Гемлибра и Эглонил

В качестве рутинной профилактики для предотвращения или снижения частоты кровотечений у пациентов с:

• гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII) с ингибиторами фактора VIII;
• тяжелой формой гемофилии А (наследственный дефицит фактора VIII, FVIII <1%) без ингибиторов фактора VIII.

• тревожные состояния у взрослых (кратковременное симптоматическое лечение при неэффективности обычных методов лечения);
• тяжелые нарушения поведения (ажитация, членовредительство, стереотипия) у детей старше 6 лет, особенно с синдромами аутизма.

Терапию следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии и/или нарушений свертываемости крови.

Лечение препаратами с шунтирующим механизмом действия (bypassing agents) следует прекратить за день до начала терапии препаратом Гемлибра . Профилактику фактором VIII можно продолжать в течение первых 7 дней терапии препаратом Гемлибра .

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг в виде п/к инъекции 1 раз в неделю в течение первых 4 недель, затем препарат вводят в поддерживающей дозе:

• 1.5 мг/кг 1 раз в неделю или
• 3 мг/кг 1 раз в 2 недели или
• 6 мг/кг 1 раз в 4 недели.

Поддерживающую дозу следует выбирать на основании предпочтений врача и пациента/лица, осуществляющего уход за пациентом, для обеспечения приверженности выбранному режиму терапии.

Способ применения

Препарат Гемлибра предназначен только для п/к введения.

Препарат следует вводить с соблюдением надлежащих правил асептики.

Выбор места для инъекции следует ограничить рекомендованными участками: область живота, верхняя часть наружной поверхности плеча и бедро. Данные об инъекциях в другие участки тела отсутствуют.

П/к инъекции препарата Гемлибра в верхнюю часть наружной поверхности плеча должны выполняться лицом, осуществляющим уход за пациентом, или медицинским работником.

Чередование мест инъекций может помочь предотвратить или уменьшить реакции в месте введения.

Не следует вводить препарат Гемлибра в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением или повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением. Препарат Гемлибра и другие препараты, также предназначенные для п/к введения, предпочтительно вводить в разные анатомические области.

Введение препарата пациентом и/или лицом, осуществляющим уход за пациентом

Препарат Гемлибра предназначен для применения под руководством медицинского работника. После надлежащего обучения технике п/к инъекций пациент может вводить препарат Гемлибра самостоятельно. По усмотрению лечащего врача препарат Гемлибра может вводиться лицом, осуществляющим уход за пациентом.

Лечащий врач и лицо, осуществляющее уход за пациентом, должны оценить возможность самостоятельного введения препарата Гемлибра ребенком. Однако самостоятельное введение препарата детьми в возрасте до 7 лет не рекомендовано.

Продолжительность лечения

Препарат Гемлибра предназначен для долгосрочной профилактики.

Коррекция дозы

Коррекция дозы препарата Гемлибра не рекомендуется.

Задержка приема или пропуск дозы

Если пациент пропустил плановую п/к инъекцию препарата Гемлибра , его следует проинструктировать ввести пропущенную дозу как можно скорее, до дня введения очередной плановой дозы. Затем пациенту следует ввести следующую дозу в обычный запланированный день введения. Пациент не должен получать две дозы в один день для восполнения пропущенной дозы.

Дозирование в особых случаях

Коррекция дозы у пациентов детского возраста не требуется.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек и пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Обращение с препаратом

Препарат Гемлибра представляет собой стерильный, не содержащий консервантов, готовый к использованию и не требующий разведения раствор для п/к введения, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Перед введением следует визуально проверить раствор на предмет механических включений и изменения окраски.

При наличии видимых механических включений или изменении окраски препарат нельзя использовать и необходимо утилизировать.

Флаконы препарата Гемлибра в лекарственной форме раствор для п/к введения предназначены только для однократного применения.

Препарат Гемлибра следует хранить в холодильнике (2-8°С). После извлечения из холодильника невскрытые флаконы можно хранить при комнатной температуре (ниже 30°С) не более 7 дней.

После хранения при комнатной температуре невскрытые флаконы могут быть снова помещены в холодильник. Общее суммарное время хранения препарата при комнатной температуре не должно превышать 7 дней.

Руководство по использованию препарата

Для извлечения препарата Гемлибра из флакона и его п/к введения необходимы шприц, игла для переноса, инъекционная игла, которые отвечают следующим критериям.

Шприц 1 мл

Прозрачный полипропиленовый или поликарбонатный, одноразовый, инъекционный, безлатексный, апирогенный, стерильный шприц с канюлей Луер-Лок (в случае, если шприц с канюлей Луер-Лок недоступен, может быть использован шприц с канюлей Луер-Слип) и градуировкой 0.01 мл.

Шприц 2-3 мл

Прозрачный полипропиленовый или поликарбонатный, одноразовый, инъекционный, безлатексный, апирогенный, стерильный шприц с канюлей Луер-Лок (в случае, если шприц с канюлей Луер-Лок недоступен, может быть использован шприц с канюлей Луер-Слип) и градуировкой 0.1 мл.

Игла для переноса

Стерильная, безлатексная, апирогенная, одноразовая игла из нержавеющей стали с соединением Луер-Лок (в случае, если игла с соединением Луер-Лок недоступна, может быть использована игла с соединением Луер-Слип) калибра 18G, с длиной 26 мм (1'')-40 мм (1.5'').

Инъекционная игла

Стерильная, безлатексная, апирогенная, одноразовая игла из нержавеющей стали с соединением Луер-Лок (в случае, если игла с соединением Луер-Лок недоступна, может быть использована игла с соединением Луер-Слип) калибра 26G (приемлемый диапазон: 25-27G), с длиной 9 мм (3/8'') (предпочтительно) или 13 мм (1/2'') (максимально), с предохранителем (предпочтительно) или без него.

Для введения препарата объемом ≤1 мл следует использовать Шприц 1 мл, для введения препарата объемом >1 мл и ≤2 мл следует использовать Шприц 2-3 мл. Не следует вводить объем препарата >2 мл за одну инъекцию.

Если для введения назначенной дозы требуется извлечение препарата из нескольких флаконов в один шприц, см. информацию ниже (подраздел "Объединение флаконов"). Нельзя объединять флаконы, содержащие препарат в разной концентрации, в один шприц. После переноса из флакона в шприц лекарственный препарат следует использовать немедленно, т.к. он не содержит антимикробных консервантов.

Подготовка к использованию препарата

• Перед применением необходимо оставить флакон нагреться при комнатной температуре в течение приблизительно 15 мин на чистой плоской поверхности вдали от прямых солнечных лучей.
• Не следует пытаться согревать флакон любым другим способом.
• Вымыть руки водой с мылом.

Выбор и подготовка места инъекции

• Тщательно обработать намеченное место инъекции спиртовой салфеткой.
• Подождать примерно 10 сек, пока обработанный участок подсохнет. Не касайтесь этой области до выполнения инъекции. Запрещается обмахивать или обдувать очищенный участок.

Инъекции рекомендуется производить:

• в переднюю и среднюю поверхность бедра;
• в нижнюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка;
• в верхнюю часть наружной поверхности плеча (только если инъекция производится лицом, ухаживающим за пациентом).

Необходимо каждый раз менять место инъекции (при проведении инъекции рекомендуется отступать не менее чем на 2.5 см от области предыдущей инъекции).

Следует избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды. Не следует вводить препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением, повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением.

Важная информация об обращении со шприцем

• После удаления колпачка не следует прикасаться к иглам и класть их на какую-либо поверхность.
• После заполнения шприца раствором препарата он должен быть использован немедленно.
• П/к инъекция должна быть завершена не позднее чем через 5 мин после удаления колпачка с инъекционной иглы. Не следует вводить препарат, если дотронулись иглой до какой-либо поверхности.
• Инструкции по утилизации использованных шприцев см. ниже в подразделе "Рекомендации по утилизации".

Важная информация после инъекции

• Не следует растирать место введения после завершения инъекции.
• Если после завершения инъекции появились капли крови, следует надавить стерильным ватным или марлевым тампоном на место инъекции, как минимум, в течение 10 сек, пока кровотечение не прекратится.
• Если возникла гематома (небольшое подкожное кровотечение), следует также приложить пакет со льдом и слегка надавить на этот участок. Если кровотечение не останавливается, пациенту необходимо обратиться к медицинскому работнику.

Подготовка к введению препарата

Шаг 1. Снятие колпачка и очистка верхней части флакона

• Снять колпачок с флакона.

• Очистить верхнюю часть пробки флакона спиртовой салфеткой.
• Поместить колпачок от флакона в защищенный от проколов контейнер.

Шаг 2. Присоединение иглы для переноса к шприцу*

• Надавить и поворачивать иглу для переноса по часовой стрелке до тех пор, пока она не будет полностью присоединена к шприцу.

* Здесь и далее на рисунках представлены шприц и иглы с соединением Луер-Лок. Однако, если шприц и/или иглы с соединением Луер-Лок недоступны, могут быть использованы шприц и/или иглы с соединением Луер-Слип. В случае использования шприца и/или игл с соединением Луер-Слип также см. соответствующие инструкции по применению, разработанные производителями, в отношении особенностей присоединения/отсоединения таких медицинских изделий.

• Медленно оттянуть поршень и набрать то количество воздуха, которое будет равно объему назначенной дозы.

Шаг 3. Снятие колпачка с иглы для переноса

• Держать шприц за цилиндр, при этом игла для переноса должна быть направлена вверх.
• Аккуратно потянуть за колпачок иглы для переноса. Движение должно быть направлено от себя. Не выбрасывать колпачок, следует положить его на плоскую поверхность. Необходимо надеть колпачок на иглу для переноса после извлечения препарата из флакона.
• Не прикасаться к концу иглы и не помещать ее на какую-либо поверхность после снятия колпачка.

Шаг 4. Введение воздуха во флакон

• Поставить флакон на плоскую рабочую поверхность и ввести иглу для переноса, присоединенную к шприцу, непосредственно в центр пробки флакона.

• Перевернуть флакон вместе с находящейся в нем иглой.

• Направить иглу вверх и надавить на поршень, чтобы выпустить воздух из шприца поверх раствора.
• Удерживать палец нажатым на поршне шприца.
• Не вводить воздух непосредственно в раствор, поскольку это может привести к образованию пузырьков воздуха.

Шаг 5. Перенос препарата в шприц

• Опустить конец иглы так, чтобы он находился в растворе.
• Медленно тянуть поршень для заполнения шприца объемом раствора больше назначенной дозы.
• Следует соблюдать осторожность, чтобы не вытянуть поршень из шприца.

Важно! Если объем назначенной дозы больше объема препарата во флаконе следует извлечь весь раствор из флакона (см. подраздел "Объединение флаконов").

Шаг 6. Удаление пузырьков воздуха

• Удерживая иглу во флаконе, проверить шприц на предмет крупных пузырьков воздуха. Слишком большие пузырьки воздуха могут уменьшить дозу, которую необходимо получить.
• Удалить большие пузырьки воздуха следующим образом: следует аккуратно постукивать пальцами по цилиндру шприца до тех пор, пока пузырьки воздуха не переместятся в верхнюю часть шприца. Переместить конец иглы поверх раствора и медленно надавить на поршень для удаления пузырьков воздуха из шприца.
• Если объем препарата в шприце равен или меньше назначенной дозы, переместить конец иглы, чтобы он находился в растворе, и медленно оттягивать поршень до тех пор, пока в шприц не будет набран объем препарата больше назначенной дозы.
• Необходимо соблюдать осторожность, чтобы не вытянуть поршень из шприца.
• Следует повторять вышеуказанные шаги до тех пор, пока не будут удалены все большие пузырьки воздуха.

Примечание: Необходимо убедиться, что набрано достаточное количество препарата в шприц для получения назначенной дозы, перед тем, как перейти к следующему шагу. Если не удается извлечь раствор из флакона полностью, следует перевернуть флакон вертикально, чтобы набрать оставшееся количество.

Нельзя использовать иглу для переноса, чтобы сделать инъекцию, т.к. это может нанести вред, а именно, привести к возникновению кровотечения и боли.

Введение препарата

Шаг 7. Закрытие колпачка на игле для переноса

• Извлечь иглу для переноса, присоединенную к шприцу, из флакона.
• Одной рукой задвинуть иглу для переноса в колпачок и поднять зачерпывающим движением таким образом, чтобы колпачок закрывал иглу для переноса.
• После этого надавить одной рукой на колпачок по направлению к шприцу, чтобы полностью присоединить его, для предотвращения случайного укола иглой.

Шаг 8. Обработка места инъекции

• Выбрать место инъекции и обработать его спиртовой салфеткой.

Шаг 9. Удаление иглы для переноса

• Для извлечения иглы для переноса из шприца повернуть ее против часовой стрелки и аккуратно потянуть.
• Поместить использованную иглу для переноса в защищенный от проколов контейнер.

Шаг 10. Присоединение инъекционной иглы** к шприцу

• Надавить и поворачивать инъекционную иглу по часовой стрелке до тех пор, пока она не будет полностью присоединена к шприцу.

** Здесь и далее на рисунках представлена инъекционная игла с предохранителем. Однако также допускается применение инъекционной иглы без предохранителя. В случае использования иглы без предохранителя также см. соответствующую инструкцию по применению, разработанную производителем, в отношении особенностей обращения с такой иглой.

Шаг 11. Смещение предохранителя с инъекционной иглы

• Сдвинуть предохранитель с инъекционной иглы по направлению к цилиндру шприца.

Шаг 12. Снятие колпачка с инъекционной иглы

• Осторожно потянуть колпачок инъекционной иглы по направлению от шприца.
• Поместить колпачок в защищенный от проколов контейнер.
• Не прикасаться к концу иглы и не допускать соприкосновения какой-либо поверхности с концом иглы.
• Инъекция должна быть завершена не позднее чем через 5 мин после удаления колпачка с инъекционной иглы.

Шаг 13. Регулировка положения поршня до назначенной дозы

• Медленно надавливать на поршень для достижения деления на шприце, соответствующего назначенной дозе.
• Убедиться, что верхняя кромка поршня находится вровень с делением на шприце, соответствующим назначенной дозе.

Шаг 14. Подкожная инъекция

• Сжать место инъекции и, не нажимая на поршень, быстрым твердым движением полностью ввести иглу в кожную складку под углом 45-90°.
• Удерживая положение шприца, отпустить место инъекции.

Шаг 15. Введение препарата

• Плавно нажимая на поршень, медленно ввести весь лекарственный препарат.
• Извлечь иглу, присоединенную к шприцу, из места инъекции под тем же углом, под которым производилось введение.

Шаг 16. Закрытие инъекционной иглы предохранителем

• Передвинуть предохранитель вперед на 90° по направлению от цилиндра шприца.
• Удерживая шприц одной рукой, прижать предохранитель к плоской поверхности быстрым движением до тех пор, пока не послышится щелчок.

• Если щелчок не последовал, следует проверить, закрывает ли предохранитель иглу полностью.
• Следует всегда держать пальцы за предохранителем и вдали от самой инъекционной иглы.
• Не следует отсоединять инъекционную иглу.

Шаг 17. Утилизация шприца и иглы

• Поместить все использованные иглы и шприцы в защищенный от проколов контейнер сразу после использования. Более подробную информацию см. в подразделе "Рекомендации по утилизации".
• Не следует пытаться извлечь использованную инъекционную иглу из использованного шприца.
• Не надевать повторно колпачок на инъекционную иглу.

Важно: следует всегда хранить защищенный от проколов контейнер в недоступном для детей месте.

Объединение флаконов

Если необходимо использовать более 1 флакона для получения назначенной дозы, см. нижеперечисленные шаги после извлечения препарата из первого флакона.

Шаг А. Закрытие колпачка на игле для переноса

• Извлечь иглу для переноса, присоединенную к шприцу, из флакона.
• Одной рукой задвинуть иглу для переноса в колпачок и поднять зачерпывающим движением таким образом, чтобы колпачок закрывал иглу для переноса.
• После этого надавить одной рукой на колпачок по направлению к шприцу, чтобы полностью присоединить его, для предотвращения случайного укола иглой.

Шаг Б. Удаление иглы для переноса

• Для извлечения иглы для переноса из шприца повернуть ее против часовой стрелки и аккуратно потянуть.
• Поместить использованную иглу для переноса в защищенный от проколов контейнер.

Шаг В. Присоединение новой иглы для переноса к шприцу

Примечание: Необходимо использовать новую иглу для переноса каждый раз при извлечении раствора из нового флакона.

• Надавить и поворачивать новую иглу для переноса по часовой стрелке до тех пор, пока она не будет полностью присоединена к шприцу.
• Медленно оттянуть поршень и набрать воздух в шприц.

Шаг Г. Снятие колпачка с иглы для переноса

• Следует держать шприц за цилиндр, при этом игла для переноса должна быть направлена вверх.
• Аккуратно потянуть за колпачок иглы для переноса. Движение должно быть направлено от себя. Не выбрасывать колпачок; следует положить его на плоскую поверхность. Необходимо надеть колпачок на иглу для переноса после извлечения препарата из флакона.
• Не прикасаться к концу иглы.

Шаг Д. Введение воздуха во флакон

• Поставить флакон на плоскую рабочую поверхность и ввести иглу для переноса, присоединенную к шприцу, непосредственно в центр пробки флакона.

• Перевернуть флакон вместе с находящейся в нем иглой.

• Направить иглу вверх и надавить на поршень, чтобы выпустить воздух из шприца поверх раствора.
• Удерживать палец нажатым на поршне шприца.
• Не вводить воздух непосредственно в раствор, поскольку это может привести к образованию пузырьков воздуха.

Шаг Е. Перенос препарата в шприц

• Опустить конец иглы так, чтобы он находился в растворе.
• Медленно тянуть поршень для того, чтобы заполнить шприц объемом раствора больше объема назначенной дозы.
• Следует соблюдать осторожность, чтобы не вытянуть поршень из шприца.

Примечание: Следует убедиться, что набрано достаточное количество препарата в шприц для получения назначенной дозы, перед тем, как перейти к следующему шагу. Если не удается извлечь раствор из флакона полностью, следует перевернуть флакон вертикально, чтобы набрать оставшееся количество.

Нельзя использовать иглу для переноса, чтобы сделать инъекцию, т.к. это может нанести вред, а именно, привести к возникновению кровотечения и боли.

Следует повторять шаги А-Е с каждым дополнительным флаконом до тех пор, пока в шприц не будет набран объем препарата больше объема назначенной дозы. После этого, не вынимая иглу для переноса из флакона, следует вернуться к шагу 6 и завершить оставшиеся шаги.

Рекомендации по утилизации

Все использованные шприцы, флаконы, иглы, колпачки от флаконов и инъекционных игл должны быть помещены в защищенный от проколов контейнер сразу после использования. Иглы и шприцы нельзя использовать повторно.

Не следует утилизировать открытые иглы и шприцы с бытовыми отходами.

Если защищенный от проколов контейнер недоступен, можно использовать контейнер для сбора твердых бытовых отходов, который:

• сделан из прочного пластика;
• может быть закрыт плотной защищенной от проколов крышкой, чтобы острые предметы были изолированы;
• вертикальный и устойчивый в ходе использования;
• герметичен;
• промаркирован надлежащим образом для предупреждения о содержании опасных отходов.

Когда защищенный от проколов контейнер практически заполнен, необходимо следовать локальным правилам для корректной утилизации такого контейнера.

Нельзя помещать использованный контейнер для острых предметов в бытовые отходы, за исключением случаев, когда это допустимо по локальным правилам. Нельзя подвергать использованный контейнер для острых предметов переработке.

Препарат принимают внутрь, запивая небольшим количеством жидкости, независимо от приема пищи.

Во всех случаях следует использовать минимальные эффективные дозы препарата. Если клиническое состояние пациента позволяет, лечение следует начинать с низких доз. Минимальная эффективная доза подбирается путем постепенного повышения дозы до достижения необходимого эффекта.

Взрослые

Кратковременное симптоматическое лечение тревожных состояний при неэффективности обычных методов лечения: суточная доза составляет 50-150 мг в течение не более 4 недель.

Дети старше 6 лет

Тяжелые нарушения поведения (ажитация, членовредительство, стереотипия) особенно с синдромами аутизма: суточная доза составляет 5-10 мг/кг массы тела.

Пациенты пожилого возраста

Начальная доза сульпирида должна составлять 1/4-1/2 дозы для взрослых.

Пациенты с нарушениями функции почек

В связи с тем, что сульпирид выводится из организма преимущественно через почки, рекомендуется уменьшить дозу сульпирида и/или увеличить интервал между приемом отдельных доз препарата в зависимости от показателей КК: при КК 30-60 мл/мин дозу сульпирида следует уменьшать на 30%, а интервалы между приемами препарата следует увеличивать в 1.5 раза; при КК 10-30 мл/мин дозу сульпирида следует уменьшать в 2 раза, а интервалы между приемами препарата следует увеличивать в 2 раза; при КК менее 10 мл/мин дозу сульпирида следует уменьшать на 70%, а интервалы между приемами препарата увеличивать в 3 раза.

• повышенная чувствительность к эмицизумабу или к любому вспомогательному веществу в анамнезе;
• беременность (эффективность и безопасность применения не изучались);
• период грудного вскармливания (эффективность и безопасность применения не изучались).

С осторожностью: нарушение функции почек и печени тяжелой степени.

• повышенная чувствительность к сульпириду или вспомогательным веществам препарата;
• пролактинзависимые опухоли (пролактиномы гипофиза и рак молочной железы);
• гиперпролактинемия;
• феохромоцитома;
• острая порфирия;
• острая интоксикация алкоголем (этанолом), снотворными препаратами, наркотическими анальгетиками;
• детский возраст до 6 лет (для этой лекарственной формы);
• период грудного вскармливания;
• врожденная галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы или дефицит лактазы (в связи с наличием в составе препарата лактозы);
• одновременный прием леводопы (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• сопутствующая терапия агонистами дофаминовых рецепторов (каберголин, хинаголид, ропинирол, ротиготин) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

С осторожностью:

• у пациентов с предрасположенностью к развитию нарушений сердечного ритма, в связи с тем, что сульпирид может вызывать удлинение интервала QT и увеличивать риск развития тяжелых желудочковых нарушений ритма, таких как развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт":
  • с брадикардией менее 55 уд./мин;
  • с электролитными нарушениями, в особенности, с гипокалиемией;
  • с врожденным удлинением интервала QT;
  • одновременно получающих препараты, способные вызывать выраженную брадикардию (менее 55 уд./мин), гипокалиемию, замедление внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания").

• у пациентов со злокачественным нейролептическим синдромом в анамнезе (см. разделы "Побочное действие", "Особые указания");
• у пациентов пожилого возраста (повышенный риск развития седации, ортостатической гипотензии, экстрапирамидных расстройств);
• агрессивное поведение или ажитация с импульсивностью (может потребоваться одновременное применение седативных препаратов);
• у пациентов пожилого возраста с деменцией (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с факторами риска развития инсульта (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с болезнью Паркинсона (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (см. раздел "Особые указания");
• при сахарном диабете и при наличии факторов риска развития сахарного диабета (риск развития гипергликемии, требуется контроль концентрации глюкозы в крови);
• при беременности (ограниченный опыт применения) (см. раздел "Беременность и лактация");
• при почечной недостаточности (требуется коррекция режима дозирования, см. раздел "Режим дозирования");
• при эпилепсии или судорожных припадках в анамнезе (риск снижения порога судорожной готовности) (см. раздел "Особые указания");
• при одновременном применении лекарственных препаратов, содержащих этанол (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• у пациентов, имеющих в анамнезе указания на глаукому, кишечную непроходимость, врожденный стеноз пищеварительного тракта, задержку мочеиспускания или гиперплазию предстательной железы;
• у пациентов (особенно у пожилых пациентов) с артериальной гипертензией в связи с риском развития гипертонического криза (пациенты должны находиться под медицинским наблюдением);
• у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы (см. раздел "Особые указания");
• при применении у детей следует соблюдать осторожность, т.к. эффективность и безопасность сульпирида у данной категории пациентов исследованы недостаточно (см. раздел "Особые указания").

Профиль безопасности оценен исходя из объединенных данных клинических исследований профилактики препаратом Гемлибра у взрослых (≥18 лет), подростков (от ≥12 лет до <18 лет), детей (от ≥2 лет до <12 лет) и младенцев (от ≥1 месяца до <2 лет) мужского пола с гемофилией А. Медиана длительности применения препарата составляла 34.1 недели (0.1-94.3 недели).

У 0.8% пациентов лечение препаратом Гемлибра было прекращено вследствие нежелательных реакций, а именно тромботической микроангиопатии, некроза кожи с одновременным тромбофлебитом поверхностных вен, а также головной боли. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - тромбоз кавернозного синуса.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромботическая микроангиопатия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбофлебит поверхностных вен.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - некроз кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - реакции в месте введения; часто - пирексия.

Описание отдельных нежелательных реакций

Наиболее серьезными нежелательными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Гемлибра , были тромботическая микроангиопатия (ТМА) и тромботические явления, в т.ч. тромбоз кавернозного синуса и тромбофлебит поверхностных вен с одновременным некрозом кожи.

Тромботическая микроангиопатия

ТМА наблюдалась у <1% пациентов и у 9.7% пациентов, получивших, как минимум, одну дозу аКПК в клинических исследованиях. Отмечалось, что каждый из этих пациентов перед развитием явлений ТМА (проявляющихся в виде тромбоцитопении, микроангиопатической гемолитической анемии и острого повреждения почек при отсутствии тяжелого дефицита активности ADAMTS13 (металлопротеиназы, расщепляющей фактор Виллебранда)) получал среднюю кумулятивную дозу активированного концентрата протромбинового комплекса (аКПК) >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч одновременно с профилактикой препаратом Гемлибра . Один пациент возобновил прием препарата Гемлибра после разрешения ТМА без рецидива.

Тромботические явления

Серьезные тромботические явления наблюдались у <1% пациентов и у 6.5% пациентов, получивших, как минимум, одну дозу аКПК в клинических исследованиях. Сообщалось, что каждый из этих пациентов перед развитием тромботических явлений получал среднюю кумулятивную дозу аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч одновременно с профилактикой препаратом Гемлибра . Один пациент возобновил прием препарата Гемлибра после разрешения тромботического явления без рецидива.

Описание терапии аКПК (объединенные данные клинических исследовании)

Имеются данные о 82 случаях терапии аКПК*, из которых в 8 случаях (10%) пациенты получали среднюю кумулятивную дозу аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч; в двух из 8 случаев отмечали тромботические явления, в трех из 8 случаев - ТМА (см. таблицу 2). В остальных случаях тромботических явлений и ТМА не наблюдалось. Из всех случаев лечения аКПК 68% состояло из однократной инфузии ≤100 Ед/кг.

Таблица 2. Описание терапии аКПК* (объединенные данные клинических исследований)

* Случай терапии аКПК - все дозы аКПК, полученные пациентом по любой причине, до момента 36 ч перерыва в лечении. Включает все случаи терапии аКПК, за исключением введения аКПК в первые 7 дней применения препарата Гемлибра и после 30 дней с момента его прекращения.

^а Тромботическое явление.

^б Тромботическая микроангиопатия.

Реакции в месте введения

В клинических исследованиях очень часто (21%) наблюдались реакции в месте введения, которые были несерьезными, легкой и средней степени тяжести, и в 95% случаев разрешились без лечения. Симптомами, о которых сообщалось часто, были эритема в месте введения (11%), боль в месте введения (4%) и зуд в месте введения (3%).

Иммуногенность

Согласно данным объединенных клинических исследований III фазы препарата Гемлибра нейтрализующие антитела к эмицизумабу с одновременным снижением концентрации эмицизумаба возникали нечасто (см. раздел "Фармакологическое действие"). У одного пациента с нейтрализующими антителами к эмицизумабу и одновременным снижением концентрации эмицизумаба отмечалась потеря эффективности (манифестация в виде прорывного кровотечения) после 5 недель терапии. Данный пациент прекратил применение препарата Гемлибра (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Особые указания"). В целом профиль безопасности препарата Гемлибра у пациентов с антителами к эмицизумабу (в т.ч. нейтрализующими) соответствовал таковому у пациентов без антител к эмицизумабу.

Классификация нежелательных реакций (HP) по частоте развития, согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (на основании имеющихся данных невозможно оценить частоту развития HP).

HP, развивающиеся в результате приема сульпирида, подобны HP, вызываемым другими нейролептиками, но частота их развития, в основном, меньше.

Со стороны сердца: редко - желудочковые нарушения ритма, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия; частота неизвестна - удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа "пируэт”, остановка сердца, внезапная смерть.

Со стороны сосудов: нечасто - ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - венозные тромбоэмболические осложнения, включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен, иногда с летальным исходом; повышение АД (см. раздел "Особые указания").

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - аспирационная пневмония (при одновременном применении с другими средствами, угнетающими ЦНС).

Со стороны эндокринной системы: часто - гиперпролактинемия.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - гипонатриемия, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны ЖКТ: часто - запор; нечасто - гиперсаливация.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов; частота неизвестна - поражение печени (гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанного генеза).

Со стороны нервной системы: часто - седативный эффект или сонливость, экстрапирамидные расстройства (эти симптомы обычно обратимы после назначения противопаркинсонических препаратов), паркинсонизм, тремор, акатизия; нечасто - мышечный гипертонус, дискинезия, мышечная дистония; редко - окулогирный криз; частота неизвестна - злокачественный нейролептический синдром, гипокинезия, поздняя дискинезия (как и при приеме всех нейролептиков, после их применения в течение более 3 месяцев; при этом прием противопаркинсонических препаратов неэффективен или может спровоцировать усиление симптомов), судороги.

Нарушения психики: часто - бессонница; частота неизвестна - спутанность сознания.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - болезненность молочных желез, галакторея; нечасто - увеличение молочных желез, аменорея, оргазмическая дисфункция (нарушения оргазма), эректильная дисфункция; частота неизвестна - гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - макуло-папулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - кривошея, тризм, рабдомиолиз.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения; частота неизвестна - нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции (крапивница, одышка, чрезмерное снижение АД, анафилактический шок).

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: частота неизвестна - экстрапирамидные симптомы, синдром "отмены" у новорожденных (см. раздел "Беременность и лактация").

Данные лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна - повышение концентрации КФК в сыворотке крови.

Прочие: часто - увеличение массы тела; частота неизвестна - гипертермия.

Механизм действия

Эмицизумаб представляет собой биспецифичные гуманизированные моноклональные антитела на основе иммуноглобулина G4 (IgG4), продуцируемые клетками яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.

Эмицизумаб связывает активированный фактор IX с фактором X для восполнения функции отсутствующего активированного фактора VIII, который необходим для эффективного гемостаза.

Эмицизумаб не имеет структурного сходства или гомологичных последовательностей с фактором VIII (FVIII) и, соответственно, не индуцирует, и не усиливает образование прямых ингибиторов FVIII.

Гемофилия А - это сцепленное с Х-хромосомой наследственное нарушение свертывания крови вследствие функционального дефицита FVIII, что приводит к кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы, спонтанным или при случайных травмах, а также хирургических вмешательствах. Профилактика препаратом Гемлибра укорачивает АЧТВ и увеличивает показатель активности FVIII, определяемый по хромогенному методу с использованием других человеческих факторов свертывания.

Данные фармакодинамические маркеры не отражают истинный гемостатический эффект эмицизумаба in vivo (АЧТВ чрезмерно укорочено, показатель активности FVIII может быть завышен), однако они указывают на наличие у эмицизумаба прокоагулянтного эффекта.

Иммуногенность

При применении препарата Гемлибра возможно развитие иммунного ответа. Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы у 668 пациентов проводили анализ на наличие антител к эмицизумабу, при этом у 34 (5.1%) пациентов результат был положительным. У 18 (2.7%) пациентов антитела к эмицизумабу были нейтрализующими в условиях in vitro. У 14 из этих пациентов нейтрализующие антитела к эмицизумабу не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику или эффективность препарата Гемлибра , при этом у 4 (0.6%) пациентов отмечалось снижение концентрации эмицизумаба. У 1 (0.2%) пациента с нейтрализующими антителами к эмицизумабу и одновременным снижением концентрации эмицизумаба наблюдалась потеря эффективности после 5 недель терапии препаратом Гемлибра . Данный пациент прекратил лечение препаратом Гемлибра .

В целом профиль безопасности препарата Гемлибра у пациентов с антителами к эмицизумабу (в т.ч. нейтрализующими) соответствовал таковому у пациентов без антител к эмицизумабу (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания"). Результаты анализа иммуногенности, в частности, количество пациентов с положительным результатом ИФА на антитела к эмицизумабу (ELISA), и/или хромогенного анализа активности FVIII на нейтрализующие антитела к эмицизумабу могут зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к эмицизумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека.

Канцерогенность, генотоксичность, репродуктивная токсичность

Не изучались.

Влияние на фертильность

Эмицизумаб не вызывал каких-либо токсикологических изменений в репродуктивных органах самцов и самок яванских макак при п/к введении в дозе до 30 мг/кг/неделю продолжительностью до 26 недель, а также при в/в введении в дозах до 100 мг/кг/неделю в течение 4 недель.

Прочее

Уровни цитокинов, высвобождающихся под действием эмицизумаба были аналогичны таковым для других антител, обладающих низким риском индукции цитокинов, в исследовании in vitro с использованием цельной крови здоровых взрослых добровольцев.

Сульпирид - атипичный нейролептик из группы замещенных бензамидов, блокирующий дофаминергическую нервную передачу в головном мозге (сульпирид блокирует преимущественно дофаминергические рецепторы лимбической системы, мало воздействуя на таковые в неостриатной системе). Нейролептический эффект связан с антидофаминергическим действием. Помимо этого, сульпирид обладает активирующим ЦНС действием за счет дофаминмиметического эффекта. Поэтому сульпирид обладает умеренной нейролептической активностью в сочетании со стимулирующим и тимоаналептическим (антидепрессивным) действием.

Антипсихотическое действие сульпирида проявляется в дозах более 600 мг/сут, в дозах до 600 мг/сут преобладает стимулирующее и антидепрессивное действие.

Сульпирид не оказывает значимого воздействия на адренергические, холинергические, серотониновые, гистаминовые и GABA рецепторы.

Сульпирид стимулирует секрецию пролактина и обладает центральным противорвотным действием за счет блокады дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра.

Фармакокинетику эмицизумаба определяли посредством некомпартментного анализа данных, полученных у здоровых добровольцев, и популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у пациентов с гемофилией А.

Всасывание

Период полувсасывания после п/к введения препарата пациентам с гемофилией А составил 1.6 дней.

Средние (± стандартное отклонение (СО)) минимальные концентрации эмицизумаба в плазме достигали значений 52.6±13.6 мкг/мл на 5-й неделе после многократных п/к инъекций препарата в дозе 3 мг/кг 1 раз в неделю пациентам с гемофилией А. Устойчивые средние минимальные концентрации эмицизумаба в плазме в равновесном состоянии составляли 51.2 мкг/мл, 46.9 мкг/мл и 38.5 мкг/мл при применении препарата в поддерживающей дозе 1.5 мг/кг 1 раз в неделю, 3 мг/кг 1 раз в 2 недели или 6 мг/кг 1 раз в 4 недели, соответственно (см. рисунок 1 и таблицу 1).

Рис. 1. Средние (±95% доверительный интервал) минимальные концентрации эмицизумаба в плазме при применении поддерживающих доз препарата

Средние (±СО) минимальная концентрация (C_trough), C_max и отношение C_max/C_trough в равновесном состоянии при применении рекомендуемых поддерживающих доз 1.5 мг/кг 1 раз в неделю, 3 мг/кг 1 раз в 2 недели и 6 мг/кг 1 раз в 4 недели представлены в таблице 1.

Таблица 1. Средние (±СО) концентрации эмицизумаба в равновесном состоянии

C_avg,ss = средняя концентрация в равновесном состоянии.

C_max,ss = максимальная концентрация в плазме в равновесном состоянии.

C_{trough, ss} = минимальная концентрация в равновесном состоянии.

Фармакокинетические параметры получены из популяционной фармакокинетической модели.

У пациентов ≥12 лет (взрослые/подростки) и <12 лет (дети) после применения препарата в дозе 3 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 недель, а затем в поддерживающей дозе 1.5 мг/кг 1 раз в неделю наблюдались сходные профили фармакокинетики (см. рис. 2).

Рис. 2. Средние концентрации эмицизумаба в плазме в зависимости от времени у пациентов ≥12 лет по сравнению с пациентами <12 лет в клинических исследованиях

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность после п/к введения препарата в дозе 1 мг/кг варьировала от 80.4% до 93.1% в зависимости от места введения. Профили фармакокинетики после п/к введения эмицизумаба в область живота, верхнюю часть наружной поверхности плеча и бедро были сходными. Препарат можно вводить поочередно в указанные области.

Распределение

После однократного в/в введения эмицизумаба в дозе 0.25 мг/кг здоровым добровольцам V_d в равновесном состоянии составил 106 мл/кг (т.е. 7.4 л для взрослого человека с массой тела 70 кг). Препарат не предназначен для в/в введения.

У пациентов с гемофилией А после многократных п/к инъекций кажущийся V_d, рассчитанный согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, составил 10.4 л.

Линейность дозы. Эмицизумаб демонстрировал пропорциональную дозе фармакокинетику у пациентов с гемофилией А при п/к введении в диапазоне доз 0.3-6 мг/кг 1 раз в неделю.

Метаболизм

Метаболизм эмицизумаба не изучался. Антитела IgG преимущественно подвергаются катаболизму путем лизосомального протеолиза, затем продукты распада антител (аминокислоты) выводятся или используются организмом.

Выведение

После в/в введения эмицизумаба в дозе 0.25 мг/кг здоровым добровольцам общий клиренс составил 3.26 мл/кг/сут (т.е. 0.228 л/сут у взрослого с массой тела 70 кг); средний Т_1/2 - 26.7 дней.

После однократного п/к введения здоровым добровольцам Т_1/2 составлял примерно 4-5 недель.

После многократных п/к инъекций препарата пациентам с гемофилией А кажущийся клиренс составил 0.271 л/сут, кажущийся Т_1/2 - 26.9 дней.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции почек отдельно не изучались. Доступные данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести ограничены. Данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют. Препарат Гемлибра представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не почками.

Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию почек (КК ≥90 мл/мин) или нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК 60-89 мл/мин). Только у двух пациентов было нарушение функции почек средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин). Ни у одного пациента не было нарушения функции почек тяжелой степени. Нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба.

Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не потребуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции печени отдельно не изучались. Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести принимали участие в клинических исследованиях. Данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют. Препарат Гемлибра представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не путем печеночного метаболизма. Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию печени (билирубин и ACT ≤ ВГН) или нарушение функции печени легкой степени тяжести (билирубин ≤ВГН и ACT >ВГН или билирубин <1.0-1.5 × ВГН и любая активность ACT). Только у шести пациентов было нарушение функции печени средней степени тяжести (1.5 × ВГН <билирубин ≤3 × ВГН и любая активность ACT). Нарушение функции печени легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба. Нарушение функции печени определяли согласно критериям Национального Института Онкологии для дисфункции печени.

Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции печени не потребуется.

Пациенты детского возраста. Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе у младенцев (от ≥1 месяца до <2 лет), детей (от ≥2 до <12 лет) и подростков (от 12 до <18 лет) с гемофилией А. Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику эмицизумаба.

Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе, включавшего пациентов ≥65-<77 лет. Относительная биодоступность препарата снижалась с увеличением возраста, однако клинически значимых различий в фармакокинетике эмицизумаба у пациентов <65 лет и пациентов ≥65 лет не отмечалось. Безопасность и эффективность применения препарата Гемлибра у пожилых пациентов отдельно не изучались. Клинические исследования препарата Гемлибра включали пациентов в возрасте ≥65 лет.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с гемофилией А показал, что раса не влияет на фармакокинетику эмицизумаба.

Всасывание

При приеме внутрь одной таблетки 200 мг C_max сульпирида в плазме достигается через 3-6 ч и составляет 0.73 мг/л. Биодоступность сульпирида при приеме внутрь составляет 25-35% и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика сульпирида остается линейной в диапазоне доз от 50 до 300 мг.

Распределение

Сульпирид быстро распределяется в ткани: V_d в равновесном состоянии составляет 0.94 л/кг. Связывание с белками плазмы - приблизительно 40%. Небольшое количество сульпирида проникает в грудное молоко и проходит через плацентарный барьер.

Метаболизм

В организме человека сульпирид лишь в малой степени подвергается метаболизму.

Выведение

Сульпирид выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации. Общий клиренс составляет 126 мл/мин. Т_1/2 препарата из плазмы составляет 7 ч.

Контрацепция

Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные способы контрацепции во время терапии препаратом Гемлибра и в течение не менее 6 месяцев после последнего приема препарата.

Беременность

Клинические исследования у беременных женщин не проводились. Влияние на репродуктивную функцию у животных не изучалось. Неизвестно, может ли препарат Гемлибра при применении беременными женщинами оказывать повреждающее действие на плод или влиять на репродуктивную способность. Применение препарата Гемлибра при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли эмицизумаб в грудное молоко. Исследования по изучению влияния эмицизумаба на образование молока или его присутствия в грудном молоке не проводились. Человеческий IgG проникает в грудное молоко. Применение препарата Гемлибра в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Имеются очень ограниченные клинические данные по применению сульпирида у женщин во время беременности. Сульпирид проникает через плацентарный барьер. Применение препарата не рекомендуется при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих эффективных способов контрацепции и планирующих беременность, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Новорожденные, которые во время III триместра беременности подвергались внутриутробному воздействию антипсихотических препаратов, включая Эглонил , имеют риск развития у них после рождения нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы или синдром "отмены", которые могут варьировать по тяжести и продолжительности (см. раздел "Побочное действие"). Сообщалось о развитии ажитации, мышечного гипертонуса, мышечной гипотонии, тремора, сонливости, дыхательных расстройств или нарушений питания. Поэтому новорожденные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением.

Период грудного вскармливания

Сульпирид проникает в грудное молоко человека, кормление грудью во время лечения сульпиридом противопоказано.

Данные доклинических исследований

В исследованиях, проведенных на животных, сульпирид не продемонстрировал прямого или косвенного тератогенного или эмбриотоксического действия.

Фертильность

У животных отмечалось снижение фертильности, связанное с фармакологическими эффектами сульпирида (эффект, опосредованный пролактином).

Противопоказано применение в детском возрасте до 6 лет (для этой лекарственной формы).

С осторожностью следует применять препарат пациентам пожилого возраста.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата Гемлибра и номер серии.

Пациентам/лицам, осуществляющим уход за пациентами, следует рекомендовать записывать номер серии препарата Гемлибра при его введении вне медицинского учреждения.

Тромботическая микроангиопатия, связанная с применением препарата Гемлибра и активированного концентрата протромбинового комплекса (аКПК)

В клиническом исследовании сообщалось о явлениях ТМА у пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра , при введении средней кумулятивной дозы аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч. Лечение ТМА включало поддерживающую терапию с или без проведения плазмафереза и гемодиализа. Признаки, подтверждающие улучшение, наблюдались в течение одной недели после прекращения применения аКПК. Такое быстрое клиническое улучшение не характерно для обычного клинического течения атипичного гемолитико-уремического синдрома и классических ТМА, таких как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

За пациентами, одновременно получающими профилактику препаратом Гемлибра и аКПК, следует наблюдать на предмет развития ТМА. Лечащий врач должен немедленно отменить аКПК и прервать терапию препаратом Гемлибра при возникновении клинических симптомов и/или лабораторных показателей, соответствующих ТМА, и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. После полного разрешения ТМА лечащий врач и пациент/лицо, осуществляющее уход за пациентом, должны оценить соотношение пользы и риска возобновления профилактики препаратом Гемлибра на индивидуальной основе.

В случае если пациенту, получающему профилактику препаратом Гемлибра , показан препарат шунтирующего действия, см. ниже рекомендации по дозированию препаратов шунтирующего действия (подраздел "Рекомендации по применению препаратов шунтирующего действия у пациентов, получающих профилактику препаратом Гемлибра ").

Тромбоэмболия, связанная с применением препарата Гемлибра и активированного концентрата протромбинового комплекса (аКПК)

В клиническом исследовании сообщалось о случаях развития тромботических явлений у пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра , при введении средней кумулятивной дозы аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч. Ни в одном из случаев не потребовалось проведения антикоагулянтной терапии, что не характерно для обычной тактики лечения тромботических явлений. Признаки улучшения состояния пациентов или разрешения явлений наблюдались после отмены аКПК.

За пациентами, одновременно получающими профилактику препаратом Гемлибра и аКПК, следует наблюдать на предмет развития тромбоэмболии. Лечащий врач должен немедленно отменить аКПК и прервать терапию препаратом Гемлибра при возникновении клинических симптомов, получении данных визуализирующих исследований и/или лабораторных показателей, соответствующих тромботическим явлениям, и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. После полного разрешения тромботического явления лечащий врач и пациент/лицо, осуществляющее уход за пациентом, должны оценить соотношение пользы и риска возобновления профилактики препаратом Гемлибра на индивидуальной основе.

В случае если пациенту, получающему профилактику препаратом Гемлибра , показан препарат шунтирующего действия, см. приведенные ниже рекомендации по дозированию препаратов шунтирующего действия.

Рекомендации по применению препаратов шунтирующего действия у пациентов, получающих профилактику препаратом Гемлибра

Лечение препаратами шунтирующего действия следует отменить за день до начала терапии препаратом Гемлибра .

Лечащие врачи должны обсуждать точные дозы и график введения препаратов шунтирующего действия со всеми пациентами и/или лицами, осуществляющими уход за пациентами, если их применение требуется во время профилактики препаратом Гемлибра .

Препарат Гемлибра повышает способность крови к свертыванию. Следовательно, необходимая доза препарата шунтирующего действия может быть ниже таковой, используемой при отсутствии профилактики препаратом Гемлибра . Длительность лечения препаратами шунтирующего действия и их дозирование будут зависеть от локализации и объема кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Применения аКПК следует избегать, за исключением случаев, когда другие варианты лечения/альтернативные средства недоступны. Если пациенту, получающему профилактику препаратом Гемлибра , показано применение аКПК, начальная доза аКПК не должна превышать 50 Ед/кг. Если кровотечение не удается остановить с помощью начальной дозы аКПК до 50 Ед/кг, следует ввести дополнительные дозы аКПК под руководством или наблюдением медицинского работника, а общая доза аКПК не должна превышать 100 Ед/кг за первые 24 ч лечения.

При рассмотрении вопроса о продолжении терапии аКПК после введения максимальной дозы 100 Ед/кг в течение первых 24 ч лечащие врачи должны тщательно сопоставить риск развития ТМА и тромбоэмболии и риск кровотечения.

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев ТМА или тромботических явлений при использовании только активированного рекомбинантного человеческого фактора VII (rFVIIa) у пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра .

Следует соблюдать данные указания по дозированию препарата шунтирующего действия как минимум в течение 6 месяцев после прекращения профилактики препаратом Гемлибра .

Иммуногенность

У небольшого числа пациентов, получавших препарат Гемлибра в клинических исследованиях, наблюдались антитела к эмицизумабу. У большинства пациентов с антителами к эмицизумабу не отмечалось изменения концентрации эмицизумаба в плазме крови или увеличения числа кровотечений; однако нечасто (≥1/1000-<1/100) наличие нейтрализующих антител к эмицизумабу с одновременным снижением концентрации эмицизумаба могло быть связано с потерей эффективности (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Побочное действие"). В случае клинических проявлений потери эффективности (например, увеличения числа прорывных кровотечений) следует незамедлительно провести врачебную оценку для определения этиологии и рассмотреть возможность изменения лечения.

Влияние на лабораторные показатели свертываемости крови

Препарат Гемлибра искажает результаты клоттинговых лабораторных анализов, основанных на внутреннем пути свертывания, в т.ч. результаты анализа на активированное время свертывания (АВС), анализ АЧТВ и все анализы, основанные на АЧТВ, в частности на одноэтапный анализ активности FVIII (см. таблицу 3). В целом, результаты клоттинговых лабораторных анализов, основанных на внутреннем пути свертывания, не следует использовать с целью мониторинга активности препарата Гемлибра , определения дозы препаратов заместительной терапии, содержащих факторы свертывания, или антикоагулянтных препаратов, или измерения титров ингибиторов FVIII. Лабораторные анализы, на результаты которых влияет или не влияет применение препарата Гемлибра , приведены в таблице 3.

Таблица 3. Анализы на свертываемость крови, на результаты которых влияет или не влияет применение препарата Гемлибра

* Важные положения касательно хромогенных анализов активности FVIII см. в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность препарата Гемлибра у пациентов детского возраста установлены. Применение препарата Гемлибра у пациентов детского возраста с гемофилией А изучалось в ходе нескольких клинических исследований, в которых участвовали подростки (от 12 до <18 лет), дети (от 2 до <12 лет) и младенцы (от 1 месяца до <2 лет). Результаты оценки безопасности и эффективности соответствовали таковым, наблюдавшимся у взрослых. Минимальные концентрации эмицизумаба в плазме крови в равновесном состоянии были сопоставимы у взрослых пациентов и пациентов детского возраста при применении эквивалентных доз, рассчитанных по массе тела.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата Гемлибра на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами отсутствуют.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который является потенциально летальным осложнением, и возникновение которого возможно при применении любых нейролептиков, характеризуется бледностью, гипертермией, ригидностью мышц, дисфункцией вегетативной нервной системы, нарушением сознания. Признаки дисфункции вегетативной нервной системы, такие как повышенное потоотделение и лабильность АД и пульса, могут предшествовать наступлению гипертермии и являться ранними предупреждающими симптомами. Наблюдались случаи с атипичными проявлениями ЗНС без ригидности и повышения тонуса мышц. В случае гипертермии неясного генеза, что можно рассматривать либо как ранний признак/симптом ЗНС, либо как атипичный ЗНС, сульпирид следует немедленно отменить и установить медицинское наблюдение за пациентом. Причина развития ЗНС остается невыясненной. Предполагается, что в его механизме играет роль блокада дофаминовых рецепторов в полосатом теле и гипоталамусе, не исключается также врожденная предрасположенность (идиосинкразия). Развитию синдрома могут способствовать интеркуррентная инфекция, дегидратация или органическое поражение головного мозга.

Удлинение интервала QT

Сульпирид может вызывать удлинение интервала QT. Известно, что этот эффект увеличивает риск развития тяжелых желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа "пируэт" (см. раздел "Побочное действие").

Перед применением препарата, если позволяет состояние пациента, необходимо исключить наличие факторов, предрасполагающих к развитию этих тяжелых нарушений ритма (брадикардия менее 55 уд./мин; электролитные нарушения, особенно гипокалиемия, гипомагниемия; врожденное удлинение интервала QT, одновременное применение препаратов, вызывающих выраженную брадикардию (менее 55 уд./мин), гипокалиемию, замедление внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT (см. разделы "С осторожностью", "Побочное действие").

Пациентам с вышеперечисленными факторами риска при необходимости назначения сульпирида следует соблюдать осторожность. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата; кроме того, следует обеспечить медицинское наблюдение и регулярный контроль содержания электролитов в крови и ЭКГ.

За исключением случаев срочного вмешательства, пациентам, которым требуется лечение нейролептиками, рекомендуется проводить оценку состояния и контроль ЭКГ.

Экстрапирамидный синдром

При экстрапирамидном синдроме, вызванном нейролептиками, следует назначать м-холиноблокирующие препараты (а не агонисты дофаминовых рецепторов) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви препарат Эглонил следует назначать только в случае крайней необходимости (из-за повышенного риска развития или обострения симптомов экстрапирамидных расстройств).

Инсульт

В рандомизированных клинических исследованиях по сравнению некоторых атипичных нейролептиков с плацебо, проведенных у пациентов пожилого возраста с деменцией, наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений. Механизм этого риска неизвестен. Нельзя исключить увеличение такого риска при приеме других нейролептиков или в других популяциях пациентов, поэтому сульпирид следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития инсульта.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска наступления смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (средней продолжительностью более 10 недель) показал, что большинство пациентов, получавших атипичные антипсихотические препараты, имели в 1.6-1.7 раз больший риск смерти, чем пациенты, получавшие плацебо.

В ходе 10-недельного плацебо-контролируемого исследования частота смертельных исходов при приеме атипичных нейролептиков такими пациентами составляла 4.5%, а при приеме плацебо - 2.6%.

Хотя причины смерти в клинических исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами варьировали, большинство причин смертей были или сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), или инфекционными (например, пневмония) по природе. Наблюдательные исследования подтвердили, что подобно лечению атипичными антипсихотическими препаратами, лечение обычными антипсихотическими препаратами также может увеличивать смертность. Степень, до которой увеличение смертности может быть обусловлено антипсихотическим препаратом, а не некоторыми особенностями пациентов, неясна.

Венозные тромбоэмболические осложнения

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, иногда летальных. Поэтому сульпирид следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (см. разделы "С осторожностью", "Побочное действие").

Рак молочной железы

Сульпирид может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. Поэтому при применении сульпирида у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы, следует соблюдать осторожность (см. раздел "С осторожностью"). Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с эпилепсией

В связи с тем, что нейролептики могут понижать эпилептогенный порог, при назначении сульпирида пациентам с эпилепсией, последние должны находиться под строгим медицинским наблюдением.

Пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие агонисты дофаминовых рецепторов

Кроме исключительных случаев, препарат Эглонил не следует применять у пациентов с болезнью Паркинсона. Если имеется настоятельная необходимость лечения нейролептиками пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, следует провести постепенное снижение доз последних до полной отмены (резкая отмена агонистов дофаминовых рецепторов может повысить риск развития у пациента ЗНС) (см. разделы "С осторожностью", "Лекарственное взаимодействие").

Пациенты с нарушениями функции почек

Следует применять уменьшенные дозы (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с сахарным диабетом или с факторами риска развития сахарного диабета

Т.к. сообщалось о развитии гипергликемии у пациентов, принимавших атипичные антипсихотические препараты, пациентам с установленным диагнозом сахарного диабета или с факторами риска его развития, которым назначают лечение сульпиридом, необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Употребление алкоголя

Употребление алкогольных напитков, содержащих этанол, или применение лекарственных препаратов, содержащих этанол, во время лечения препаратом Эглонил строго запрещается.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

На фоне терапии нейролептиками, в т.ч. препаратом Эглонил , отмечались лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. Развитие необъяснимых инфекций или повышение температуры тела могут являться признаками нарушений со стороны крови, что требует немедленного выполнения гематологических исследований.

Использование в педиатрии

В связи с влиянием сульпирида на когнитивные процессы у детей необходимо ежегодно контролировать способность к обучению. Необходимо регулярно корректировать дозу с учетом клинического состояния ребенка.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения препаратом Эглонил запрещаются управление транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими сохранения внимания и скорости психомоторных реакций (т.к. при применении даже в рекомендуемых дозах препарат может оказывать седативный эффект).

Адекватных или хорошо контролируемых исследований лекарственного взаимодействия с препаратом Гемлибра не проводилось.

Опыт клинического применения свидетельствует о существовании лекарственного взаимодействия между препаратом Гемлибра и аКПК.

Согласно данным доклинических исследований при одновременном применении рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) или FVIII с препаратом Гемлибра существует вероятность гиперкоагуляции.

Эмицизумаб повышает способность крови к свертыванию, таким образом, доза фактора свертывания, которая требуется для достижения гемостаза, может быть ниже, чем без профилактики препаратом Гемлибра .

Влияние препарата Гемлибра на результаты анализов свертываемости крови

Препарат Гемлибра восполняет кофакторную активность отсутствующего активированного фактора VIII (FVIIIa) в теназном комплексе.

В рамках лабораторных анализов свертываемости крови, которые основаны на внутреннем пути свертывания (например, измерение АЧТВ), определяется общее время свертывания, которое включает время, необходимое для активации FVIII (образование FVIIIa) под действием тромбина. При применении препарата Гемлибра активация под действием тромбина не требуется, поэтому результатом таких анализов будет чрезмерно укороченное время свертывания. Чрезмерно укороченное время свертывания (по внутреннему пути) впоследствии будет искажать результаты всех анализов, основанных на АЧТВ и предназначенных для определения одного из факторов свертывания крови, таких как одноэтапный анализ активности FVIII.

Однако результаты анализов одного из факторов свертывания крови при использовании хромогенного или иммунного методов не искажаются на фоне применения препарата Гемлибра , поэтому их можно применять для контроля параметров свертывания в ходе терапии с учетом особенностей хромогенных анализов активности FVIII, описанных ниже.

В наборы для хромогенного анализа активности FVIII могут быть включены человеческие или бычьи коагуляционные белки. Наборы, в которых используются человеческие факторы свертывания, чувствительны к препарату Гемлибра , однако при их применении клинический гемостатический потенциал препарата Гемлибра может быть завышен. Напротив, наборы, в которых используются бычьи факторы свертывания, не чувствительны к препарату Гемлибра (не измеряют его активность), и их можно использовать для контроля активности эндогенного или введенного FVIII, или для измерения уровня ингибиторов FVIII.

Препарат Гемлибра сохраняет активность в присутствии ингибиторов FVIII и, таким образом, при использовании клоттинговых тестов Бетесда для определения функционального ингибирования FVIII, будут наблюдаться ложноотрицательные результаты. Вместо них можно использовать тест Бетесда с использованием хромогенного анализа на основе бычьего FVIII, который не чувствителен к препарату Гемлибра .

В связи с длительным Т_1/2 препарата Гемлибра влияние на результаты анализов свертываемости крови может сохраняться в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Противопоказанные комбинации

С леводопой: взаимный антагонизм эффектов леводопы и нейролептиков.

С агонистами дофаминовых рецепторов (каберголином, хинаголидом, ропиниролом, ротиготином): взаимный антагонизм между агонистами дофаминовых рецепторов и нейролептиками (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

Нерекомендуемые комбинации

С этанолом: этанол усиливает седативный эффект нейролептиков. Следует избегать приема алкогольных напитков и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

С препаратами, способными удлинять интервал QT или вызывать развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт":

• препараты, вызывающие брадикардию: бета-адреноблокаторы; урежающие ЧСС блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем); клонидин, гуанфацин; сердечные гликозиды;
• препараты, вызывающие гипокалиемию: диуретики, снижающие концентрацию калия в крови; слабительные, стимулирующие перистальтику кишечника; амфотерицин В при в/в применении; ГКС; тетракозактид (перед приемом сульпирида гипокалиемия должна быть скорректирована);
• антиаритмические препараты IA класса, такие как хинидин, дизопирамид;
• антиаритмические препараты III класса, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид;
• другие препараты, такие как пимозид; амисульприд; сультоприд; тиаприд; галоперидол; тиоридазин; метадон; хлорпромазин; дроперидол; циамемазин; пипотиазин; сертиндол; левомепромазин; антидепрессанты, производные имипрамина; препараты лития; бепридил; цизаприд; вводимый в/в эритромицин; вводимый в/в винкамин; вводимый в/в спирамицин; моксифлоксацин; левофлоксацин; мизоластин; дифеманил; галофантрин; пентамидин; лумефантрин; спарфлоксацин; кларитромицин; рокситромицин; азитромицин;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам).

Если у пациентов нельзя избежать одновременного применения этих препаратов с сульпиридом, следует проводить тщательное клиническое, лабораторное (контроль электролитного состава крови) и электрокардиографическое наблюдение.

Взаимодействие, которое следует принимать во внимание

С гипотензивными препаратами, нитратами и производными нитратов: аддитивное гипотензивное действие, увеличение риска ортостатической гипотензии.

С препаратами, угнетающими функцию ЦНС: производные морфина (анальгетики, противокашлевые препараты); блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов с седативным действием; барбитураты; бензодиазепины и другие анксиолитики; снотворные препараты; антидепрессанты с седативным действием (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин); гипотензивные средства центрального действия (клонидин и другие гипотензивные препараты центрального действия); баклофен; талидомид - возможно выраженное усиление угнетающего действия ЦНС и снижение психомоторной реакции.

С антацидами и сукральфатом: при одновременном применении снижается абсорбция сульпирида, поэтому при совместном применении сульпирида и антацидов или сукральфата требуется, как минимум, двухчасовой перерыв между их приемом.

С препаратами лития: увеличивается риск возникновения экстрапирамидных побочных реакций. При первых симптомах нейротоксичности следует прекратить прием обоих препаратов.

Данные о передозировке препарата Гемлибра ограничены. Случайная передозировка может привести к гиперкоагуляции.

Пациентам, у которых произошла случайная передозировка, следует немедленно связаться со своим лечащим врачом. Необходимо тщательное наблюдение таких пациентов.

Опыт по передозировке сульпирида ограничен.

Специфические симптомы отсутствуют, могут наблюдаться: дискинезия со спастической кривошеей, выпячивание языка и тризм. У некоторых пациентов - жизнеугрожающий синдром паркинсонизма и кома.

Лечение: сульпирид частично выводится при гемодиализе. В связи с отсутствием специфического антидота следует применять симптоматическую и поддерживающую терапию, при тщательном контроле дыхательной функции и постоянном контроле сердечной деятельности (риск удлинения интервала QT и развитие желудочковых аритмий), который должен продолжаться до полного выздоровления пациента, при развитии выраженного экстрапирамидного синдрома назначают м-холиноблокаторы.

Имелись сообщения о смертельных исходах при передозировке, главным образом, при комбинации сульпирида с другими психотропными средствами.