Ивабрадин и Эдарби КЛО

Лечение стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом: при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов; в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Хроническая сердечная недостаточность: для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин.

• эссенциальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Средняя рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза/сут (10 мг/сут). В зависимости от терапевтического эффекта через 3-4 недели применения доза может быть повышена до 7.5 мг 2 раза/сут (15 мг/сут).

Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин или возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, усталость или артериальная гипотензия), следует подобрать более низкую дозу; при необходимости доза может быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут. Если ЧСС остается менее 50 уд./мин и симптомы брадикардии не проходят, то лечение прекращают.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется начинать лечение с начальной дозы 2.5 мг 2 раза/сут. В дальнейшем возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.

Эдарби Кло принимают внутрь 1 раз/сут независимо от времени приема пищи.

Рекомендованная начальная доза препарата Эдарби Кло составляет 40 мг азилсартана медоксомила + 12.5 мг хлорталидона 1 раз/сут.

При необходимости дополнительного снижения АД дозу препарата Эдарби Кло можно увеличить до максимальной 40 мг азилсартана медоксомила + 25 мг хлорталидона 1 раз/сут.

Эдарби Кло следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.

В случае пропуска приема очередной дозы пациенту следует принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата Эдарби Кло.

Синдром отмены при внезапном прекращении приема азилсартана медоксомила после длительной терапии (в течение 6 мес) не наблюдался. Тем не менее, отмену препарата Эдарби Кло после продолжительного лечения следует проводить, по возможности, постепенно.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) не требуется коррекция начальной дозы препарата.

Нет клинического опыта применения препарата Эдарби Кло у пациентов с артериальной гипертензией с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), поэтому применять препарат у данной категории пациентов не рекомендуется. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК более 30 мл/мин) не требуется коррекция режима дозирования.

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, т.к. отсутствует клинический опыт применения (см. раздел Противопоказания). По причине ограниченного опыта применения следует с осторожностью применять Эдарби Кло у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса при приеме диуретиков могут спровоцировать печеночную кому. Рекомендуется активно контролировать состояние таких пациентов.

У пациентов со сниженным ОЦК перед началом применения препарата Эдарби Кло необходимо восполнить потери жидкости и электролитов.

У пациентов с артериальной гипертензией с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV ФК по классификации NYHA) следует с осторожностью применять Эдарби Кло по причине отсутствия клинического опыта применения.

У пациентов негроидной расы коррекция дозы не требуется, т.к. антигипертензивное действие препарата Эдарби Кло у данной категории пациентов сходно с его действием у пациентов других рас.

Брадикардия (ЧСС в покое ниже 60 уд./мин до начала лечения); кардиогенный шок; острый инфаркт миокарда; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. и диастолическое АД ниже 50 мм рт.ст.); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); СССУ; синоатриальная блокада; хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA; наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции; нестабильная стенокардия; AV-блокада III степени; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон; повышенная чувствительность к ивабрадину.

• повышенная чувствительность к активным веществам и другим компонентам препарата;
• рефрактерная гипокалиемия;
• анурия;
• одновременный прием алискирена и алискиренсодержащих препаратов у пациентов с сахарным диабетом или умеренным или тяжелым нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²);
• тяжелые формы сахарного диабета;
• нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствует опыт применения;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), т.к. отсутствует опыт применения;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

• тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV ФК по классификации NYHA);
• нарушение функции почек (КК более 30 мл/мин);
• нарушение функции печени легкой и умеренной степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной функционирующей почки;
• ишемическая кардиомиопатия;
• ишемические цереброваскулярные заболевания;
• состояние после трансплантации почки;
• состояния, сопровождающиеся уменьшением ОЦК (в т.ч. рвота, диарея, применение диуретиков в высоких дозах), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли;
• первичный гиперальдостеронизм;
• гиперурикемия, подагра;
• гипокалиемия;
• бронхиальная астма;
• системная красная волчанка;
• стеноз аортального и митрального клапана;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
• возраст старше 75 лет.

Со стороны органов чувств: очень часто - изменения световосприятия (фотопсия); часто - нечеткость зрения; нечасто - вертиго; неуточненной частоты - диплопия, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, AV-блокада I степени, желудочковая экстрасистолия, кратковременное повышение АД; нечасто - ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия; очень редко - фибрилляция предсердий, AV-блокада II и III степени, СССУ; неуточненной частоты - выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, запор, диарея.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно связанное с брадикардией; неуточненной частоты - обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Определение частоты побочных реакций в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100; редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Комбинация азилсартана медоксомила и хлорталидона

Азилсартана медоксомил (монотерапия)

Хлорталидон (монотерапия)

Описание отдельных побочных реакций

При одновременном применении азилсартана медоксомила с хлорталидоном частота побочных реакций - выраженное снижение АД и повышение концентрации креатинина - увеличивается по частоте встречаемости: с "нечасто" до "часто". Это связано с более эффективным снижением АД по сравнению с монотерапией азилсартана медоксомилом. Большинство этих эффектов были кратковременными или не прогрессирующими, пока пациенты продолжали терапию. После отмены препарата большинство случаев увеличения концентрации креатинина, не проходивших во время лечения, были обратимыми.

Повышение концентрации мочевой кислоты при применении препарата Эдарби Кло обусловлено входящим в его состав хлорталидоном и зависит от дозы диуретика. Сообщения о развитии подагры были нечастыми даже при длительной терапии.

При одновременном применении азилсартана медоксомила с хлорталидоном частота возникновения побочной реакции, такой как гипокалиемия, снижается.

Если любые из указанных выше побочных эффектов усугубляются или появляются любые другие побочные эффекты, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Антиангинальное средство. Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.

Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое, дозозависимое уменьшение ЧСС. Анализ зависимости величины уменьшения ЧСС при дозе более 20 мг 2 раза/сут выявил тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития тяжелой, плохо переносимой брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).

При применении в рекомендуемых дозах уменьшение ЧСС составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин также способен взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца. Ih канал участвует в возникновении временного изменения разрешающей способности зрительной системы, т.к. сокращает реакцию сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости) ивабрадин частично ингибирует электрический импульс Ih, что иногда у некоторых пациентов приводит к возникновению световых ощущений (фосфенов), которые описываются как кратковременное ощущение повышенной яркости в ограниченной части поля зрения.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4.2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии.

Комбинированный антигипертензивный препарат. В состав препарата Эдарби Кло входят антагонист рецепторов ангиотензина II (азилсартана медоксомил) и тиазидоподобный диуретик (хлорталидон). Одновременное применение двух действующих веществ приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с приемом каждого из них в монотерапии. При приеме препарата 1 раз/сут достигается эффективное снижение АД в течение 24 ч.

Азилсартана медоксомил - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II типа 1 (АТ₁). Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ, кининаза II). Ангиотензин II является основным сосудосуживающим фактором РААС, его действие включает в себя сужение сосудов, стимуляцию синтеза и секреции альдостерона, увеличение ЧСС и реабсорбцию натрия почками.

Азилсартана медоксомил является пролекарством для приема внутрь. Быстро превращается в активную молекулу азилсартана, которая избирательно препятствует развитию эффектов ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецептором АТ₁ в различных тканях, например, в гладких мышцах сосудов и надпочечниках. Поэтому его действие не связано с путем биосинтеза ангиотензина II. Рецептор AT₂ также находится во многих тканях, но он не участвует в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Аффинность азилсартана к рецептору AT₁ в 10 000 раз выше, чем к рецептору AT₂.

Угнетение активности РААС посредством ингибиторов АПФ, подавляющих образование ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении артериальной гипертензии. Ингибиторы АПФ подавляют также распад брадикинина, который катализируется АПФ. Поскольку азилсартан не подавляет АПФ (кининазу II), он не должен влиять на активность брадикинина. Азилсартан не связывается с другими рецепторами или ионными каналами, играющими важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы, и не блокирует их.

Азилсартан дозозависимо подавляет сосудосуживающие эффекты инфузии ангиотензина II. Однократный прием азилсартана в дозе, эквивалентной 32 мг азилсартана медоксомила, подавлял максимальное сосудосуживающее действие ангиотензина II примерно на 90% в момент наибольшей концентрации, и примерно на 60% через 24 ч после приема. У здоровых добровольцев концентрации ангиотензина I и ангиотензина II и активность ренина в плазме крови возрастали, а концентрация альдостерона снижалась после однократного приема внутрь и после повторных доз азилсартана медоксомила; клинически значимого влияния на содержание калия или натрия в сыворотке крови не обнаружено. В целом фармакодинамические свойства азилсартана медоксомила согласуются с блокированием рецепторов AT₁.

Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 недель применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 недели. Снижение АД после приема внутрь однократной дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 24 ч.

Хлорталидон - тиазидоподобный диуретик, подавляет активную реабсорбцию ионов натрия в почечных канальцах (начальная часть дистального извитого канальца нефрона), увеличивая выведение ионов натрия и хлора и усиливая диурез. Кроме того, хлорталидон увеличивает выведение ионов калия, магния и бикарбоната, задерживает ионы кальция и мочевую кислоту. Антигипертензивное действие хлорталидона связано с выведением жидкости и натрия из организма. Диуретический эффект развивается через 2-3 ч после приема хлорталидона внутрь и сохраняется в течение 2-3 суток.

Антигипертензивный эффект хлорталидона развивается постепенно с достижением максимального терапевтического эффекта через 2-4 недели после начала терапии.

В проведенных клинических исследованиях комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон была эффективнее, чем сочетание азилсартана медоксомила с гидрохлоротиазидом или комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид, несмотря на то, что более высокой доле участников исследования в группе сравнения требовалось увеличение дозы вследствие недостаточного контроля АД.

В ходе двойного слепого исследования с плановым повышением дозы продолжительностью 12 недель комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон в дозе 40 мг/25 мг статистически значимо превосходила комбинацию олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид 40 мг/25 мг в снижении систолического АД при умеренной и тяжелой степени артериальной гипертензии. Сходные результаты были получены во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола или расовой принадлежности. Комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон снижала АД эффективнее, чем комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид в каждый час 24-часового интервала между дозами препаратов, согласно данным СМАД (суточное мониторирование АД).

Фармакокинетика ивабрадина в дозе от 0.5 до 24 мг является линейной.

После приема внутрь ивабрадин быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом "первого прохождения" через печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови на 20-30%. Связывание с белками плазмы крови - около 70%.V_d составляет около 100 л. C_ss^max в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза/сут составляет приблизительно 20 нг/мл (CV=29%). Средняя C_ss в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38%).

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления в присутствии изофермента CYP3А4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), его часть составляет 40% дозы исходного соединения. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4.

T_1/2 ивабрадина составляет 2 ч (70-75% AUC) и эффективный T_1/2 составляет 11 ч. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный - около 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит с одинаковой скоростью с мочой и калом. Около 4% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизменном виде.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 15-60 мл/мин) изменения фармакокинетических показателей минимальны в связи с низким участием почечного клиренса (около 20%) в общем выведении ивабрадина и его основного метаболита S18982.

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем при нормальной функции печени.

Азилсартана медоксомил

Всасывание

После приема препарата внутрь C_max азилсартана в плазме крови, в среднем, достигается в течение 3 ч.

Фармакокинетические параметры (Т_max, C_max, значение AUC) азилсартана сходны как при его совместном приеме с хлорталидоном, так и без него.

Распределение

V_d азилсартана составляет около 16 л. Азилсартан связывается с белками плазмы крови (более 99%), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм

Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов преимущественно в печени. Основной метаболит в плазме крови формируется О-деалкилированием и обозначается как метаболит М-II, второстепенный метаболит образуется декарбоксилированием и обозначается как метаболит М-I. Значения AUC для этих метаболитов у человека составляет соответственно 50% и менее 1% по сравнению с азилсартаном. Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, является изофермент CYP2C9.

Выведение

Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма как через кишечник, так и почками. Т_1/2 азилсартана составляет около 12 ч. Исследования показали, что после приема внутрь азилсартана медоксомила около 55% (преимущественно в виде метаболита М-I) обнаруживается в кале и около 42% (15% - в виде азилсартана, 19% - в виде метаболита М-II) - в моче.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика азилсартана у молодых (18-45 лет) и пожилых (65-85 лет) пациентов значительно не отличается.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени AUC была увеличена на 30%, 25% и 95% соответственно. Увеличения (на 5%) AUC у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не наблюдалось. Клинические данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством гемодиализа.

Применение азилсартана медоксомила более 5 дней у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (менее 5 баллов по шкале Чайлд-Пью) или средней (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени ведет к небольшому увеличению AUC (в 1.3-1.6 раза, соответственно). Фармакокинетика азилсартана у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Фармакокинетика азилсартана у мужчин и женщин значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Фармакокинетика азилсартана в зависимости от расовой принадлежности пациентов значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Хлорталидон

Всасывание

После приема препарата внутрь хлорталидон всасывается из ЖКТ на 60%. C_max хлорталидона в плазме крови в среднем достигается в течение 12 ч.

Значение AUC хлорталидона сходно как при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом, так и без него. Однако C_max на 47 % выше при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом в составе препарата Эдарби Кло. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность препарата.

Распределение

В цельной крови хлорталидон связан, главным образом, с карбоангидразой эритроцитов. В плазме крови примерно 75% хлорталидона связано с белками плазмы крови, причем 58% - с альбумином.

Метаболизм и выведение

Хлорталидон в основном выводится в неизмененном виде. Данных о сравнительных количествах хлорталидона, выводимого в неизмененном виде и в виде метаболитов, нет.

Хлорталидон в основном выводится почками в неизмененном виде. Т_1/2 хлорталидона составляет 40-50 ч. Являясь тиазидоподобным диуретиком, хлорталидон выделяется с грудным молоком.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста хлорталидон выводится медленнее, чем у молодых, что, предположительно, связано с возрастными изменениями функции почек и приводит к увеличению Т_1/2. Снижение элиминации не является клинически значимым.

При почечной недостаточности возможна кумуляция хлорталидона.

Не имеется данных о фармакокинетике хлорталидона при печеночной недостаточности.

Данных о различиях фармакокинетики у мужчин и женщин не имеется.

Данных о различиях фармакокинетики в зависимости от расовой принадлежности не имеется.

Опыт применения препарата Эдарби Кло у беременных отсутствует. Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания не рекомендуется.

У новорожденных, матери которых получали терапию азилсартаном медоксомилом, может развиться артериальная гипотензия, в связи с чем новорожденные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Хлорталидон проникает через плацентарный барьер в пуповинную кровь и может вызвать желтуху плода или новорожденного, тромбоцитопению и также другие нежелательные реакции, отмеченные у взрослых.

Сразу после подтверждения беременности следует прекратить применение препарата Эдарби Кло и, если это необходимо, перейти на применение препаратов с доказанной безопасностью применения при беременности.

Отсутствуют сведения в отношении человека о способности азилсартана и/или его метаболитов проникать в грудное молоко. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что азилсартан и его метаболит M-II выделяются в молоко лактирующих крыс.

Хлорталидон проникает через плацентарный барьер и выявляется в пуповинной крови, крови плода и грудном молоке.

При необходимости применения препарата Эдарби Кло в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить прием препарата. Предпочтительно применение препаратов с доказанным профилем безопасности.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция начальной дозы препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.

С осторожностью следует применять при умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); почечной недостаточности тяжелой степени (КК<15 мл/мин); врожденном удлинении интервала QT; одновременно с приемом лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (риск развития тяжелой желудочковой аритмии типа "пируэт"); одновременно с приемом умеренных ингибиторов и индукторов изоферментов CYP3A4 и грейпфрутового сока; при AV-блокаде II степени; недавно перенесенном инсульте; пигментной дегенерации сетчатки (retinitis pigmentosa); артериальной гипотензии; хронической сердечной недостаточности IV функционального класса по классификации NYHA; одновременно с приемом блокаторов медленных кальциевых каналов, урежающих ЧСС, таких как верапамил или дилтиазем; одновременно с приемом некалийсберегающих диуретиков.

Ивабрадин не эффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность падает на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой пароксизмальной тахикардии).

Не рекомендуется применять у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанных с функцией синусового узла.

Во время терапии ивабрадином рекомендуется проводить регулярный контроль состояния пациента на предмет развития фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) следует регулярно контролировать ЭКГ.

Риск развития фибрилляции предсердий может быть выше у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих ивабрадин. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.

Перед решением вопроса о применении ивабрадина течение сердечной недостаточности должно быть стабильным. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией требуется постоянный медицинский контроль.

Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема ивабрадина при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием ивабрадина следует прекратить за 24 ч до ее проведения.

Снижение ЧСС вследствие приема ивабрадина может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенту следует проявлять осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций в ситуациях, когда могут произойти внезапные изменения освещенности, особенно в ночное время.

Артериальная гипотензия на фоне нарушения водно-электролитного баланса

У пациентов со сниженным ОЦК и/или с гипонатриемией (в результате рвоты, диареи, применения диуретиков в больших дозах или соблюдения диеты с ограничением приема поваренной соли) может развиваться клинически значимая артериальная гипотензия после начала терапии препаратом Эдарби Кло. Гиповолемию и водно-электролитный баланс следует скорректировать перед началом лечения. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое может быть продолжено после стабилизации АД.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (КК более 30 мл/мин) препарат следует применять с осторожностью. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Таким пациентам требуется тщательный подбор дозы с постоянным наблюдением и контролем АД. Повышение концентрации креатинина чаще отмечается у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Хлорталидон может вызывать азотемию.

В случае прогрессирующего ухудшения функции почек (повышение азота мочевины крови (АМК) рекомендуется временное прекращение терапии диуретиками или их полная отмена.

Двойная блокада РААС

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят в большой степени от активности РААС (например, у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV ФК по классификации NYHA), почечной недостаточностью тяжелой степени или стенозом почечных артерий), лечение лекарственными средствами, действующими на РААС, такими как ингибиторы АПФ и АРА II, связано с возможностью развития острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении препарата Эдарби Кло.

Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ишемическими цереброваскулярными заболеваниями может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Трансплантация почки

Данные о применении препарата Эдарби Кло у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствуют.

Нарушение функции печени

Данные о клиническом опыте применения препарата Эдарби Кло у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени отсутствуют, поэтому применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания"). По причине ограниченного опыта применения следует с осторожностью применять Эдарби Кло у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса при приеме диуретиков могут спровоцировать печеночную кому. Рекомендуется активно контролировать состояние таких пациентов.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии антигипертензивными препаратами, влияющими на РААС. В связи с этим препарат Эдарби Кло не рекомендуется назначать таким пациентам.

Гипокалиемия

При терапии хлорталидоном возможно развитие гипокалиемии. Необходимо регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, гипокалиемия может предрасполагать к аритмии.

Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

При назначении препарата Эдарби Кло пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.

Литий

Как и в случае других АРА II, не рекомендуется одновременное применение препаратов лития и препарата Эдарби Кло.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции, т.к. при применении препарата существует риск развития головокружения и повышенной утомляемости.

При совместном применении с ивабрадином лекарственных средств, увеличивающих интервал QT (хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в), возможно усиление урежения ЧСС и дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременной терапии следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (такие комбинации не рекомендуются).

Ивабрадин метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильных, умеренных и слабых ингибиторов) цитохрома CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии.

Противопоказано одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики макролиды (кларитромицин, эритромицин пероральный, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир, ритонавир, нефазодон) из-за повышения концентрации ивабрадина в плазме крови и риска развития чрезмерной брадикардии.

Одновременное применение ивабрадина и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 дилтиазема или верапамила (средств, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Данные комбинации не рекомендуются.

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), при совместном применении с ивабрадином могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина (может потребоваться применение препарата в более высокой дозе). При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двукратное уменьшение AUC ивабрадина. В период применения ивабрадина следует уменьшить прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный.

Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покое составляет более 60 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина - по 2.5 мг 2 раза/сут. Необходим контроль ЧСС.

Следует с осторожностью применять ивабрадин с некалийсберегающими диуретиками (тиазидные и "петлевые" диуретики), т.к. гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.

При употреблении грейпфрутового сока на фоне применения ивабрадина отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии ивабрадином прием грейпфрутового сока необходимо сократить.

Было отмечено обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и проявление токсичности во время одновременного применения препаратов лития и диуретиков и препаратов лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II). Поэтому одновременное применение препарата Эдарби Кло в комбинации с препаратами лития не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). При необходимости применения соответствующей комбинированной терапии рекомендуется регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

У пациентов пожилого возраста и пациентов со сниженным ОЦК (в т.ч. получающих диуретики) или с нарушениями функции почек одновременное применение АРА II и НПВП может привести к ухудшению функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности. Поэтому в начале лечения пациентам рекомендуется регулярный прием достаточного количества жидкости и контроль функции почек. При одновременном применении АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут) и неселективных НПВП возможно ослабление антигипертензивного эффекта.

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией.

Одновременное применение сердечных гликозидов и диуретика может усугублять последствия гипокалиемии, такие как нарушения сердечного ритма.

Дополнительная информация по взаимодействию азилсартана медоксомила

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении азилсартана медоксомила или азилсартана с амлодипином, антацидными препаратами (алюминия и магния гидроксид), хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глибенкламидом, кетоконазолом, метформином и варфарином.

Азилсартана медоксомил превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан во время абсорбции из ЖКТ под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишке и печени. Исследования in vitro показали, что взаимодействия, основанные на ингибировании ферментов, являются маловероятными.

Дополнительная информация по взаимодействию хлорталидона

Хлорталидон усиливает действие курареподобных миорелаксантов и антигипертензивных средств (в т.ч. гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилатирующих средств, блокаторов медленных кальциевых каналов), ингибиторов МАО.

Одновременное применение хлорталидона с аллопуринолом может привести к увеличению частоты развития реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Хлорталидон может увеличивать риск развития побочных реакций, обусловленных амантадином.

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность хлорталидона, снижая моторику ЖКТ и эвакуацию содержимого желудка.

Гипокалиемическое действие хлорталидона усиливается при одновременном применении с кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, бета₂-адреноблокаторами, карбеноксолоном. Пациентам во время комбинированной терапии следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Может потребоваться коррекция (снижение или увеличение) дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.

Фармакологические эффекты солей кальция и витамина D могут увеличиваться до клинически значимого уровня при одновременном применении с хлорталидоном.

Одновременное применение с циклоспорином может увеличивать риск развития гиперурикемии и таких осложнений как подагра.

Колестирамин нарушает всасывание хлорталидона. Возможно снижение фармакологического эффекта хлорталидона.

Одновременное применение хлорталидона с метотрексатом и циклофосфамидом может привести к потенцированию фармакологического эффекта противоопухолевых препаратов.

Азилсартана медоксомил (монотерапия)

Опыт применения азилсартана медоксомила у взрослых в дозах до 320 мг/сут на протяжении 7 дней показывает, что препарат хорошо переносится.

Симптомы: выраженное снижение АД, головокружение.

Лечение: при выраженном снижении АД следует перевести пациента в горизонтальное положение с низким изголовьем; рекомендуется проведение мероприятий по увеличению ОЦК и симптоматической терапии. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством диализа.

Хлорталидон (монотерапия)

Симптомы: тошнота, слабость, головокружение, нарушения водно-электролитного баланса.

Лечение: специфического антидота нет. При выраженном снижении АД следует промыть желудок; рекомендуется проведение мероприятий по нормализации водно-электролитного баланса (инфузионная терапия); симптоматическая терапия.