).

При одновременном применении с новокаинамидом возможно усиление гипотензивного эффекта и развитие коллапса.

При одновременном применении с ризатриптаном, суматриптаном повышается риск развития спазма коронарных артерий; с силденафилом - риск развития тяжелой артериальной гипотензии и инфаркта миокарда; с хинидином - возможен ортостатический коллапс; с этанолом - резкая слабость и головокружение.

Увеличивает скорость выведения пиридоксина почками (может вызывать развитие анемии и периферического неврита, требуется увеличение дозы пиридоксина). Этанол увеличивает риск развития эпилептических припадков, особенно у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом.

Этионамид повышает риск возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, особенно судорожного синдрома.

Изониазид увеличивает частоту возникновения головокружения, сонливости.

Симптомы: снижение АД (ниже 90 мм рт.ст.) с ортостатической дисрегуляцией, сильное головокружение, головная боль, обморок, одышка, выраженная слабость, учащенное сердцебиение, повышение температуры тела, судороги, астения, сонливость. При применении высоких доз - коллапс, цианоз, метгемоглобинемия, диспноэ и тахипноэ.

Лечение: при появлении симптомов передозировки немедленно уложить больного, приподнять ноги и срочно вызвать врача.

Передозировка наблюдается при концентрации циклосерина в плазме 25-30 мг/мл в результате приема циклосерина в высоких дозах и/или нарушения почечного клиренса. Острое отравление может возникнуть при приеме внутрь более 1 г/сут. Симптомы хронической интоксикации при длительном приеме в дозе более 500 мг/сут: головная боль, головокружение, спутанность сознания, повышенная раздражительность, парестезии, психоз, дизартрия, парез, судороги, кома.

Лечение: симптоматическое, активированный уголь, противоэпилептические лекарственные средства. Для профилактики нейротоксических эффектов вводят пиридоксин в дозе 200-300 мг/сут, противосудорожные и седативные лекарственные средства.