Вамлосет и Эдарби КЛО

• артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия амлодипином и валсартаном.

• эссенциальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Внутрь, запивая небольшим количеством воды, независимо от времени приема пищи 1 раз в сутки.

Рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка препарата Вамлосет, содержащая комбинацию амлодипин/валсартан в дозе 5/80 мг, 5/160 мг, 10/160 мг, 5/320 мг или 10/320 мг. Начинать прием препарата Вамлосет рекомендовано с дозы 5/80 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу можно через 1-2 недели после начала терапии.

Максимальная суточная доза - 5/320 мг (в пересчете по вачсартану) или 10/160 мг (в пересчете по амлодипину) или 10/320 мг.

Особые группы пациентов:

Амлодипин

Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы и режима дозирования не требуется.

Валсартан

Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с нарушением функции почек (КК > 30 мл/мин) коррекции начальной дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: валсартан противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, билиарным циррозом и холестазом. Максимальная суточная доза валсартана при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести - 80 мг. Препарат Вамлосет в дозе 5/160 мг, 5/320 мг, 10/160 мг и 10/320 мг противопоказан.

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.

Эдарби Кло принимают внутрь 1 раз/сут независимо от времени приема пищи.

Рекомендованная начальная доза препарата Эдарби Кло составляет 40 мг азилсартана медоксомила + 12.5 мг хлорталидона 1 раз/сут.

При необходимости дополнительного снижения АД дозу препарата Эдарби Кло можно увеличить до максимальной 40 мг азилсартана медоксомила + 25 мг хлорталидона 1 раз/сут.

Эдарби Кло следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.

В случае пропуска приема очередной дозы пациенту следует принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата Эдарби Кло.

Синдром отмены при внезапном прекращении приема азилсартана медоксомила после длительной терапии (в течение 6 мес) не наблюдался. Тем не менее, отмену препарата Эдарби Кло после продолжительного лечения следует проводить, по возможности, постепенно.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) не требуется коррекция начальной дозы препарата.

Нет клинического опыта применения препарата Эдарби Кло у пациентов с артериальной гипертензией с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), поэтому применять препарат у данной категории пациентов не рекомендуется. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК более 30 мл/мин) не требуется коррекция режима дозирования.

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, т.к. отсутствует клинический опыт применения (см. раздел Противопоказания). По причине ограниченного опыта применения следует с осторожностью применять Эдарби Кло у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса при приеме диуретиков могут спровоцировать печеночную кому. Рекомендуется активно контролировать состояние таких пациентов.

У пациентов со сниженным ОЦК перед началом применения препарата Эдарби Кло необходимо восполнить потери жидкости и электролитов.

У пациентов с артериальной гипертензией с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV ФК по классификации NYHA) следует с осторожностью применять Эдарби Кло по причине отсутствия клинического опыта применения.

У пациентов негроидной расы коррекция дозы не требуется, т.к. антигипертензивное действие препарата Эдарби Кло у данной категории пациентов сходно с его действием у пациентов других рас.

• повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридинового ряда, валсартану или к другим компонентам препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 балов по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
• беременность и период грудного вскармливания;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), применение у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), коллапс, шок (включая кардиогенный шок);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП) и аортальный стеноз тяжелой степени);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• первичный гиперальдостеронизм;
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин).

Безопасность применения препарата Вамлосет у пациентов после перенесенной трансплантации почки, а также детей и подростков до 18 лет не установлена.

С осторожностью: нарушение функции печени легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести, а так же при обструктивных заболеваниях желчных путей, нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин), односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, хроническая сердечная недостаточность (ХСП) III-IV функционального класса по классификации NYHA, гиперкалиемия, гипонатриемия, диета с ограничением потребления поваренной соли, сниженный ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), применение у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, либо отеком на фоне предшествующей терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Также, как и при применении других вазодилататоров, следует соблюдать особую осторожность при применении у пациентов с митральным и аортальным стенозом легкой и умеренной степени.

• повышенная чувствительность к активным веществам и другим компонентам препарата;
• рефрактерная гипокалиемия;
• анурия;
• одновременный прием алискирена и алискиренсодержащих препаратов у пациентов с сахарным диабетом или умеренным или тяжелым нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²);
• тяжелые формы сахарного диабета;
• нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствует опыт применения;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), т.к. отсутствует опыт применения;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

• тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV ФК по классификации NYHA);
• нарушение функции почек (КК более 30 мл/мин);
• нарушение функции печени легкой и умеренной степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной функционирующей почки;
• ишемическая кардиомиопатия;
• ишемические цереброваскулярные заболевания;
• состояние после трансплантации почки;
• состояния, сопровождающиеся уменьшением ОЦК (в т.ч. рвота, диарея, применение диуретиков в высоких дозах), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли;
• первичный гиперальдостеронизм;
• гиперурикемия, подагра;
• гипокалиемия;
• бронхиальная астма;
• системная красная волчанка;
• стеноз аортального и митрального клапана;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
• возраст старше 75 лет.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1 /1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Препарат Вамлосет

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит, грипп.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия, нечасто - анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: редко - тревожность.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - нарушение координации, головокружение, постуральное головокружение, парестезия, сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - ухудшение зрения; редко - нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго; редко - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - обморок.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - ортостатическая гипотензия; редко - выраженное снижение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель, боль в глотке и гортани.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, тошнота, чувство дискомфорта в животе, боль в верхней части живота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - эритема, кожная сыпь; редко - экзантема, гипергидроз, кожный зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия, боль в спине, припухлость суставов; редко - мышечные спазмы, ощущение тяжести во всем теле.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - поллакиурия, полиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, повышенная утомляемость, отек лица, ощущение «прилива» крови к коже лица, отеки, периферические отеки, пастозность.

У пациентов, получавших комбинацию амлодипин/валсартан, периферические отеки встречались реже (5,8 %), чем у пациентов, получавших терапию только амлодипином (9%).

Амлодипин

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения иногда с пурпурой.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - депрессия, бессонница/нарушения сна, лабильность настроения; редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - нарушение вкуса, парестезия, обморок, тремор, гипестезия; очень редко - мышечный гипертонус, периферическая невропатия, невропатия; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - ухудшение зрения, нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения; очень редко - аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: часто - ощущение «прилива» крови к коже лица, выраженное снижение АД; очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, чувство дискомфорта в животе, боль в верхней части живота; нечасто - изменение стула, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота; редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение «активности» печеночных ферментов (чаше с явлениями холестаза), повышение концентрации билирубина в плазме крови, гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, экзантема, эритема, реакции фоточувствительности, кожный зуд, гипергидроз, пурпура, кожная сыпь, изменение цвета кожи; очень редко - многоформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивепса-Джонсона, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - отек лодыжек; нечасто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, периферические отеки; нечасто -астения, дискомфорт, недомогание, некардиогенная боль в сердце, боль.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - снижение/повышение массы тела.

Валсартан

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - снижение гемоглобина и гематокрита, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения иногда с пурпурой.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствителыюсть.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - чувство дискомфорта в животе, боль в верхней части живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение «активности» печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - кожный зуд. кожная сыпь, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушение функция почек, включая острую почечную недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови.

Дополнительная информация о компонентах препарата

Нежелательные явления, о которых сообщалось ранее при применении каждого из компонентов, могут иметь место при применении препарата Вамлосет, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях.

Амлодипин

часто - сонливость, головокружение, ощущение сердцебиения, боль в животе, тошнота, отеки лодыжек;

нечасто - бессонница, лабильность настроения (в т.ч. тревожность), депрессия, тремор, нарушение вкуса, обморок, гипестезия, нарушения зрения (в т.ч. диплопия), шум в ушах, выраженное снижение АД, одышка, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, гипергидроз, кожный зуд, экзантема, миалгия, судороги в мышцах, боль, нарушение мочеиспускания, учащение мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в груди, недомогание, увеличение массы тела, снижение массы тела;

редко - спутанность сознания;

очень редко - лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, мышечный гипертонус, периферическая нейропатия, инфаркт миокарда, аритмии (включая брадикардию. желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение активности «печеночных» ферментов (чаще всего вследствие холестаза), ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительноеть. Описаны отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Валсартан

частота неизвестна - снижение гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, увеличение содержания калия в сыворотке крови, повышение «активности» печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушение функции почек, включая почечную недостаточность, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, гиперчувствительность, включая сывороточную болезнь.

Определение частоты побочных реакций в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100; редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Комбинация азилсартана медоксомила и хлорталидона

Азилсартана медоксомил (монотерапия)

Хлорталидон (монотерапия)

Описание отдельных побочных реакций

При одновременном применении азилсартана медоксомила с хлорталидоном частота побочных реакций - выраженное снижение АД и повышение концентрации креатинина - увеличивается по частоте встречаемости: с "нечасто" до "часто". Это связано с более эффективным снижением АД по сравнению с монотерапией азилсартана медоксомилом. Большинство этих эффектов были кратковременными или не прогрессирующими, пока пациенты продолжали терапию. После отмены препарата большинство случаев увеличения концентрации креатинина, не проходивших во время лечения, были обратимыми.

Повышение концентрации мочевой кислоты при применении препарата Эдарби Кло обусловлено входящим в его состав хлорталидоном и зависит от дозы диуретика. Сообщения о развитии подагры были нечастыми даже при длительной терапии.

При одновременном применении азилсартана медоксомила с хлорталидоном частота возникновения побочной реакции, такой как гипокалиемия, снижается.

Если любые из указанных выше побочных эффектов усугубляются или появляются любые другие побочные эффекты, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Комбинированный гипотензивный препарат, содержащий два активных вещества с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД). Амлодипин, производное дигидропирилина, относится к классу блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК), валсартан - к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II. Комбинация этих компонентов обладает взаимно дополняющим гипотензивным действием, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с АД при их раздельном применении.

Фармакодинамика

Амлодипин/Валсартан

Комбинация амлодипина и валсартана аддитивно дозозависимо в терапевтическом диапазоне доз снижает АД. При приеме одной дозы комбинации амлодипии/валсартан гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 часов.

Доказана клиническая эффективность комбинации амлодипииа/валсартаиа у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертепзией (среднее диастолическое АД (ДАД) ≥ 95 мм рт.ст. и < 110 мм рт.ст.) без осложнений в сравнении с плацебо.

Уровень снижения АД в положении «сидя» при артериальной гипертензии с ДАД ≥ 110 мм рт.ст. и < 120 мм рт.ст. сравнимо с применением комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и тиазидного диуретика.

Гипотензивный эффект сохраняется длительно. Внезапное прекращение приема препарата не сопровождается резким повышением АД (отсутствует синдром «отмены»). Терапевтическая эффективность не зависит от возраста, пола, расы пациента и индекса массы тела.

При применении комбинированной терапии амлодипин/валсартан достигается сопоставимый контроль АД при меньшей вероятности развития периферических отеков у пациентов с ранее достигнутым контролем АД и выраженными периферическими отеками на фоне терапии амлодипином.

Амлодипин

Амлодипии - производное дигидропиридина, БМКК. оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Иигибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и АД.

Амлодииин в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией вызывает расширение кровеносных сосудов, что приводит к снижению АД (в положении «лежа» и «стоя»). Снижение АД при длительном применении амлодипина не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и концентрации катехоламинов в плазме крови.

Концентрация амлодипина в плазме крови коррелирует с клиническим эффектом, как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов и повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Амлодипин, как и другие БМКК, у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) вызывает изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке (или стимуляции): незначительное увеличение сердечного индекса, без существенного влияния па максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ (dP/dt) или конечного диастолического давления (КДД ЛЖ) или конечного диастолического объема ЛЖ (КДО ЛЖ). Применение амлодипина в терапевтическом диапазоне доз не вызывает отрицательного инотропного эффекта, даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или атриовентрикуляриую проводимость у интактных животных или людей. Применение амлодипина в комбинации с бста-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией не сопровождалось нежелательными изменениями на ЭКГ.

Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов со стабильной стенокардией напряжения, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.

Валсартан

Валсартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа АТ₁) для приема внутрь, небелковой природы.

Избирательно блокирует рецепторы подтипа AТ₁, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышение плазменной концентрации ангиотензина II вследствие блокады АТ₁-рецепторов под действием валсартана может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТ₂, которые противодействуют эффектам при стимуляции АТ₁-рецепторов. Валсартан не обладает агонистической активностью в отношении АТ₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа АТ₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT₂.

Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты браликинина или субстанции Р, поэтому при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II маловероятно развитие сухого кашля. Доказано, что частота развития сухого кашля при лечении валсартаном значительно ниже в равнении с применением ингибиторов АПФ. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

При лечении артериальной гииертензии валсартан снижает АД, не влияя на ЧСС.

После приема внутрь разовой дозы валсартана гипотензивный эффект развивается в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в течение 4-6 ч. Гипотензивный эффект валсартана сохраняется в течение 24 ч после его приема. При повторном применении валсартана максимальное снижение АД. вне зависимости от дозы, достигается через 2-4 недели и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапное прекращение приема валсартана не сопровождается значительным повышением АД или другими нежелательными явлениями (синдром «отмены»). .

Комбинированный антигипертензивный препарат. В состав препарата Эдарби Кло входят антагонист рецепторов ангиотензина II (азилсартана медоксомил) и тиазидоподобный диуретик (хлорталидон). Одновременное применение двух действующих веществ приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с приемом каждого из них в монотерапии. При приеме препарата 1 раз/сут достигается эффективное снижение АД в течение 24 ч.

Азилсартана медоксомил - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II типа 1 (АТ₁). Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ, кининаза II). Ангиотензин II является основным сосудосуживающим фактором РААС, его действие включает в себя сужение сосудов, стимуляцию синтеза и секреции альдостерона, увеличение ЧСС и реабсорбцию натрия почками.

Азилсартана медоксомил является пролекарством для приема внутрь. Быстро превращается в активную молекулу азилсартана, которая избирательно препятствует развитию эффектов ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецептором АТ₁ в различных тканях, например, в гладких мышцах сосудов и надпочечниках. Поэтому его действие не связано с путем биосинтеза ангиотензина II. Рецептор AT₂ также находится во многих тканях, но он не участвует в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Аффинность азилсартана к рецептору AT₁ в 10 000 раз выше, чем к рецептору AT₂.

Угнетение активности РААС посредством ингибиторов АПФ, подавляющих образование ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении артериальной гипертензии. Ингибиторы АПФ подавляют также распад брадикинина, который катализируется АПФ. Поскольку азилсартан не подавляет АПФ (кининазу II), он не должен влиять на активность брадикинина. Азилсартан не связывается с другими рецепторами или ионными каналами, играющими важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы, и не блокирует их.

Азилсартан дозозависимо подавляет сосудосуживающие эффекты инфузии ангиотензина II. Однократный прием азилсартана в дозе, эквивалентной 32 мг азилсартана медоксомила, подавлял максимальное сосудосуживающее действие ангиотензина II примерно на 90% в момент наибольшей концентрации, и примерно на 60% через 24 ч после приема. У здоровых добровольцев концентрации ангиотензина I и ангиотензина II и активность ренина в плазме крови возрастали, а концентрация альдостерона снижалась после однократного приема внутрь и после повторных доз азилсартана медоксомила; клинически значимого влияния на содержание калия или натрия в сыворотке крови не обнаружено. В целом фармакодинамические свойства азилсартана медоксомила согласуются с блокированием рецепторов AT₁.

Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 недель применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 недели. Снижение АД после приема внутрь однократной дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 24 ч.

Хлорталидон - тиазидоподобный диуретик, подавляет активную реабсорбцию ионов натрия в почечных канальцах (начальная часть дистального извитого канальца нефрона), увеличивая выведение ионов натрия и хлора и усиливая диурез. Кроме того, хлорталидон увеличивает выведение ионов калия, магния и бикарбоната, задерживает ионы кальция и мочевую кислоту. Антигипертензивное действие хлорталидона связано с выведением жидкости и натрия из организма. Диуретический эффект развивается через 2-3 ч после приема хлорталидона внутрь и сохраняется в течение 2-3 суток.

Антигипертензивный эффект хлорталидона развивается постепенно с достижением максимального терапевтического эффекта через 2-4 недели после начала терапии.

В проведенных клинических исследованиях комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон была эффективнее, чем сочетание азилсартана медоксомила с гидрохлоротиазидом или комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид, несмотря на то, что более высокой доле участников исследования в группе сравнения требовалось увеличение дозы вследствие недостаточного контроля АД.

В ходе двойного слепого исследования с плановым повышением дозы продолжительностью 12 недель комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон в дозе 40 мг/25 мг статистически значимо превосходила комбинацию олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид 40 мг/25 мг в снижении систолического АД при умеренной и тяжелой степени артериальной гипертензии. Сходные результаты были получены во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола или расовой принадлежности. Комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон снижала АД эффективнее, чем комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид в каждый час 24-часового интервала между дозами препаратов, согласно данным СМАД (суточное мониторирование АД).

Линейность

Фармакокинетика амлодипина и валсартана характеризуется линейностью.

Амлодипин/Валсартан

После приема внутрь комбинации амлодипин/валсартан максимальные концентрации валсартана и амлодипина в плазме крови (C_max) достигаются через 3 ч и 6-8 ч, соответственно. Скорость и степень всасывания эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при приеме каждого из них по отдельности.

Амлодипин

Всасывание: после приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Биодоступность не зависит от приема пищи.

Распределение: объем распределения составляет примерно 21 л/кг. По данным in vitro: связь с белками плазмы крови составляет 97,5 %.

Биотрансформация: амлодипин интенсивно (около 90 %) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение: амлодипин выводится из плазмы крови двухфазно, с терминальным периодом полувыведения (T_1/2) от 30 до 50 ч. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения внутрь в течение 7-8 дней. 10 % неизмененного амлодипина и 60 % амлодипина в виде метаболитов выводится почками.

Валсартан

Всасывание: после приема валсартана внутрь C_max достигается через 2-3 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. При приеме валсартана с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) примерно на 40 %, а C_max - примерно на 50 %. Примерно через 8 ч после приема внутрь плазменные концентрации валсартана в группе пациентов, принимавших с пищей, и в группе, принимавшей натощак, выравниваются. Уменьшение AUC не является клинически значимым, поэтому валсартан можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение: объем распределения валсартана в период равновесного состояния после внутривенного введения составляет около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97 %), в основном с сывороточным альбумином.

Биотрансформация: валсартан не подвергается выраженному метаболизму. Лишь около 20 % принятой дозы определяется в плазме крови в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение: валсартан выводится двухфазно: α-фаза с периодом полувыведения (T_1/2α) менее 1 ч и β-фаза с T_1/2β - около 9 ч. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью через кишечник (около 83 %) и почками (около 13 %). После внутривенного введения, плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30 % общего клиренса). T_1/2 валсартана составляет 6 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Дети (возраст до 18 лет)

Нет фармакокинетических данных по применению препарата у данной группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Время достижения C_max (ТC_max) амлодипина в плазме крови у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и T_1/2.

У пациентов пожилого возраста средние значения системного воздействия (AUC) валсартана несколько более выражено, чем у пациентов молодого возраста. Однако это не было клинически значимым. Учитывая хорошую переносимость амлодипина и валсартана у пациентов пожилого возраста и более молодого возраста, рекомендуется применять обычные режимы дозирования.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются. Почечный клиренс валсартана составляет всего примерно 30 % от общего клиренса из плазмы крови, поэтому корреляции между функцией почек и системным воздействием (по значению AUC) валсартана не выявлено.

Не требуется изменений начальной дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин).

Нарушение функции печени

Опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции печени ограничен. Пациенты с нарушением функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40-60 %. В среднем, у пациентов с нарушением функции печени легкой (5-6 баплов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов no шкале Чайлд-Пью) степени биодоступность (по значению AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего возраста, пола и массы тела.

Азилсартана медоксомил

Всасывание

После приема препарата внутрь C_max азилсартана в плазме крови, в среднем, достигается в течение 3 ч.

Фармакокинетические параметры (Т_max, C_max, значение AUC) азилсартана сходны как при его совместном приеме с хлорталидоном, так и без него.

Распределение

V_d азилсартана составляет около 16 л. Азилсартан связывается с белками плазмы крови (более 99%), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм

Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов преимущественно в печени. Основной метаболит в плазме крови формируется О-деалкилированием и обозначается как метаболит М-II, второстепенный метаболит образуется декарбоксилированием и обозначается как метаболит М-I. Значения AUC для этих метаболитов у человека составляет соответственно 50% и менее 1% по сравнению с азилсартаном. Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, является изофермент CYP2C9.

Выведение

Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма как через кишечник, так и почками. Т_1/2 азилсартана составляет около 12 ч. Исследования показали, что после приема внутрь азилсартана медоксомила около 55% (преимущественно в виде метаболита М-I) обнаруживается в кале и около 42% (15% - в виде азилсартана, 19% - в виде метаболита М-II) - в моче.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика азилсартана у молодых (18-45 лет) и пожилых (65-85 лет) пациентов значительно не отличается.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени AUC была увеличена на 30%, 25% и 95% соответственно. Увеличения (на 5%) AUC у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не наблюдалось. Клинические данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством гемодиализа.

Применение азилсартана медоксомила более 5 дней у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (менее 5 баллов по шкале Чайлд-Пью) или средней (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени ведет к небольшому увеличению AUC (в 1.3-1.6 раза, соответственно). Фармакокинетика азилсартана у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Фармакокинетика азилсартана у мужчин и женщин значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Фармакокинетика азилсартана в зависимости от расовой принадлежности пациентов значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Хлорталидон

Всасывание

После приема препарата внутрь хлорталидон всасывается из ЖКТ на 60%. C_max хлорталидона в плазме крови в среднем достигается в течение 12 ч.

Значение AUC хлорталидона сходно как при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом, так и без него. Однако C_max на 47 % выше при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом в составе препарата Эдарби Кло. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность препарата.

Распределение

В цельной крови хлорталидон связан, главным образом, с карбоангидразой эритроцитов. В плазме крови примерно 75% хлорталидона связано с белками плазмы крови, причем 58% - с альбумином.

Метаболизм и выведение

Хлорталидон в основном выводится в неизмененном виде. Данных о сравнительных количествах хлорталидона, выводимого в неизмененном виде и в виде метаболитов, нет.

Хлорталидон в основном выводится почками в неизмененном виде. Т_1/2 хлорталидона составляет 40-50 ч. Являясь тиазидоподобным диуретиком, хлорталидон выделяется с грудным молоком.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста хлорталидон выводится медленнее, чем у молодых, что, предположительно, связано с возрастными изменениями функции почек и приводит к увеличению Т_1/2. Снижение элиминации не является клинически значимым.

При почечной недостаточности возможна кумуляция хлорталидона.

Не имеется данных о фармакокинетике хлорталидона при печеночной недостаточности.

Данных о различиях фармакокинетики у мужчин и женщин не имеется.

Данных о различиях фармакокинетики в зависимости от расовой принадлежности не имеется.

Беременность

Применение препарата Вамлосет противопоказано при беременности. Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода при применении препарата в I триместр беременности. Как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние па ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), препарат Вамлосет не следует применять во время беременности, а также женщинам, планирующим беременность. При применении средств, воздействующих на РААС,. необходимо проинформировать женщин детородного возраста о потенциальном риске отрицательного влияния данных препаратов на плод во время беременности. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. В случае диагностирования беременности, следует прекратить прием препарата Вамлосет и,. при необходимости, перевести на альтернативную гипотензивную терапию.

Препарат Вамлосет, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, противопоказан во II-III триместрах беременности, поскольку может вызвать фетотоксические эффекты (нарушение функции почек, замедление окостенения костей черепа плода, олигогидрамнион) и неонатальные токсические эффекты (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию) и гибель плода. Если все же применяли препарат во II-III триместрах беременности, то необходимо провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода. Новорожденные, матери которых принимали препарат Вамлосет во время беременности, должны находиться под наблюдением, т.к. возможно развитие артериальной гипотензии у новорожденного.

Период грудного вскармливания

Не рекомендуется применять препарат Вамлосет в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата Вамлосет в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Опыт применения препарата Эдарби Кло у беременных отсутствует. Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания не рекомендуется.

У новорожденных, матери которых получали терапию азилсартаном медоксомилом, может развиться артериальная гипотензия, в связи с чем новорожденные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Хлорталидон проникает через плацентарный барьер в пуповинную кровь и может вызвать желтуху плода или новорожденного, тромбоцитопению и также другие нежелательные реакции, отмеченные у взрослых.

Сразу после подтверждения беременности следует прекратить применение препарата Эдарби Кло и, если это необходимо, перейти на применение препаратов с доказанной безопасностью применения при беременности.

Отсутствуют сведения в отношении человека о способности азилсартана и/или его метаболитов проникать в грудное молоко. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что азилсартан и его метаболит M-II выделяются в молоко лактирующих крыс.

Хлорталидон проникает через плацентарный барьер и выявляется в пуповинной крови, крови плода и грудном молоке.

При необходимости применения препарата Эдарби Кло в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить прием препарата. Предпочтительно применение препаратов с доказанным профилем безопасности.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция начальной дозы препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.

Пациенты с гипонатриемией и/или уменьшением ОЦК

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией, принимающих терапию комбинацией амлодипин/валсартан, в 0,4% случаев наблюдалась выраженная артериальная гипотензия.

У пациентов с активированной РААС (например, у пациентов с дегидратацией и/или гипоиатриемиеи. принимающих диуретики в высоких дозах), при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения рекомендовано восстановить содержание натрия и/или восполнить ОЦК, в частности, путем уменьшения доз диуретиков или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением.

При развитии выраженного снижения АД: следует уложить пациента в горизонтатьное положение с приподнятыми ногами и. при необходимости, провести внутривенно инфузию 0.9 % раствора натрия хлорида. Терапию препаратом Вамлосет можно продолжить после стабилизации показателей гемодинамики.

Гиперкалиемия

При одновременном применении калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, биологически активных добавок, содержащих калий или других препаратов, способных повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин) следует соблюдать осторожность. Необходимо регулярно контролировать содержание ионов калия в плазме крови.

Стеноз почечной артерии

Препарат Вамлосет следует применять с осторожностью у пациентов с артериальной гинертепзией на фоне одностороннего или двустороннего стеноза почечной артерии или стеноза артерии единственной почки, учитывая возможность увеличения сывороточных концентраций мочевины и креатинина.

Состояние после трансплантации почки

Безопасность применения комбинации амлодипин/валсартан у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, не установлена.

Нарушение функции печени

Валсартан преимущественно выводится в неизмененном виде с желчью. У пациентов T_1/2 удлиняется, a AUC - увеличивается. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Вамлосет пациентам с легким (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или умеренным (7-8 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей.

Нарушение функции почек

Коррекции дозы препарата Вамлосет у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции почек рекомендуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в плазме крови. Одновременное применение АРА II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано у пациентов с нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин).

Первичный гиперальдостеронизм

Учитывая поражение РААС при первичном гиперальдостеронизме, данным пациентам не следует назначать антагонисты рецепторов ангиотензина II, в том числе валсартан.

Ангионевротический отек

Среди пациентов с ангионевротическим отеком (в том числе отек гортани и голосовых связок, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) на фоне терапии препаратом Вальсакор, наблюдались случаи развития ангионевротического отека в анамнезе, в том числе и на ингибиторы АПФ. При развитии ангионевротического отека следует немедленно отменить препарат и исключить возможность повторного применения.

Сердечная недостаточность/перенесенный инфаркт миокарда

У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности РААС (например, при тяжелой ХСН), терапия ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II сопровождается олигурией и/или нарастанием азотемии, а в редких случаях - острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Подобные исходы были описаны при применении валсартана. У пациентов с ХСН или перенесенным инфарктом миокарда всегда следует оценивать функцию почек.

У пациентов с ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA применение амлодипина сопровождалось увеличением частоты развития отека легких по сравнению с плацебо при отсутствии достоверной разницы частоты ухудшения ХСН между двумя группами. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, в т.ч. амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с ХСН, так как возможно увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и летального исхода.

Стеноз аортального клапана легкой и умеренной степени и митрального клапана

Как и при применении любых вазодилататоров, следует соблюдать осторожность у пациентов с митральным стенозом и аортальным стенозом легкой и умеренной степени.

Комбинация амлодипин/валсартан изучалась только у пациентов с артериальной гипертензией.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами

При применении препарата Вамлосет необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно появления головокружения, утомляемости и тошноты.

Артериальная гипотензия на фоне нарушения водно-электролитного баланса

У пациентов со сниженным ОЦК и/или с гипонатриемией (в результате рвоты, диареи, применения диуретиков в больших дозах или соблюдения диеты с ограничением приема поваренной соли) может развиваться клинически значимая артериальная гипотензия после начала терапии препаратом Эдарби Кло. Гиповолемию и водно-электролитный баланс следует скорректировать перед началом лечения. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое может быть продолжено после стабилизации АД.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (КК более 30 мл/мин) препарат следует применять с осторожностью. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Таким пациентам требуется тщательный подбор дозы с постоянным наблюдением и контролем АД. Повышение концентрации креатинина чаще отмечается у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Хлорталидон может вызывать азотемию.

В случае прогрессирующего ухудшения функции почек (повышение азота мочевины крови (АМК) рекомендуется временное прекращение терапии диуретиками или их полная отмена.

Двойная блокада РААС

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят в большой степени от активности РААС (например, у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV ФК по классификации NYHA), почечной недостаточностью тяжелой степени или стенозом почечных артерий), лечение лекарственными средствами, действующими на РААС, такими как ингибиторы АПФ и АРА II, связано с возможностью развития острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении препарата Эдарби Кло.

Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ишемическими цереброваскулярными заболеваниями может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Трансплантация почки

Данные о применении препарата Эдарби Кло у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствуют.

Нарушение функции печени

Данные о клиническом опыте применения препарата Эдарби Кло у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени отсутствуют, поэтому применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания"). По причине ограниченного опыта применения следует с осторожностью применять Эдарби Кло у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса при приеме диуретиков могут спровоцировать печеночную кому. Рекомендуется активно контролировать состояние таких пациентов.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии антигипертензивными препаратами, влияющими на РААС. В связи с этим препарат Эдарби Кло не рекомендуется назначать таким пациентам.

Гипокалиемия

При терапии хлорталидоном возможно развитие гипокалиемии. Необходимо регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, гипокалиемия может предрасполагать к аритмии.

Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

При назначении препарата Эдарби Кло пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.

Литий

Как и в случае других АРА II, не рекомендуется одновременное применение препаратов лития и препарата Эдарби Кло.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции, т.к. при применении препарата существует риск развития головокружения и повышенной утомляемости.

Препарат Вамлосет

Общие лекарственные взаимодействия для препарата Вамлосет (амлолипин/валсартан)

Одновременное применение, требующее внимания

Другие гипотензивные препараты (например, альфа-адреноблокаторы, диуретики) и лекарственные средства, оказывающие гипотензивное действие (например, трщиклические антидепрессанты, альфа-адреноблокаторы для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усилить гипотензивный эффект.

Лекарственные взаимодействия для амлодипина

Нежелательное одновременное применение

Грейпфрут или грейпфрутовый сок: одновременное применение не рекомендуется, учитывая возможность увеличения биодоступности у некоторых пациентов и усиления гипотензивного действия.

Одновременное применение, требующее осторожности

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторами пратеазы, верапамилом или дилтиаземом, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин), может привести к значительному увеличению системной экспозиции амлодипина. У пациентов пожилого возраста эти изменения имеют клиническое значение, поэтому необходимы медицинское наблюдение и коррекция дозы. Индукторы изофермента CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоии, примидон), рифампицин, растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный): следует применять с осторожностью, т.к. при одновременном применении возможно снижение концентрации амлодипина в плазме крови.

Симвастатин

Одновременное повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг увеличивает экспозицию симвастатина на 77 % по сравнению с таковой при монотерапии симвастатином. Пациентам, получающим амлодипин. рекомендуется применять симваетатин в дозе не более 20 мг/сут.

Дантролен (внутривенное введение): в экспериментах на животных после приема внутрь верапамила и внутривенного введения даптролеиа наблюдались случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и сердечно-сосудистой недостаточности, ассоциированной с гиперкалиемией. Учитывая риск развития гиперкалиемии, следует избегать одновременного применения блокаторов «медленных» кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина. у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии.

Одновременное применение, требующее внимания

Другие

В клинических исследованиях амлодипин нет значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного взаимодействия, нитроглицерином для подъязычного применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, маалоксом (алюминий- или магнийсодержащие антацидные препараты, симетикон), циметидином, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для прима внутрь.

Лекарственные взаимодействия для валсартана

Одновременное применение противопоказано

Одновременное применение АРА II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин).

Нежелательное одновременное применение

Литий

Одновременное применение с препаратами лития не рекомендуется, т.к. возможно обратимое увеличение концентрации лития в плазме крови и развитие интоксикации. При необходимости одновременного применения с препаратами лития следует тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки и другие лекарственные средства и вещества, которые могут увеличить содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин)

При необходимости одновременного применения с препаратами, влияющими на содержание калия, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.

Одновременное применение, требующее осторожности

НПВП, в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловая кислота в дозе более 3 г/сут и неселективные НПВП

При одновременном применении возможно ослабление гипотензивного эффекта, увеличение риска развития нарушений функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. В начале терапии рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушения водно-электролитного баланса.

Ингибиторы белков-переносчиков

По результатам исследования in vitro валсартан является субстратом для белков-переносчиков ОАТР1В1 и MRP2. Одновременное применение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1B1 (например, рифампицин, циклоспорин) и ингибитором белка-переносчика MRP2 (например, ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (C_max и AUC). Это следует учитывать в начале и при окончании одновременной терапии.

Другие: при монотерапии валсартаном не выявлено клинически значимых взаимодействий со следующими лекарственными средствами: циметидин, варфарин. фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.

Было отмечено обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и проявление токсичности во время одновременного применения препаратов лития и диуретиков и препаратов лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II). Поэтому одновременное применение препарата Эдарби Кло в комбинации с препаратами лития не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). При необходимости применения соответствующей комбинированной терапии рекомендуется регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

У пациентов пожилого возраста и пациентов со сниженным ОЦК (в т.ч. получающих диуретики) или с нарушениями функции почек одновременное применение АРА II и НПВП может привести к ухудшению функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности. Поэтому в начале лечения пациентам рекомендуется регулярный прием достаточного количества жидкости и контроль функции почек. При одновременном применении АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут) и неселективных НПВП возможно ослабление антигипертензивного эффекта.

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией.

Одновременное применение сердечных гликозидов и диуретика может усугублять последствия гипокалиемии, такие как нарушения сердечного ритма.

Дополнительная информация по взаимодействию азилсартана медоксомила

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении азилсартана медоксомила или азилсартана с амлодипином, антацидными препаратами (алюминия и магния гидроксид), хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глибенкламидом, кетоконазолом, метформином и варфарином.

Азилсартана медоксомил превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан во время абсорбции из ЖКТ под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишке и печени. Исследования in vitro показали, что взаимодействия, основанные на ингибировании ферментов, являются маловероятными.

Дополнительная информация по взаимодействию хлорталидона

Хлорталидон усиливает действие курареподобных миорелаксантов и антигипертензивных средств (в т.ч. гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилатирующих средств, блокаторов медленных кальциевых каналов), ингибиторов МАО.

Одновременное применение хлорталидона с аллопуринолом может привести к увеличению частоты развития реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Хлорталидон может увеличивать риск развития побочных реакций, обусловленных амантадином.

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность хлорталидона, снижая моторику ЖКТ и эвакуацию содержимого желудка.

Гипокалиемическое действие хлорталидона усиливается при одновременном применении с кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, бета₂-адреноблокаторами, карбеноксолоном. Пациентам во время комбинированной терапии следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Может потребоваться коррекция (снижение или увеличение) дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.

Фармакологические эффекты солей кальция и витамина D могут увеличиваться до клинически значимого уровня при одновременном применении с хлорталидоном.

Одновременное применение с циклоспорином может увеличивать риск развития гиперурикемии и таких осложнений как подагра.

Колестирамин нарушает всасывание хлорталидона. Возможно снижение фармакологического эффекта хлорталидона.

Одновременное применение хлорталидона с метотрексатом и циклофосфамидом может привести к потенцированию фармакологического эффекта противоопухолевых препаратов.

Симптомы: данные о случаях передозировки в настоящее время отсутствуют. При передозировке валсартаном можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения. Передозировка амлодипином может привести к выраженному снижению АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии. в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: симптоматическое, характер которого зависит от времени, прошедшего с момента приема препарата, и от степени тяжести симптомов. При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина приводило к значительному снижению его всасывания. При выраженном снижении АД на фоне приема препарата Вамлосет необходимо перевести пациента в положение «лежа» на спине с приподнятыми ногами, принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль функции сердца и дыхательной системы. ОЦК и объема выделяемой мочи. При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД возможно применение (с осторожностью) сосудосуживающих средств. Для устранения блокады кальциевых каналов возможно внутривенное введение раствора кальция глюконата.

Выведение валсартана и амлодипина при проведении гемодиализа маловероятно.

Азилсартана медоксомил (монотерапия)

Опыт применения азилсартана медоксомила у взрослых в дозах до 320 мг/сут на протяжении 7 дней показывает, что препарат хорошо переносится.

Симптомы: выраженное снижение АД, головокружение.

Лечение: при выраженном снижении АД следует перевести пациента в горизонтальное положение с низким изголовьем; рекомендуется проведение мероприятий по увеличению ОЦК и симптоматической терапии. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством диализа.

Хлорталидон (монотерапия)

Симптомы: тошнота, слабость, головокружение, нарушения водно-электролитного баланса.

Лечение: специфического антидота нет. При выраженном снижении АД следует промыть желудок; рекомендуется проведение мероприятий по нормализации водно-электролитного баланса (инфузионная терапия); симптоматическая терапия.