Бринтелликс и Цитрапак

Умеренно и слабо выраженный болевой синдром (в т.ч. головная боль, зубная боль, невралгия, альгодисменорея), для снижения повышенной температуры тела при инфекционно-воспалительных и простудных заболеваниях.

Для приема внутрь.

Разовая доза составляет 5-20 мг 1 раз/сут в зависимости от индивидуальной реакции пациента и сопутствующей терапии.

Для приема внутрь. Разовую дозу принимают 2-3 раза/сут.

При нарушениях функции почек или печени перерыв между приемами препарата должен быть не менее 8 часов.

Препарат не следует применять более 5 дней как обезболивающее средство и более 3 дней как жаропонижающее.

Другие дозы и схемы применения устанавливает врач.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, выраженные нарушения функции печени или почек. Генетическое отсутствие глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Заболевания крови со склонностью к кровоизлияниям и кровотечениям. Глаукома, бронхиальная астма. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 15 лет. Повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

Пациенты пожилого возраста, нарушения функции печени и почек. Следует избегать комбинации препарата с барбитуратами, противосудорожными средствами, рифампицином.

Со стороны нервной системы: головокружение, серотониновый синдром.

Со стороны психики: необычные сновидения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, в т.ч. генерализованный зуд; ночная потливость.

Редко: кожные аллергические реакции (сыпь, зуд, крапивница), сердцебиение, головокружение, тошнота, боли в области желудка.

При длительном приеме в высоких дозах: возможны нарушения функции печени и почек.

Антидепрессант. Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка-переносчика серотонина. Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста серотониновых 5-НТ₃-, 5-НТ₇ - и 5-НТ_1D-рецепторов, частичного агониста серотониновых 5-НТ_1В-рецепторов и полного агониста серотониновых 5-HT_1A-рецепторов, а также ингибирует 5-НТ транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, допаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, GABA и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемые в исследованиях на животных. Однако, поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью

В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей с целью количественного определения степени связывания переносчиков 5-НТ (с использованием лигандов), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-НТ, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% при дозе 5 мг/сут, 65% при дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.

Комбинированное лекарственное средство.

Ацетилсалициловая кислота обладает жаропонижающим и противовоспалительным действием, ослабляет боль, особенно вызванную воспалительным процессом, а также умеренно угнетает агрегацию тромбоцитов и тромбообразование, улучшает микроциркуляцию в очаге воспаления.

Парацетамол - анальгетик-антипиретик. Обладает анальгезирующим, жаропонижающим и слабым противовоспалительным действием. Механизм действия связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественным влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе.

Аскорбиновая кислота участвует в регулировании окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, свертываемости крови, регенерации тканей, в синтезе стероидных гормонов; повышает устойчивость организма к инфекциям, уменьшает сосудистую проницаемость, снижает потребность в витаминах B₁, B₂, А, Е, фолиевой кислоте, пантотеновой кислоте. Улучшает переносимость парацетамола и удлиняет его действие (связано с удлинением T_1/2).

Кофеин стимулирует психомоторные центры головного мозга, оказывает аналептическое действие, усиливает эффект анальгетиков, устраняет сонливость и чувство усталости, повышает физическую и умственную работоспособность.

Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после перорального приема. Максимальная плазменная концентрация достигается через 7 - 11 ч. После многократного применения в дозах 5,10 или 20 мг/сут средняя С_max составляет 9-33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75%.
Средний V_ss составляет 2600 л, что свидетельствует об экстенсивном внесосудистом распределении. Связывание с белками плазмы высокое - 98-99% и, по-видимому, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.

Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом, за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен.

Средний T_1/2 и клиренс при приеме внутрь составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в неизмененном виде. C_ss в плазме достигается приблизительно через 2 недели.

Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2.5-60 мг/сут).

В соответствии с T_1/2 на основании AUC_0-24 ч после многократных доз 5-20 мг/сут индекс накопления составляет от 5 до 6.

У пожилых здоровых субъектов (>65 лет; п=20) экспозиция вортиоксетина увеличивалась на 27% (С_тах и AUC) в сравнении с контрольной группой молодых здоровых субъектов (<45 лет) после введения многократных доз 10 мг/сут.

В качестве начальной у пациентов в возрасте >65 лет следует применять минимальную эффективную дозу 5 мг/сут.

С осторожностью назначать пациентам пожилого возраста вортиоксетин в дозе более 10 мг/сут.

Плазменная концентрация вортиоксетина была приблизительно в 2 раза выше у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Одновременное применение сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/2C9 у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 может потенциально привести к увеличению экспозиции вортиоксетина . У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов на дозах 5 мг/сут и 10 мг/сут. Как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина.

После приема препарата внутрь ацетилсалициловая кислота быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Частично метаболизируется во время абсорбции. Биодоступность составляет около 70%, но эта величина характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью из-за пресистемного гидролиза в слизистых оболочках ЖКТ и в печени с образованием под действием ферментов салициловой кислоты. Биодоступность салициловой кислоты составляет 80-100%. C_max ацетилсалициловой кислоты в плазме крови достигается через 10-20 мин после приема внутрь, салициловой кислоты - через 0.3-2 ч. Ацетилсалициловая кислота и салициловая кислота в высокой степени связываются с белками плазмы крови и быстро распределяются в организме. Степень связывания салициловой кислоты с белками плазмы крови зависит от концентрации, нелинейная. При низких концентрациях (<100 мкг/мл) до 90% салициловой кислоты связывается с белками плазмы крови, при высоких концентрациях (>400 мкг/мл) - до 75%. Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке. Салициловая кислота метаболизируется под влиянием ферментов, главным образом, в печени с образованием метаболитов (фенилсалицилат, глюкуронида салицилат и салицилуровая кислота), обнаруживаемых во многих тканях и жидкостях организма. У женщин процесс метаболизма происходит медленнее (меньшая активность ферментов в сыворотке крови). Ацетилсалициловая кислота и ее метаболиты выводятся преимущественно почками. Т_1/2 ацетилсалициловой кислоты из плазмы крови составляет 15-20 мин, салициловой кислоты - 2-3 ч при приеме ацетилсалициловой кислоты в низких дозах и значительно увеличивается при приеме ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах в результате насыщения ферментных систем. У пациентов с нормальной функцией почек 80-100% разовой дозы ацетилсалициловой кислоты выводится почками в течение 24-72 ч.

Парацетамол быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 10-60 мин после приема внутрь. Распределяется в большинстве тканей организма. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. В терапевтических концентрациях связывание с белками плазмы незначительное, но возрастает при увеличении концентрации. Подвергается первичному метаболизму в печени. Выводится в основном с мочой в виде глюкуронидов и сульфатов. T_1/2 составляет от 1 до 3 ч.

Аскорбиновая кислота быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Связывание с белками плазмы - 25%. Выводится в виде метаболитов с мочой. Аскорбиновая кислота, принятая в чрезмерных количествах, быстро выводится в неизмененном виде с мочой.

Кофеин быстро всасывается из ЖКТ и распределяется по всему организму. Кофеин почти полностью метаболизируется в печени путем окисления и деметилирования в виде метаболитов, которые выводятся с мочой. T_1/2 составляет 4-9 ч.

Данные по применению вортиоксетина у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность вортиоксетина.

У новорожденных, матери которых получали серотонинергические препараты на поздних сроках беременности, могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с приемом пищи, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргический сон, постоянный плач, сонливость и плохой сон. Эти симптомы могут быть связаны как с синдромом отмены, так и с избыточной серотонинергической активностью. В большинстве случаев подобные осложнения начинаются немедленно либо вскоре (< 24 ч) после рождения.

Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повысить риск развития устойчивой легочной гипертензии у новорожденных. Хотя на сегодняшний день возможность взаимосвязи данного состояния с применением вортиоксетина не изучалась, принимая во внимание механизм его действия (повышение концентрации серотонина) возможный риск не может быть исключен.

Вортиоксетин не следует применять при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Доступные фармакодинамические и токсикологические данные у животных показали, что вортиоксетин и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Вероятно, вортиоксетин также выделяются с грудным молоком у человека.

Решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от применения вортиоксетин следует принимать с учетом оценки относительной пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для матери.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение у детей в возрасте до 15 лет.

С осторожностью следует применять вортиоксетин при тяжелой почечной и печеночной недостаточности; мании и гипомании в анамнезе; фармакологически неконтролируемой эпилепсии, судорожных припадках в анамнезе; выраженном суицидальном поведении; циррозе печени; склонности к кровотечениям; одновременно с ингибиторами МАО В (селегилином, разагилином), серотонинергическими лекарственными препаратами, препаратами, снижающими порог судорожной готовности, препаратами лития, с триптофаном, с лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на тромбоцитарную функцию, препаратами, способными вызвать гипонатриемию, с электросудорожной терапией; у пациентов пожилого возраста.

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния.

Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства. Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или пациенты со значимым уровнем размышлений на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при применении антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо.

За пациентами необходимо тщательное наблюдение, в особенности за теми, которые обнаруживают высокий суицидальный риск, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Пациенты (и их опекуны) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать признаки любого клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения и суицидальных мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о необходимости немедленного обращения за врачебной помощью в случае возникновения подобных симптомов.

Существует возможный риск развития судорожных припадков при применении антидепрессантов. Поэтому вортиоксетин необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или у пациентов с нестабильной эпилепсией. При возникновении судорожных припадков или увеличении их частоты лечение вортиоксетином необходимо прекратить.

Риск возникновения серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома повышается при совместном применении с серотонинергическими препаратами (включая триптаны), препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (включая ингибиторы МАО), антипсихотическими средствами либо другими антагонистами допамина. Пациентов необходимо наблюдать на предмет возникновения объективных и субъективных симптомов СС и ЗНС

Следует отменить вортиоксетин при развитии маниакального состояния.

Расширение зрачков, возникающее после приема многих антидепрессантов, в т.ч. и вортиоксетина, может спровоцировать приступ закрытоугольной глаукомы у пациентов с анатомически узким углом передней камеры глаза, которым не была проведена периферическая иридэктомия.

Следует по возможности отменить вортиоксетин у пациентов с симптоматической гипонатриемией и провести соответствующие медицинские вмешательства, направленные на коррекцию их состояния.

Однако во время терапии антидепрессантами прием алкоголя не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или при работе с опасными механизмами особенно в начале лечения вортиоксетином или при изменении его дозы.

Необходима консультация врача, если у пациентов бронхиальная астма, эмфизема пли хронический бронхит; симптомы не проходят в течение 5 дней пли сопровождаются тяжелой лихорадкой, продолжающейся в течение 3 дней, сыпью или постоянной головной болью.

Во избежание токсического поражения печени комбинированное средство не следует сочетать с применением алкогольных напитков.

Использование других лекарственных средств должно быть согласовано с врачом.

Не применять препарат одновременно с приемом алкогольных напитков.

Признаки острого отравления - тошнота, рвота, боли в желудке, потливость, бледность кожных покровов, тахикардия. При подозрении на отравление необходимо немедленно обратиться за врачебной помощью. Пострадавшему следует сделать промывание желудка с использованием активированного угля.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Комбинированное лекарственное средство может вызывать сонливость, поэтому во время лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами или заниматься другими видами деятельности требующими концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Вортиоксетин подвергается экстенсивному метаболизму в печени, главным образом, за счет окисления, катализируемого изоферментом CYP2D6, и в меньшей степени изоферментами CYP3A4/5 и CYP2C9.

Из-за риска возникновения серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказано применять в сочетании с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Вортиоксетин может быть назначен не ранее, чем через 14 дней после отмены необратимых неселективных ингибиторов МАО. Вортиоксетин необходимо отменить не менее чем за 14 дней до начала применения необратимых неселективных ингибиторов МАО.

Одновременное применение вортиоксетина с обратимыми селективными ингибиторами МАО А, такими, как моклобемид, противопоказано. В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат следует применять в минимальных дозах и при тщательном клиническом наблюдении на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение вортиоксетина со слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, таким как линезолид, противопоказано. В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат должен применяться в минимальных дозах при тщательном клиническом мониторинге на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Хотя риск возникновения серотонинового синдрома при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО В ниже, чем при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО А, комбинированное применение вортиоксетина с необратимыми ингибиторами МАО В, такими, как селегилин или разагилин должно осуществляться с осторожностью. В случае одновременного применения необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение вортиоксетина и других лекарственных средств с серотонинергическим эффектом (например, трамадола, суматриптана других триптанов) может привести к развитию серотонинового синдрома.

Одновременное применение антидепрессантов с серотонинергическим эффектом с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций, включая серотониновый синдром.

Антидепрессанты с серотонинергическим эффектом могут снижать порог судорожной готовности. Одновременное применение с препаратами, снижающими порог судорожной готовности (например, трициклическими антидепрессантами, СИОЗС, СИОЗСН), антипсихотическими средствами (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохином, бупропионом, трамадолом), должно осуществляться с осторожностью.

В случае применения вортиоксетина в дозе 10 мг/сут одновременно с бупропионом (сильным ингибитором изофермента CYP2D6) в дозе 150 мг 2 раза/сут в течение 14 дней у здоровых субъектов экспозиция вортиоксетина возросла в 2.3 раза.

Нежелательные реакции чаще наблюдались при присоединении бупропиона к текущей терапии вортиоксетином, чем при присоединении вортиоксетина к текущей терапии бупропионом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного ингибитора изофермента CYP2D6 (например, бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) следует рассмотреть возможность снижения дозы вортиоксетина.

Присоединение вортиоксетина через 6 дней после начала применения кетоконазола в дозе 400 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP3A4/5 и Р-гликопротеина) или через 6 дней после начала применения флуконазола в дозе 200 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых субъектов экспозиция (AUC) вортиоксетина возросла в 1.3 и 1.5 раза соответственно. Коррекции дозы не требуется.

Специальных исследований применения вортиоксетина одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, кониваптан и многими ингибиторами протеазы ВИЧ) и ингибиторами изофермента CYP2C9 (такими как флуконазол и амиодарон) у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6 не проводилось, тем не менее можно ожидать, что у этих пациентов такое применение приведет к более выраженной экспозиции вортиоксетина по сравнению с умеренным действием, описанным выше. Прием однократной дозы омепразола 40 мг (ингибитор изофермента CYP2C19) на фоне повторных доз вортиоксетина не изменяло фармакокинетику последнего у здоровых субъектов.

При приеме однократной дозы вортиоксетина 20 мг через 10 дней после начала применения рифампицина в дозе 600 мг/сут (индуктор изоферментов CYP широкого спектра) здоровыми субъектами экспозиция (AUC) вортиоксетина снизилась на 72%. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного индуктора изоферментов цитохрома Р450 широкого спектра (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина) следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина.

Парацетамол снижает эффективность урикозурических препаратов.

При одновременном назначении препарата с барбитуратами, фенитоином, карбамазепином, рифампицином и другими индукторами микросомальных ферментов печени повышается риск развития гепатотоксического действия парацетамола.

Усиливает действие средств, снижающих свертывание крови и агрегацию тромбоцитов, а также побочные эффекты ГКС, производных сульфонилмочевины, метотрексата, ненаркотических анальгетиков и НПВС.