Гонал-Ф и Циклосерин

Ановуляция (включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ)) у женщин в случае неэффективности предшествующей терапии кломифеном.

Контролируемая овариальная гиперстимуляция в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

Овариальная стимуляция у женщин с тяжелым дефицитом ФСГ и ЛГ (в комбинации с препаратом ЛГ, в соответствующей лекарственной форме).

Стимуляция сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме у мужчин (в комбинации с ХГЧ, в соответствующей лекарственной форме).

• туберкулез (хронические формы, препарат резерва, в составе комбинированной терапии);
• атипичные микобактериальные инфекции (в т.ч. вызванные Mycobacterium avium);
• инфекции мочевыводящих путей.

Внутрь, непосредственно перед приемом пищи (при раздражении слизистой оболочки ЖКТ - после еды), взрослым - по 0.25 г каждые 12 ч в течение первых 12 ч, затем при необходимости с учетом переносимости дозу осторожно увеличивают до 250 мг каждые 6-8 ч под контролем концентрации препарата в сыворотке крови.

Максимальная суточная доза - 1 г. Пациентам старше 60 лет, а также с массой тела менее 50 кг - по 0.25 г 2 раза/сут. Суточная доза для детей - 0.01-0.02 г/кг (не выше 0.75 г/сут).

Повышенная чувствительность к фоллитропину альфа; опухоли гипофиза или гипоталамуса.

У женщин: беременность; объемные новообразования или кисты яичников (не связанные с СПКЯ), гинекологические кровотечения неизвестной этиологии, рак яичника, рак матки, рак молочной железы; в случаях невозможности достижения цели терапии - при аномалиях развития половых органов и фибромиоме матки, не совместимых с беременностью, при первичной овариальной недостаточности, преждевременной менопаузе.

Не применяют у девочек-подростков в возрасте до 18 лет.

Применение не показано после наступления менопаузы.

У мужчин: при первичном гипогонадизме (первичной тестикулярной недостаточности).

С осторожностью

У пациентов с порфирией, а также при наличии порфирии у родственников. У женщин с наличием тромбоэмболического заболевания в анамнезе или в настоящее время или у женщин с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений (наличие тромбозов или тромбоэмболий у ближайших родственников).

• гиперчувствительность;
• органические заболевания ЦНС;
• эпилепсия;
• эпилептические припадки (в т.ч. в анамнезе);
• нарушения психики (тревожность, психоз, депрессия, в т.ч. в анамнезе);
• хроническая сердечная недостаточнсть;
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин);
• алкоголизм.

С осторожностью применять в детском возрасте.

У женщин

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности, от легкой и средней степени (покраснение кожи, сыпь, отечность лица, крапивница, затрудненное дыхание) до тяжелой степени, в т.ч. анафилактические реакции и шок.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тромбоэмболия, обычно связанная с СГЯ.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой ухудшение течения или обострение заболевания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, тяжесть, дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны половой системы: очень часто - кисты яичников; часто - СГЯ легкой и средней степени тяжести; нечасто - тяжелая форма СГЯ; редко - осложнение СГЯ, эктопическая беременность (у женщин, имеющих в анамнезе заболевания маточных труб), многоплодная беременность.

Местные реакции: очень часто - боль, покраснение, гематома, отек в месте введения.

Прочие: лихорадка, артралгия.

У мужчин

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности, от легкой и средней степени (покраснение кожи, сыпь, отечность лица, крапивница, затрудненное дыхание) до тяжелой степени, в т.ч. анафилактические реакции и шок.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой ухудшение течения или обострение заболевания.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - акне.

Со стороны половой системы: часто - гинекомастия, варикоцеле.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела.

Местные реакции: очень часто - боль, покраснение, гематома, отек в месте введения.

Прочие: лихорадка, артралгия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница или сонливость, кошмарные сновидения, тревожность, раздражительность, снижение памяти, парестезии, периферический неврит, тремор, эйфория, депрессия, суицидальная настроенность, психоз, эпилептиформные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обострение хронической сердечной недостаточности у больных, принимавших от 1 до 1.5 г циклосерина в сутки.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, диарея.

Аллергические реакции: (кожная сыпь, зуд), мегалобластная анемия и увеличение уровня аминотрансфераз печени, тошнота, изжога, диарея в особенности у пожилых больных с ранее существовавшими заболеваниями печени.

Прочие: лихорадка, усиление кашля.

Рекомбинантный ФСГ, полученный методом генной инженерии из клеток яичника китайского хомячка. Оказывает гонадотропное действие - стимулирует рост и созревание фолликула/фолликулов, способствует развитию нескольких фолликулов при проведении контролируемой овариальной гиперстимуляции, в т.ч. для программ вспомогательных репродуктивных технологий.

Антибиотик широкого спектра действия. Действует бактериостатически или бактерицидно в зависимости от концентрации в очаге воспаления и чувствительности микроорганизмов.

Нарушает синтез клеточной стенки, действуя как конкурентный антагонист D-аланина. Подавляет активность ферментов, ответственных за синтез клеточной стенки. Активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в концентрации 10-100 мг/л - Rickettsia spp., Treponema spp. МПК по отношению к Mycobacterium tuberculosis составляет 3-25 мг/л на жидкой и 10-20 мг/л и более - на плотной питательной среде. Лекарственная устойчивость возникает медленно (после 6 мес лечения развивается в 20-80% случаев).

При п/к введении абсолютная биодоступность составляет примерно 70%. После повторных инъекций наблюдается трехкратная кумуляция фоллитропина альфа в крови по сравнению с однократной инъекцией. C_ss достигается в течение 3-4 дней. V_d составляет 10 л, общий клиренс - 0,6 л/ч.

Абсорбция после перорального приема - 70-90%. Практически не связывается с белками плазмы.

T_Cmax- 3-4 ч; пропорционально принятой дозе 0.25, 0.5 и 1 г С_maxсоставляет 6, 24 и 30 мкг/л соответственно. После приема 250 мг каждые 12 ч С_max- 25-30 мкг/мл. Хорошо проникает в жидкости и ткани организма, включая спинно-мозговую жидкость, грудное молоко, желчь, мокроту, лимфатическую ткань, легкие, асцитическую и синовиальную жидкости, плевральный выпот, проходит через плаценту. В брюшной и плевральной полостях содержится 50-100% от концентрации препарата в сыворотке крови. Метаболизируется до 35% веденной дозы. Т_1/2 при нормальной функции почек -10 ч. Выводится путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде: 50% через 12 ч, 65-70% в пределах 24-72 ч, небольшие количества - с каловыми массами.

При хронической почечной недостаточности через 2-3 дня могут возникнуть явления кумуляции.

Противопоказан к применению при беременности.

Циклосерин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Безопасность и эффективность фоллитропина альфа у пожилых пациентов не установлена.

До проведения лечения следует установить факт наличия супружеского бесплодия и возможные противопоказания к беременности. Необходимо исключить сопутствующие эндокринные заболевания (гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность, гиперпролактинемия, опухоль гипоталамуса и гипофиза).

Необходимо оценить проходимость маточных труб с целью выбора метода ВРТ. Следует исключить непроходимость маточных труб, если пациентка не участвует в программе экстракорпорального оплодотворения.

У пациентов с порфирией, а также при наличии порфирии у родственников, во время терапии фоллитропином альфа требуется проводить тщательный мониторинг. При ухудшении состояния или появлении первых признаков этого заболевания может потребоваться прекращение терапии.

При проведении терапии фоллитропином альфа требуется оценка состояния яичников при помощи УЗИ - как отдельно, так и в сочетании с определением концентрации эстрадиола в плазме крови.

Реакция на введение ФСГ может отличаться у различных пациентов, поэтому следует использовать минимальные эффективные дозы как у женщин, так и у мужчин.

При назначении чХГ возрастает возможность возникновения синдрома гиперстимуляции яичников, поэтому при возникновении чрезмерной эстрогенной реакции чХГ не назначают, а пациенткам рекомендуют воздержаться от коитуса не менее 4 дней. Вероятность возникновения гиперстимуляции можно снизить путем аспирации всех фолликулов перед овуляцией.

Частота многоплодной беременности и родов при индукции овуляции выше, по сравнению с естественным зачатием, наиболее частым вариантом при многоплодии является двойня. Многоплодная беременность, особенно в случае большого количества эмбрионов, повышает риск неблагоприятного исхода для матери и плода. Для минимизации риска многоплодной беременности необходим тщательный мониторинг овариального ответа. При ВРТ риск многоплодной беременности связан, главным образом, с количеством перенесенных эмбрионов, их жизнеспособностью и возрастом пациентки.

Частота врожденных аномалий развития плода после применения программ ВРТ может быть несколько выше, чем при естественной беременности и родах. Тем не менее, неизвестно, связано ли это с особенностью родителей (например, возраст матери, качество спермы) и многоплодной беременностью или же непосредственно с процедурами ВРТ.

Повышенная концентрация фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови мужчин может свидетельствовать о первичной тестикулярной недостаточности. В этом случае терапия фоллитропином альфа не эффективна, применение его противопоказано.

Перед началом терапии циклосерином необходимо выделить культуры микроорганизмов и определить чувствительность штаммов к данному препарату. В случае туберкулезной инфекции необходимо определить чувствительность штамма к другим противотуберкулезным препаратам.

Лечение циклосерином необходимо отменить или следует уменьшить дозу, если у пациента развиваются аллергический дерматит или симптомы поражения центральной нервной системы, а именно: головная боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания, тремор, периферические парезы, дизартрия, судороги и психоз. Ввиду низкого терапевтического индекса циклосерина опасность развития судорог увеличивается у больных хроническим алкоголизмом.

Отравление обычно наблюдается при концентрациях препарата в крови более 30 мг/л, что может быть результатом передозировки или нарушенного клиренса почек. При приеме препарата следует контролировать гематологические показатели, функцию почек (концентрацию креатинина и азота мочевины в крови), концентрацию препарата в крови и функцию печени.

При лечении пациентов со сниженной функцией почек, принимающих суточную дозу более 500 мг и у которых предположительно обнаруживаются признаки и симптомы передозировки, уровень препарата в крови необходимо контролировать, по крайней мере, один раз в неделю. Дозу необходимо корректировать таким образом, чтобы поддерживать уровень препарата в крови ниже 30 мг/л.

Для профилактики симптомов поражения центральной нервной системы, в частности, судорог, состояния возбуждения или тремора, возможно использование противосудорожных или седативных препаратов. Пациенты, получающие более 500 мг циклосерина в сутки, должны находиться под непосредственным наблюдением врача из-за возможного развития подобных симптомов. Предупредить или уменьшить токсическое действие циклосерина можно, назначая в период лечения глутаминовую кислоту по 500 мг 3-4 раза/сут (до еды), и ежедневным в/м введением натриевой соли АТФ (1 мл 1% раствора), а также пиридоксина в дозе 200-300 мг/сут.

Для профилактики побочных нейротоксических эффектов назначают психотропные препараты бензодиазепинового ряда диазепам (5 мг) или феназепам (1 мг) на ночь, а также пирацетам в дозе 800 мг 2 раза/сут. В некоторых случаях применение циклосерина может вызвать развитие недостаточности витамина В₁₂ и/или фолиевой кислоты, мегалобластной и сидеробластной анемий. В случае возникновения анемии во время лечения необходимо провести соответствующее обследование и лечение пациента.

Следует ограничить психическое напряжение пациентов и исключить возможные факторы перегрева (пребывание на солнце с непокрытой головой, горячий душ).

В связи с быстрым развитием устойчивости при монотерапии циклосерином рекомендуется его сочетание с другими противотуберкулезными лекарственными средствами.

Влияние приема циклосерина на способность вождения автомобиля и использования механизмов не установлено.

При одновременном применении с другими средствами для стимуляции овуляции возможно повышение реакции образования фолликулов, тогда как одновременная десенсибилизация гипофиза агонистом ГнРГ может привести к необходимости увеличения дозы фоллитропина альфа, вызывающей адекватную реакцию яичников.

Увеличивает скорость выведения пиридоксина почками (может вызывать развитие анемии и периферического неврита, требуется увеличение дозы пиридоксина). Этанол увеличивает риск развития эпилептических припадков, особенно у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом.

Этионамид повышает риск возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, особенно судорожного синдрома.

Изониазид увеличивает частоту возникновения головокружения, сонливости.

Передозировка наблюдается при концентрации циклосерина в плазме 25-30 мг/мл в результате приема циклосерина в высоких дозах и/или нарушения почечного клиренса. Острое отравление может возникнуть при приеме внутрь более 1 г/сут. Симптомы хронической интоксикации при длительном приеме в дозе более 500 мг/сут: головная боль, головокружение, спутанность сознания, повышенная раздражительность, парестезии, психоз, дизартрия, парез, судороги, кома.

Лечение: симптоматическое, активированный уголь, противоэпилептические лекарственные средства. Для профилактики нейротоксических эффектов вводят пиридоксин в дозе 200-300 мг/сут, противосудорожные и седативные лекарственные средства.